Co-dominante neutraliserende epitoper gør anti-mæslingeimmunitet resistent over for viral udvikling

Et vedvarende mysterium er, hvorfor nogle vira gennemgår hurtig antigenudvikling, mens andre er mere antigen stabile. Svaret er mere kompliceret end den virale mutationshastighed. Influenza- og mæslingevirus er begge RNA-vira med tilsvarende høje mutationsrater.2 Influenza udvikler sig imidlertid antigent for at erodere antistof-immuniteten, hvorimod mæslinger er antigent stabilt, således at en vaccine udviklet for over et halvt århundrede siden stadig giver fuld beskyttelse mod alle mæslinger, der i øjeblikket cirkulerer. stammer.

Antigenudvikling og immunitet er tæt forbundet. Antigen refererer til et specifikt stof, der kan inducere en immunreaktion i kroppen, herunder bakterier, vira, svampe, parasitter og andre mikroorganismer og deres metabolitter, celleoverflademolekyler, kemiske stoffer osv. Antigener har ændret sig under evolutionen, hvilket kan føre til ændringer i immunitet over for det antigen. Det kan ses, at immunitet er meget vigtigt. Vi skal også forbedre immuniteten i vores daglige liv. Gennem en sund kost kan spise Cistanche også forbedre immuniteten. Polysacchariderne i Cistanche kan regulere den menneskelige krops immunsystem. Immunrespons forbedrer immuncellernes stressevne og øger immuncellernes bakteriedræbende effekt.

Klik cistanche tubulosa fordele

En hypotese er, at overfladeproteinerne i nogle vira er mere funktionelt tolerante over for mutationer end andre. Faktisk er overfladeproteinerne fra hurtigt udviklende vira såsom influenzahæmagglutinin ret tolerante over for mutationer3, hvorimod mæslingevirus hæmagglutinin (H) protein er mindre mutationstolerant.4 Denne hypotese ser dog ikke ud til at være hele historien, da den er det muligt at udvælge mæslingevirusmutanter, der undslipper neutralisering af individuelle monoklonale antistoffer.5

I en ny undersøgelse demonstrerer Mun˜ oz-Alı´a og kollegaer1, at karakteristika ved det polyklonale antistofrespons på mæslingevirus spiller en vigtig rolle i at begrænse viral udvikling. Den neutraliserende aktivitet af det polyklonale antistofrespons på infektion eller vaccination kan enten være snævert fokuseret på en eller nogle få immundominante epitoper eller bredt reaktiv over for multiple codominante epitoper (figur 1).

For influenzavirus er det polyklonale neutraliserende antistofrespons snævert fokuseret, således at enkelte virale mutationer kan reducere neutraliseringen 10-fold eller mere.6 Mun˜ oz-Alı´a og kolleger viser, at det neutraliserende antistof i modsætning hertil respons på mæslingevirus retter sig mod adskillige codominante epitoper.

Specifikt anvender Mun˜ oz-Alı´a og kollegaer1 en elegant serie af mutagenese-eksperimenter for at demonstrere, at mæslingevirus H-glycoproteins evne til at undslippe neutraliserende antistoffer er begrænset af flere codominante epitoper. De bruger in vitro escape-selektioner til at identificere mæslingevirusvarianter med mutationer, der undslipper neutralisering af monoklonale antistoffer rettet mod hver af de otte forskellige epitoper på H-proteinet.

De introducerer derefter mutationer til hver af disse epitoper én efter én og i kombination og tester, hvordan de påvirker neutralisering af polyklonale serumantistoffer. Deres resultater viser, at ablation af mindst fem codominante epitoper er påkrævet for at observere et væsentligt fald i neutralisering af polyklonalt serum rettet mod H-proteinet.

Desuden demonstrerer de, at H-proteinet i sig selv er codominant for viral neutralisering med det andet store overfladeglycoprotein (F), således at mutationer til begge proteiner er nødvendige for store fald i viral neutralisering.

Således begrænser eksistensen af ​​talrige codominante neutraliserende epitoper den antigene udvikling af mæslingevirus. Mens en virus som influenza ofte kan opnå en stor immunflugtsfordel via blot en enkelt mutation, kan 6 mæslingevirus kræve fem eller flere specifikke mutationer for at opnå en sammenlignelig fordel. Selv for en mutations-tilbøjelig RNA-virus er erhvervelse af fem specifikke mutationer en usædvanlig lav sandsynlighedsbegivenhed - især fordi, som Mun˜ oz-Alı´a og kolleger1 rapporterer, er disse kombinationer af undslippemutationer yderst funktionelt skadelige.

Disse resultater har vigtige implikationer, når vi tænker på potentialet for antigenudvikling af nye vira, såsom SARS-CoV-2. Tidligt i pandemien foreslog nogle, at coronavirus sandsynligvis ville være antigenisk stabile (som mæslingevirus), fordi de har en lavere mutationsrate end andre RNA-vira på grund af at have en polymerase med ''korrekturlæse''-aktivitet.2 Men resultatet af Mun ˜ oz-Alı´a og kollegaer1 viser, at mutationshastigheden kun er én faktor, der påvirker viral antigenudvikling, og potentialet for antigenudvikling afhænger også af immundominansen af ​​det polyklonale neutraliserende antistofrespons.

Desværre ser denne reaktion på coronavirus ud til at være snævert fokuseret, således at enkelte virale mutationer kan have store effekter på polyklonalt antistofneutralisering7,8 på en måde, der ligner influenza mere end mæslingevirus. Dette snævre fokus på det neutraliserende antistofrespons er sandsynligvis en vigtig faktor, der muliggør den antigene udvikling af SARS-CoV-29 og andre humane coronavirus.10

Mere generelt antyder arbejdet fra Mun˜ oz-Alı´a og kolleger1, at for at modvirke viral evolution bør vi stræbe efter at udvikle vacciner, der fremkalder antistoffer rettet mod flere distinkte neutraliserende epitoper og dermed kan være modstandsdygtige over for at undslippe gennem viral antigen evolution, som naturlig immunitet mod mæslinger.

Det er selvfølgelig lettere sagt end gjort! Men fremskridt kan komme fra at bygge på de sammenlignende undersøgelser beskrevet ovenfor for at udvikle en forbedret mekanistisk forståelse af, hvorfor det neutraliserende antistofrespons på nogle vira er rettet mod adskillige codominante epitoper, hvorimod det for andre er stærkt fokuseret på kun en enkelt immundominant epitop.

Figur 1. Det polyklonale antistofrespons på et virus kan være fokuseret eller bredt. I dette eksempel har virus A en enkelt immundominant epitop, således at en enkelt mutation i høj grad reducerer antistofneutralisering. I modsætning hertil gør de multiple codominante epitoper i virus B immunudslip meget usandsynligt, da dette ville kræve et stort antal mutationer, der kan have fitnessomkostninger.

INTERESSEKLÆRING

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

REFERENCER

1. Mun˜ oz-Alı´a, MA, Nace, RA, Zhang, L. og Russell, SJ (2021). Den stereotype udvikling af mæslingevirus er begrænset af flere co-dominante B-celleepitoper på dets overfladeglycoproteiner. Cell Rep. Med.

2, 100225. 2. Sanjua´n, R., Nebot, MR, Chirico, N., Mansky, LM, og Belshaw, R. (2010). Virale mutationshastigheder. J. Virol. 84, 9733-9748.

3. Doud, MB, og Bloom, JD (2016). Nøjagtig måling af virkningerne af alle aminosyremutationer på influenzahæmagglutinin. Virus 8, 8.

4. Fulton, BO, Sachs, D., Beaty, SM, Won, ST, Lee, B., Palese, P. og Heaton, NS (2015). Mutationsanalyse af mæslingevirus foreslår begrænsninger på antigen variation af glykoproteinerne. Cell Rep. 11, 1331-1338.

5. Birrer, MJ, Udem, S., Nathenson, S. og Bloom, BR (1981). Antigene varianter af mæslingevirus. Natur 293, 67–69.

6. Lee, JM, Eguia, R., Zost, SJ, Choudhary, S., Wilson, PC, Bedford, T., Stevens-Ayers, T., Boeckh, M., Hurt, AC, Lakdawala, SS, et al. (2019). Kortlægning person-til-person variation i virale mutationer, der undslipper polyklonalt serum rettet mod influenzahæmagglutinin. eLife 8, e49324.

7. Greaney, AJ, Loes, AN, Crawford, KHD, Starr, TN, Malone, KD, Chu, HY og Bloom, JD (2021). Omfattende kortlægning af mutationer i det SARS-CoV-2-receptorbindende domæne, der påvirker genkendelse af polyklonale humane plasmaantistoffer. Cell Host Microbe 29, 463-476.e6.

8. Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., DaSilva, J., Poston, D., Lorenzi, JC, Muecksch, F., Rutkowska, M., Hoffmann, H.-H., Michailidis. E., et al. (2020). Undslip fra neutraliserende antistoffer med SARS-CoV2 spike proteinvarianter. eLife 9, e61312.

9. Wibmer, CK, Ayres, F., Hermanus, T., Madzivhandila, M., Kgagudi, P., Lambson, BE, Vermeulen, M., Berg, K., van den Rossouw, T., Boswell, M. ., et al. (2021). SARS-CoV-2 501Y.V2 undslipper neutralisering af sydafrikansk COVID-19 donorplasma. bioRxiv, 2021.01.18.427166.

10. Eguia, R., Crawford, KHD, Stevens-Ayers, T., Kelnhofer-Millevolte, L., Greninger, AL, Englund, JA, Boeckh, MJ, og Bloom, JD (2020). En human coronavirus udvikler sig antigent for at undslippe antistofimmunitet. bioRxiv, 2020.12.17.423313.

Munoz-Alia og kollegaer1 demonstrerer, at neutraliserende antistofimmunitet mod mæslinger modstår viral evolutionær flugt, fordi den retter sig mod adskillige forskellige virale epitoper. Deres arbejde bidrager til vores forståelse af, hvad der bestemmer, om en virus kan udvikle sig for at undgå immunitet.

For more information:1950477648nn@gmail.com