Kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression: Rolle af Nrf2
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6og Bradley A. Warady7
1 Nyremedicinsk afdeling M99, Karolinska Universitetshospitalet i Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige;
2Division of Nephrology, Stanford University, Stanford, Californien, USA;
3Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;
4Institut for Medicin, University of British Columbia, Vancouver, Canada;
5Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, USA;
6Afdeling for kardiologi, New York University, New York, New York, USA; og
7Afdeling for pædiatrisk nefrologi, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
På trods af de seneste fremskridt i forvaltningen afkronisk nyresygdom(CKD), morbiditet og dødelighed hos disse patienter forbliver høje. Selvom trykmedieret skade er en velkendt mekanisme for sygdomsprogression i CKD, viser nye data, at en mellemliggende fænotype, der involverer kronisk inflammation, oxidativt stress, hypoxi, senescens og mitokondriel dysfunktion, spiller en nøglerolle i ætiologien, progressionen og patofysiologien. af CKD. En række faktorer fremmer kronisk inflammation ved CKD, herunder oxidativt stress og adoptionen af en proinflammatorisk fænotype af residente nyreceller. Regulering af pro-inflammatoriske og antiinflammatoriske faktorer gennem NF-κB– og nuklear faktor, erythroid 2 som 2 (Nrf2)-medieret gentranskription, henholdsvis, spiller en kritisk rolle i den glomerulære og tubulære cellerespons på nyreskade. Kronisk inflammation bidrager til faldet i glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved CKD. Hvorimod rollen af kronisk inflammation hos diabetikerenyre sygdom(DKD) er blevet velbelyst, er der ingen væsentlige beviser, der indikerer, at uløste inflammatoriske processer fører til fibrose og eventuelt slutstadietnyre sygdom(ESKD) i flere andre sygdomme, såsom Alport syndrom, autosomal-dominant polycystisknyre sygdom(ADPKD), IgA nefropati (IgAN) og fokal segmentel glomerulosklerose (FSGS). I denne gennemgang sigter vi på at klarlægge mekanismerne for kronisk inflammation i patofysiologien og sygdomsprogressionen på tværs af spektret afnyresygdomme, med fokus påNrf2.
SØGEORD:kronisk betændelse; kronisk nyresygdom; mitokondriel dysfunktion;Nrf2; oxidativt stress; fastboende nyreceller
Behandling af kronisk nyresygdom: cistancheekstrakt
Trykmedieret skade er en velkendt mekanisme for strukturel skade ved CKD.1, 2, 3 Terapier, der reducerer intraglomerulært tryk (angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-receptorblokkere) bruges ofte til behandling af CKD og har konsekvente virkninger om patogene mekanismer relateret til blodtryk og proteinuri. Ikke desto mindre er virkningerne af angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin-receptorblokkere på klinisk meningsfulde resultater, herunder at bremse det progressive tab af nyrefunktion og mindske forekomsten af ESKD, mere beskeden.4, 5, 6, 7, 8, 9 For at dæmpe, standse eller vende CKD-progression skal nefrologer målrette mod andre patogenetiske mekanismer end ændret glomerulær hæmodynamik.10,11
Nrf2's rolle for kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression
Kronisk inflammation og mitokondriel dysfunktion anerkendes i stigende grad som bidragende til nyrefibrose og ESKD.12,13 Uanset CKD-ætiologi, vil kronisk inflammation sandsynligvis være til stede som både en årsag og en konsekvens af glomerulær og tubulointerstitiel patologi.12,14, 15, 16, 17 I mange former for CKD er proteinuri en velkendt prædiktor for sygdomsprogression18, og patienter med asymptomatisk proteinuri udviser lavgradig inflammation forbundet med endothelial dysfunktion.19 Hvorimod proteinuri bidrager til CKDs patologi ved at inducere uønskede ændringer i glomerulær funktion. , såsom manglende selektivitet af den glomerulære barriere, glomerulær hypertrofi20 og direkte beskadigelse af tubuli-epitelceller, det gør det også ved at fremme kronisk inflammation.21,22
Resultater fra en omfattende pathway-kortanalyse af gensæt knyttet til estimeret GFR hos 157 europæiske patienter med 9 forskellige typer CKD indikerede, at inflammation og metabolisme var de 2 hovedveje i patologien, der førte til CKD-progression (Figur 1).23 Steady-state mRNA-ekspressionsprofiler på tværs af flere ætiologier af CKD afslørede opregulering af proinflammatoriske gener, herunder humane leukocytantigenisoformer, Toll-lignende receptorer 1 og 3 og NF-κB1.23. Denne analyse afslørede gen- og proteininteraktioner og definerede kendte og nye mekanismer, som driver biologisk svækkelse på tværs af flerenyresygdomme, herunder tynd basalmembransygdom, FSGS, membranøs nefropati, minimal forandringssygdom, diabetisk nefropati, hypertensiv nefropati, IgAN og lupus nefritis.23 Vigtigere er det, at nuklear faktor, erythroid 2 som 2 (Nrf2) diskuteres i detaljer efterfølgende, efterfølgende diskuteret i detaljer. i denne gennemgang, tjente som et knudepunkt mellem 2 klynger af inflammatoriske og metaboliske veje aktiveret på tværs af flere ætiologier af CKD, hvilket tyder på en fælles mekanisme for inflammation og metabolismeregulering.23 Formålet med denne omfattende gennemgang er at diskutere rollen af inflammation ogNrf2i udviklingen af CKD af forskellige ætiologier.
Figur 1. Inflammation og metabolisme i CKD progression.23 Inflammation og metabolisme er 2 hovedveje, der fører til CKD progression, medNrf2fungerer som omdrejningspunkt. Gengivet med tilladelse fra American Society of Nephrology, fra: Integrativ biologi identificerer delte transkriptionelle netværk i CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; tilladelse formidlet gennem Copyright Clearance Center, Inc. CKD,kronisk nyresygdom.
Kronisk inflammation i udviklingen af CKD
Kronisk inflammation og oxidativ stress
Vedvarende lavgradig inflammation24 og oxidativt stress (dvs. forhøjelsen af reaktive oxygenarter [ROS])25 er partnere i kriminalitet og almindelige kendetegn for den uremiske fænotype, der fremmer for tidlig aldring26 og nyrefibrose.27,28 Inflammation og oxidativt stress deltager i en positiv feedback-loop, hvor hver forstærker den anden.29 Oxidativt stress inducerer inflammation ved at aktivere NF-KB med den efterfølgende produktion af cytokiner (f.eks. interleukin [IL]-1, IL-1, tumornekrose faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 forbundet med det progressive fald i estimeret GFR.33 Data fra studiet med kronisk nyreinsufficiens kohorte viste, at cirkulerende IL-6 og TNF-receptor 2 er forbundet med hændelse af CKD34, og at TNF-receptor 2 uafhængigt er forbundet med et hurtigere tab af nyrefunktion i CKD.35
Resident nyreceller i kronisk inflammation
CKD-progression sker hovedsageligt af nyrefibrose, en proces, hvor aktiverede myofibroblaster er de vigtigste kollagenproducerende celler.36, 37, 38 Kollagen, overvejende fibrillære kollagener I og III, er en væsentlig bidragyder til fibrose-induceret celletab i CKD.39 Blandt en række tilgange, der reducerer eksperimentel fibrose, såsom målretning af transkriptionsfaktorer, signalering og udviklingsveje og epigenetiske modulatorer, såsom mikroRNA'er, har antiinflammatoriske tilgange fået nylig opmærksomhed.11 Som tidligere nævnt er kronisk inflammation tæt forbundet med både CKD initiering og progression.40, 41, 42, 43 I modsætning til akut inflammation, som er en naturlig immunreaktion på nyreskade44,45, der spiller en rolle i nyrevævsreparation efter eksponering for skadelige stimuli, er kronisk inflammation en utilpasset reaktion som er resultatet af vedvarende stimulering af pro-inflammatoriske signalveje.2,3,17,44,46,47
Selvom akut inflammation er præget af infiltrerende hvide blodlegemer48, er kronisk inflammation karakteriseret ved aktivering af residente nyreceller, der udviser en proinflammatorisk fænotype.49, 50, 51, 52, 53 Aktivering af residente nyreceller, herunder mesangiale celler, endotelceller , tubulære epitelceller og podocytter, resulterer i produktionen af proinflammatoriske kemokiner, der er ansvarlige for at opretholde cyklussen af kronisk inflammation, der til sidst fører til nyrefibrose og tab af nyrefunktion (Figur 2).50,53,54
Figur 2. Aktivering af residente nyreceller bidrager til kronisk inflammation i CKD.53 Resident nyreceller prolifererer og producerer proinflammatoriske kemokiner, der er ansvarlige for at opretholde cyklussen af kronisk inflammation, der fører til nyrefibrose. Tilpasset med tilladelse fra Springer Nature. Nat Rev Immunol. Immunsystemet ognyre sygdom: grundlæggende begreber og kliniske implikationer. Kurts C et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, tumornekrosefaktor.
Forøgede niveauer af inflammatoriske cytokiner og aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) forårsager tubulointerstitiel fibrose, mesangial ekspansion og et efterfølgende fald i GFR.55 Ved aktivering frigiver mesangiale celler kemokiner og cytokiner, som virker lokalt på mesangiale celler, andre fastboende glomerulære celler. og leukocytter. Ved tilstedeværelse af kronisk mesangial celleaktivering forårsager ECM-udvidelse i det interstitielle rum interstitiel fibrose, som fører til glomerulosklerose.50 I den klassiske 5/6 nefrektomi CKD-model aktiveres NF-κB og transformerende vækstfaktor beta (TGF- ) er opreguleret.56 NF-κB er en regulator af proinflammatoriske gener, der orkestrerer og producerer hundredvis af inflammatoriske cytokiner og mediatorer.36,57,58 Aktivering af TGF- forårsager progressiv fibrose.2 Podocytter udtrykker TGF- efter starten af proteinuri,59 som efterfølgende fremmer transformationen af epitel- og mesangiale celler til fibroblaster og myofibroblaster.2 TGF- får også podocytter til at producere ECM-proteiner, der akkumuleres i tubulointerstitium.59 TGF- syntetiseres af tubulære epitelceller og myofibroblaster gennem hele processen i kidneyen. fibrose.60
Proinflammatoriske mediatorer ved CKD
Glomerulær skade skyldes manglende udryddelse af skadelige proinflammatoriske stimuli i glomerulære celler eller genetiske mutationer, der fører til en proinflammatorisk tilstand.36,44,50 Faktorer, der kan bidrage til en proinflammatorisk tubulær cellerespons, omfatter frigivelse af cytokiner, lækage af albumin og komplementproteiner, hypoxi som følge af endothelial dysfunktion og direkte skade på grund af immunologiske, infektiøse, toksiske, metaboliske eller iskæmiske fornærmelser.17 Desuden forbinder senescens af tubulære celler og podocytter, der fremmer en senescens-associeret sekretorisk fænotype med øget lokal sekretion af inflammatoriske nyreproteiner. funktion til vævsbetændelse.61 Nyrehypoxi/iskæmi bidrager til progression afnyre sygdomved både inflammation og oxidativt stress.62 SidenNrf2mangel øger modtageligheden for iskæmi-reperfusion-induceret nyreskade,63 opregulering afNrf2kan beskytte sårbare nyrer mod gentagne episoder af iskæmi under uønskede kliniske hændelser.
Aktivering af rørceller fremmer yderligere skade gennem rekruttering og aktivering af interstitielle leukocytter, sekretion af profibrotiske vækstfaktorer (f.eks. blodpladeafledt vækstfaktor, bindevævsvækstfaktor og TGF-) og stimulering af myofibroblastakkumulering og -aktivering, hvilket resulterer i interstitiel kollagenaflejring og fibrose.17,64 De multiple inflammatoriske mediatorer involveret i de komplekse processer med kronisk inflammation, remodellering, fibrose og tab af nyrefunktion er opsummeret i figur 3.36 Genetiske og epigenetiske faktorer er stærke determinanter for inflammation i CKD.23,65 En omfattende analyse. indikerede, at genotype er korreleret med tilstedeværelsen af inflammation hos patienter med CKD, som defineret ved cirkulerende niveauer af højfølsomt CRP, hvorimod fænotypiske træk mindre effektivt adskiller patienter med inflammation fra dem uden.66
Figur 3. Mediatorer af kroniskenyre sygdom.36 Forskellige inflammatoriske mediatorer er involveret i de komplekse processer, der fører til tab af nyrefunktion. Tilpasset med tilladelse fra Elsevier. Oprindeligt udgivet i Eur J Pharmacol. bind 820. Lv W et al. Inflammation og nyrefibrose: nylige udviklinger på nøglesignalmolekyler som potentielle terapeutiske mål. Side 65 til 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, ekstracellulær matrix; EMT, epitel-mesenchymal transdifferentiering; GFR, glomerulær filtrationshastighed; ROS, reaktive oxygenarter; TNF, tumornekrosefaktor; TGF-, transformerende vækstfaktor beta; TWEAK, TNF-lignende svag inducer af apoptose.
Proinflammatorisk rolle af NF-KB i CKD
Ved CKD bidrager aktiveringen af ROS-genererende enzymer (f.eks. nikotinamidadenindinukleotidphosphatoxidase og xanthinoxidase) til forhøjet oxidativt stress i nyren.67 Oxidativt stress udløser aktivering af NF-KB, hvilket øger den inflammatoriske respons. NF-κB orkestrerer og stimulerer produktionen af en række inflammatoriske cytokiner og mediatorer.2,36,57,58 Cytokiner produceret fra mange residente nyreceller rekrutterer makrofager til beskadiget væv, hvilket resulterer i øget produktion af proinflammatoriske faktorer og progressiv glomerulosklerose.2 ,3
Anti-inflammatorisk rolle af Nrf2 i CKD
Nrf2repræsenterer en kritisk cellulær faktor, der udviklede sig som en beskyttelse mod oxidativt stress, da organismer for hundreder af millioner af år siden begyndte at udforske verden over havene og blev udsat for ilt.68, 69, 70, 71 Et medlem af bZIP-familien af transkription faktorer - specifikt i CNC-underfamilien - Nrf2 har 7 strukturelle domæner (Neh1 til Neh7) med forskellige funktioner. Nrf2 heterodimeriserer med sMaf-proteinerne K, G og F i kernen, hvilket letter genkendelsen af en forstærkersekvens kendt som et antioxidantresponselement, der findes i de regulatoriske områder af mere end 250 gener.3,70,72, 73, 74
Nrf2's rolle i regulering af inflammation
Nrf2 beskytter nyreceller og andet væv ved at opregulere en række gener og dermed dæmpe produktionen af proinflammatoriske cytokiner.15 Molekyler med niveauer, der øges af Nrf2, omfatter katalase, superoxiddismutase, glutathionperoxidase, hæmoxygenase-1, reduceret nikotinamid adenindinukleotidphosphatquinonoxidoreduktase og glutamat-cysteinligase.15 Der kræves en ligevægt mellem proteinsyntese og proteasomal nedbrydning for at opretholde den intracellulære koncentration af Nrf2 på et lavt niveau.74 Den cytosoliske hæmmer Keap1 binder tilNrf2i cytoplasmaet.67,71,75
Under normale forhold målretter Keap1Nrf2for nedbrydning af ubiquitin-proteasomsystemet (Supplerende figur S1).55,76 Under forhold med oxidativ stress ændrer elektrofiler og ROS konformationen af Keap1 ved at danne direkte addukter med specifikke sensorcysteinrester.55,76 Sådanne modifikationer ændrer interaktionen mellem Keap1 og Nrf2, hvilket resulterer i nedsat Nrf2-nedbrydning i celler udsat for oxidativt stress. Nrf2 translokerer derefter ind i kernen, hvor det aktiverer transskriptionen af dets målgener.
Nrf2 undertrykker også direkte ekspressionen af proinflammatoriske NF-KB-målgener ved at binde sig til deres promotorer og inhibere transkription.77 Den betydelige krydstale mellem Nrf2- og NF-KB-veje kontrollerer ekspressionen af flere nedstrøms målgener.78 Således er Keap{{6 }}Nrf2systemet spiller en nøglerolle i opløsningsfasen af inflammation ved at modvirke oxidativ skade og gennem inhibering af proinflammatorisk NF-KB-signalering.72,79,80
Beviser fra dyreriget tyder på, at Nrf2-baserede antioxidantforsvarsmekanismer har udviklet sig for at beskytte arter under ekstreme forhold.68 Hæmning af Nrf2-aktivitet fremmer stress-induceret for tidlig senescent fænotype81 og Nrf2-ekspression falder med aldring hos mus.82 Baseret på nylige fund, der viser, at nedregulering af Nrf2-aktivitet fremmede oxidativt stress og accelererede cellulær alderdom, blev det foreslået, at lægemidler målrettet modNrf2signalering kunne undertrykke cellulære senescens-associerede patologier.83 Siden aktiviteten afNrf2er reduceret i Hutchinson-Gilford progeria syndrom, et sjældent syndrom af for tidlig aldring,84 og en undersøgelse af Nrf2 knockout mus stresset af rumrejser viste en øget generation af aldersassocierede metabolitter,85 Nrf2 kan spille en beskyttende rolle i aldringsprocesser. Faktisk er vedvarende lavgradig inflammation (dvs. "inflammatorisk") og nedsat Nrf2-ekspression fremtrædende kendetegn ved CKD og andre livsstilssygdomme forbundet med for tidlig aldring.68 Nyrefibrose og epitel-mesenkymal overgang - en proces, hvor differentieret epitelceller gennemgår en fænotypisk omdannelse, der genererer matrix-producerende fibroblaster og myofibroblaster – bidrager til ældning i nyren86 og kan afspejle en for tidlig ældningsproces begrænset til nyrevævet.11 Da andre organer gennemgår for tidlige ældningsprocesser i det betændte uremisk miljø, progression afnyre sygdompå grund af fibrose og betændelse er ofte forbundet med parallel udvikling af en uremisk fænotype karakteriseret ved vaskulær forkalkning, sarkopeni, osteoporose osv. (Supplerende figur S2).87
Nrf2's rolle for kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression
Nrf2's rolle i nyresygdom
Resultater fra flere undersøgelser fremhæver den kritiske rolle, som Nrf2 spiller inyre sygdom.88, 89, 90, 91 En nylig systematisk gennemgang af 32 undersøgelser konkluderer, at mensNrf2ekspression var konsekvent nedreguleret i CKD, NQO1 og HO-1 viste varierende ændringer relateret til inflammation, komorbiditeter og sværhedsgraden af nyreskade.92 Jiang et al.69 viste, at nyrebiopsiprøver fra patienter med DKD viste høje niveauer af glukose-induceret ROS i mesangiale celler samt aktivering afNrf2og nedstrøms gener. Ved immunhistokemi blev det påvist, at mens Nrf2 blev udtrykt ved lave niveauer i normale glomeruli, var det opreguleret i glomeruli fra patienter med DKD.69 I modsætning hertil er en analyse af 20 patienter i hæmodialyse, 20 yderligere patienter med ikke-dialysekrævende CKD , og 11 raske individer, der inkluderede evaluering af Nrf2- og NF-KB-ekspression med polymerasekædereaktion i realtid, viste, at Nrf2-genekspression var reduceret, og NF-KB-ekspression steg i perifere mononukleære blodceller fra patienter i hæmodialyse sammenlignet med dem fra raske individer og patienter med ikke-dialysekrævende CKD.93
Dyreforsøg viser også en nøglerolle forNrf2til at kontrollere uremisk inflammation. Nrf2-knockout-mus administreret streptozotocin har højere ROS-produktion og mere udtalt oxidativ DNA-skade og nyreskade sammenlignet med lignende behandlede vildtypedyr.69 Nedsat Nrf2-aktivering er også blevet forbundet med nyrefibrose og sygdomsprogression i en musemodel af fokal glomerulosklerose.94 I overensstemmelse hermed fremmer svækket Nrf2-signalering og NF-KB-aktivering inflammation og oxidativt stress i en muserest-nyremodel.15,95
Nrf2-aktivering forhindrer eller dæmper også fibrose. Unilateral ureteral obstruktion hos mus resulterer i nedregulering af Keap1, hvilket muliggør hurtig akkumulering af Nrf2 i kernen og induktion afNrf2-afhængig genekspression, som forhindrer generering af ROS. Længerevarende obstruktion fører imidlertid til en progressiv reduktion i nuklear Nrf2 samt reducerede niveauer af antioxidanter og øget oxidativt stress, inflammation, fibrose og tubulær skade.96 Disse undersøgelser afslører den potentielle variabilitet afNrf2ekspression i CKD baseret på sygdomsprogression, da Nrf2 kan være opreguleret i tidlige stadier på grund af ROS, men kan nedreguleres efterhånden som sygdommen forværres og inflammation forværres.
Natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere - en ny klasse af renoprotectors - har vist sig at fremme en væsentlig reduktion af albuminuri og en reduceret risiko for progression til ESKD hos både type 2 diabetisk og ikke-diabetisk CKD.97 Som en del af de genbeskyttende virkninger af natrium- glucose cotransporter 2-hæmmere synes at være medieret af forbedring af nyrehypoxi98 ledsaget af reduceret inflammation99 og forbedring af antioxidantforsvarsekspression,100 det er interessant, at det for nylig blev rapporteret, at dapagliflozin hæmmer apoptose og aktiverer autofagi delvist ved aktivering afNrf2/HO-1-stier.101
Mitokondriel dysfunktion og Nrf2 i udviklingen af CKD
Akkumulerende beviser tyder på, at mitokondriel dysfunktion fremmer udviklingen og progressionen af CKD uanset den underliggende årsag.13 Mitokondrier er komplekse organeller med forskellige funktioner, herunder dannelsen af adenosintriphosphat ved oxidativ fosforylering.102
På det seneste har vores forståelse af mitokondriers roller udvidet sig ud over produktionen af adenosintrifosfat til at omfatte en forståelse af deres funktion som organeller, der regulerer cellulære processer, såsom spredning, differentiering og død.103 Mitokondrier fungerer som et centralt omdrejningspunkt i cellen, sansning af ændringer i det cellulære miljø og hurtigt omdirigere metaboliske mellemprodukter til passende at imødekomme de krav, der stilles til cellen.104 Det er nu tydeligt, at metabolisk omprogrammering spiller en kritisk rolle i den inflammatoriske respons.105 At møde et patogen udløser et fænotypisk skifte i makrofager, dvs. kendetegnet ved et fald i hastigheden af oxidativ phosphorylering og fedtsyreoxidation og en robust stigning i hastigheden af glykolyse, lipidsyntese og ROS-produktion. angribere, såsom bakterier,103 deres overproduktion fører til oxidativ stress, der resulterer i vævsskade og dysfunktion.30 Denne metaboliske omprogrammering er beregnet til at være kortvarig og begrænset til lokaliteten for infektion eller skade. Når først stressen er blevet elimineret, er det afgørende, at cellerne vender tilbage til homeostase - en afbalanceret tilstand, hvor inflammatoriske processer slukkes, ROS neutraliseres, og mitokondriel metabolisme vender tilbage til en normal tilstand af oxidativ fosforylering.108 I CKD er dette imidlertid " off switch" mislykkes, og de skadelige processer opretholdes, hvilket i sidste ende fører til vævsskade og tab af nyrefunktion.44,73
Nrf2er kendt for at reducere ROS-niveauer og undertrykke inflammation; nyere undersøgelser har imidlertid fundet ud af, at denne transkriptionsfaktor også regulerer cellulær og mitokondriel metabolisme.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 styrer metabolisk omprogrammering ved at regulere glukose- og lipidmetabolismen, øger effektiv adenosintrifosfatproduktion, fremmer mitofagi og øger mitokondrie1112genese. Ved at undertrykke inflammation, reducere ROS-niveauer og understøtte mitokondriernes strukturelle og funktionelle integritet, forbedrer Nrf2 cellens evne til at komme sig efter cellulær stress og genopretter cellulær homeostase.109,112,113
Nyrerne er meget metaboliske organer, der kræver store mængder adenosintrifosfat for at fungere normalt.102 På grund af deres høje iltforbrug er nyrerne modtagelige for skader forårsaget af ROS, som kan accelererenyresygdomprogression.13.114 Overproduktion af ROS og defekt mitofagi, sammen med aktivering af apoptotiske veje, som er reguleret af mitokondrier, er indbyrdes forbundne drivere af CKD progression.13 Mitokondriel dysfunktion i nyreceller synes at være impliceret i risikoen fornyre sygdom. Højere mitokondrielt DNA-kopiantal, en surrogatmarkør for forbedring af mitokondriel funktion, er blevet forbundet med en lavere risiko for CKD, uafhængigt af traditionelle risikofaktorer og inflammation.115 I modsætning hertil er reduceret ekspression af mitokondrie-afledte peptider blevet forbundet med inflammation og reduceret udtryk forNrf2i CKD.116 Ydermere menes mitokondriel dysfunktion at spille en rolle i nyrefibrose117 og udviklingen af nyresygdom.108 Samlet tyder disse resultater på, at disse metaboliske kraftcentre kan være et terapeutisk mål for at dæmpe progression afnyre sygdom.118 En nylig undersøgelse afslørede, at en analog af bardoxolon methyl, en potent aktivator afNrf2, giver beskyttelse mod proteinuri-induceret mitokondriel skade på tubuli både in vitro og i en dyremodel ved forbedret mitokondriel redoxbalance og mitokondriel funktion.21
Nrf2's rolle for kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression
Kronisk inflammation på tværs af spektret af nyresygdomme
Alport syndrom
Kronisk inflammation i Alports syndrom, svarende til andre tilstande, der resulterer i CKD, er et resultat af vedvarende aktivering af pro-inflammatoriske signalveje.2,3,17,44, 45, 46, 47 Aktiverede makrofager har vist sig at bidrage til sygdomsprogression i Alport syndrom.2 COL4A3 knockout-mus udvikler proteinuri så tidligt som 5,5 ugers alderen.119 Overdreven protein i det glomerulære filtrat ("patologisk proteinuri") aktiverer proinflammatoriske og profibrotiske signalveje i proksimale tubulære epitelceller2 og fører til ekspression af gener, der koder kemotaktiske molekyler. Disse molekyler fremmer infiltration af immunceller, hvilket fører til tubulær atrofi og tubulointerstitiel fibrose.2 TGF- er også involveret i processerne af glomerulopati og fibrose.2,59,120,121 Da patienter med Alports syndrom oplever et tab af nyrefunktion trods brugen af angiotensin- konverterende enzymhæmmere og angiotensin-receptorblokkere, og der er en dokumenteret inflammatorisk komponent, virkningerne afNrf2stimulering med bardoxolon methyl er i øjeblikket undersøgt i et randomiseret kontrolleret forsøg (CARDINAL).122
Autosomal-dominant polycystisk nyresygdom
Inflammation er tydelig tidligt i ADPKD-forløbet, når patienter har normal eller næsten normal nyrefunktion. Resultater fra flere undersøgelser understøtter en rolle for inflammation i ADPKD-cysteudvikling og sygdomsprogression. Cystedannelse har vist sig at gå forud for interstitiel makrofagakkumulering, hvilket tyder på, at disse celler migrerer til steder med inflammation.123.124 Regulering af cystevækst ved hjælp af makrofag-migreringshæmmende faktor giver yderligere støtte til inflammation som en stimulerende faktor i cysteudvikling og til involvering af makrofager i ADPKD .125 Dyreforsøg understøtter også en væsentlig rolle for inflammation i udviklingen og progressionen af ADPKD. For eksempel resulterer makrofagudtømning i polycystin 1, en transient receptor potentiel kanal interagerende (Pkd) 1-målrettet PKD-mus, i en mindre alvorlig cystisk fænotype og bedre nyrefunktion.126 NF-KB er blevet påvist i kernerne i cyste-foring celler i en muse PKD model,127 og forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-1, TNF og IL-2, er blevet rapporteret i ADPKD.128,129 Disse observationer indikerer, at kronisk inflammation kan fremmer ikke kun initieringen af sygdom og cystogenese gennem dens cellulære effektorer, men spiller også en rolle i cysteudvidelse og sygdomsprogression.123.125 Det blev faktisk for nylig rapporteret, at aktivering afNrf2lindrer oxidativt stress og cystogenese i en musemodel af ADPKD.91
IgA nefropati
Inflammation i IgAN skyldes immunkompleksdannelsen af galactose-deficient IgA1 i det glomerulære mesangium.130 Immunkompleksdannelse opstår efter flere sekventielle immunopatogene "hits,"131, 132, 133, herunder induktion af lokale inflammatoriske responser, Iguli, aflejring i glomeruli. og aktivering af - og beskadigelse af - mesangiale celler. Aktiverede mesangiale celler udskiller komponenter af ECM og frigiver flere mediatorer, der bidrager til nyreskade, herunder proinflammatoriske og profibrotiske cytokiner134, som stimulerer mesangial celleproliferation og rekruttering af inflammatoriske celler ind i glomerulus.132 Inflammatoriske mediatorer modificerer også genekspression i podocytter, hvilket resulterer i inflammatoriske celler. podocytskade ("glomerulopodocytisk krydstale") og filtrering af IgA-immunkomplekser, herunder segmentel glomerulosklerose.132,135, 136, 137, 138 Et dyrestudie har antydet, at stimulering afNrf2pathway har potentiale til at modulere inflammation i IgAN. Hos mus med induceret accelereret og progressiv IgAN, stimulering afNrf2pathway med antroquinonol hæmmede T-celleaktivering og forhindrede aktivering af NLR-familiens pyrindomæne indeholdende 3 inflammasom. Det forbedrede også signifikant proteinuri, nyrefunktion og histopatologi hos accelererede og progressive-IgAN-mus med etableret sygdom.139
Nrf2's rolle for kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression
Diabetisk CKD
Proinflammatoriske signalveje og deres nedstrømsprodukter dukker op som nye biomarkører i DKD og kan være lovende terapeutiske mål hos patienter med denne sygdom.140 DKD involverer aktivering af kroniske inflammatoriske veje, der bidrager til sygdomsprogression141 og er forbundet med flere inflammatoriske celletyper, molekyler, og veje, herunder makrofager, mastceller og NF-KB-medieret transkription af inflammatoriske cytokiner, herunder IL-1, IL-6, IL-18 og TNF.141, 142, 143 , 144, 145 En signatur af cirkulerende inflammatoriske proteiner beriget med TNF-receptor-superfamiliemedlemmer forudsagde 10-årsrisikoen for ESKD i diabetes146, hvilket tyder på, at lægemidler rettet mod inflammation kunne hjælpe med at standse progression af DKD. Ultrastrukturelle ændringer i den glomerulære basalmembran skyldes tilstedeværelsen af akut-fase markører for inflammation, såsom IL-6.147 NF-κB-inducerede molekyler og veje resulterer i strukturelle ændringer og funktionelle abnormiteter, der er karakteristiske for DKD, og i sidste ende , nyresvigt hos disse patienter.141 En rolle forNrf2i DKD blev fundet i en undersøgelse af diabetiske rotter, der viste, at nedsat nyrefunktion var korreleret med oxidativt stress og reduceret translokation afNrf2ind i kernen.148 resultater fra en undersøgelse af streptozotocin-behandlede, Nrf2-knockout-mus afslørede reduceret beskyttelse mod betændelse, nedsat nyrefunktion, fibrose og oxidativ skade.149
Fokal Segmental Glomerulosklerose
Selvom podocytbeskadigelse og -tab kan være de primære årsager til FSGS, menes 150-inflammation også at spille en nøglerolle i sygdomsprogression.151.152 Involvering af inflammation i FSGS-ætiologien blev foreslået af fundet af en højere interstitiel differentieringsklynge {{ 3}}positive T-celler og makrofager i nyrebiopsier fra patienter med FSGS.153 Oxidativt stress bidrager også til patogenesen af FSGS.154 Skader på podocytter fører til yderligere skade medieret af cytokinfrigivelse (f.eks. TGF-), hvilket resulterer i rekruttering af monocytter, makrofager og T-celler og øget ekspression og sekretion af andre cytokiner (f.eks. IL-1 og TNF) og kemokiner.152 Baseline nyrefunktion hos patienter med FSGS er omvendt korreleret med omfanget af global sklerose og tubulointerstitiel fibrose, herunder urinudskillelse af IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 og IL-13.155 Infiltrationen af inflammatoriske celler i FSGS resulterer i ophobning af mesangial ECM, som kan forårsage glomerulær kollaps ("kollapsende variant").152 Beskadigelse af tubulære epitelceller fører til en transformation til mesenchymale celler, hvilket resulterer i kollagenmatrixaflejring og tubulointerstitiel fibrose.152.156 Dette proinflammatoriske og profibrotiske progressionsmiljø har været involveret i det af FSGS og kan forårsage glomerulær ardannelse og eventuelt ESKD.157 En rolle forNrf2i progressionen af FSGS blev fundet i Imai-rottemodellen, hvor nedsat Nrf2-signalering i forbindelse med NF-KB-aktivering fremmede inflammation og oxidativt stress, som begge var forbundet med progressiv glomerulosklerose.158
Konklusion
Flere beviser tyder på en signifikant rolle af inflammation og metaboliske veje i progressionen af CKD af flere ætiologier.23 Pathway-crosstalk-analyse af gensæt forbundet med estimeret GFR afslører, at de fleste CKD-signalveje aggregerer i enten en inflammations- eller en metabolismerelateret klynge .23 Steady-state mRNA-ekspressionsmønstre på tværs af spektret af CKD er i overensstemmelse med opreguleringen af inflammatoriske gener.23Nrf2pathway tjener som et knudepunkt, der forbinder metaboliske og inflammatoriske veje i CKD.23 Undertrykt ekspression af denne cytobeskyttende faktor er forbundet med flere patogene mekanismer, der vides at fremme fibrose og progression afnyresygdommesåsom alderdom, inflammation, mitokondriel dysfunktion og vævshypoksi; derfor,Nrf2aktivering er et attraktivt mål for at standse progressionen af CKD.12,13,61,62 Forøgelse af virkningen af Nrf2 og dets downstream mediatorer i CKD har potentialet til at svække, standse eller endda vende nedgangen i nyrefunktionen.
Nrf2's rolle for kronisk inflammation i kronisk nyresygdomsprogression
Afsløring
PS: videnskabelige rådgivende udvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma og Baxter Healthcare. GMC: bestyrelse for Satellite Healthcare, Inc.; konsulent/rådgiver for Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit og Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: medicinsk rådgivende udvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc.; højttalerbureau for BioPorto Inc.; key opinion leader for Alnylam Pharmaceuticals og Dicerna Pharmaceuticals; medopfinder på indsendte patenter for brug af NGAL som biomarkør for nyreskade; licensaftaler med Abbott Diagnostics og BioPorto Inc. om udvikling af NGAL som en biomarkør for nyreskade. AL: rådgivende udvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc.; tilskud fra Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca og Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: konsulentrådgiver for Alexion Pharmaceuticals og Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: rådgivende udvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: rådgivende udvalg for Reata Pharmaceuticals, Inc.; det medicinske rådgivende udvalg i Alport Syndrome Foundation; konsulent for Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. og UpToDate, Inc.; forskningsstøtte fra National Institutes of Health og Baxter Healthcare.
Anerkendelser
Dette arbejde modtog støtte fra Reata Pharmaceuticals, Inc.
Forfatterbidrag
PS, GMC og BAW udarbejdede manuskriptet. PD, AL, SPA og SP gav redaktionel indsigt.
Supplerende materiale
Supplerende fil (PDF).
Figur S1. Keaps molekylære mekanisme1-Nrf2system under den oxidative stress-respons76 Under normale forhold nedbrydes og inaktiveres Nrf2 efter at være blevet fanget af Keap1-homodimerer. Under forhold med oxidativ stress inaktiveres interaktionen mellem Keap1 og Nrf2, hvilket resulterer i nedsatNrf2nedbrydning. Nuklear translokation af stabiliseret Nrf2 muliggør transkriptionel aktivering af Nrf2-målgener. Cys, cysteinrester; Keap1, kelch-lignende ECH-associeret protein-1; Nrf2, nuklear faktor, erythroid 2 som 2; Ub, ubiquitin-proteasom-afhængig nedbrydning. Gengivet med tilladelse fra Nezu M et al. Målretning mod KEAP1-NRF2-systemet for at forhindrenyre sygdomprogression. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basel, Schweiz.
Figur S2. Progression afnyre sygdomsom en del af for tidlig ældningsprocesser i CKD.87 Det toksiske uremiske miljø fremmer inflammation og undertrykt ekspression afNrf2, et fænomen forbundet med oxidativt stress, mitokondriel dysfunktion, vævshypoksi og senescens. Beviser tyder på, at disse træk er væsentlige årsager til en for tidligt ældet fænotype ved CKD, herunder tidlig vaskulær aldring (vaskulær forkalkning), sarkopeni, osteoporose, hjertesvigt, depression og kognitiv dysfunktion. Derudover kan de samme egenskaber drive tidlig aldring i nyrerne ved nyrefibrose og betændelse. Ud over hæmodynamiske og metaboliske faktorer kan inflammation og fibrose drive udviklingen af nyresygdomme, hvilket skaber en ond cirkel. Nefrologer kan gribe ind i dette scenarie ved at bruge etablerede, nye og formodede fremtidige behandlingsstrategier, såsom ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2-agonist og MR-hæmmere. Angiotensin-konverterende enzymhæmmer/angiotensin-receptorblokker (ACEi/ARB); CKD, kronisknyre sygdom; MR, mineralocorticoid receptor;Nrf2, nuklear faktor, erythroid 2 som 2; natrium-glucose transportprotein 2-hæmmer (SGLT2i).
Referencer
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerulær hyperfifiltration: definitioner, mekanismer og kliniske implikationer. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293-300.
2. Noone D, Licht C. En opdatering om patomekanismerne og fremtidige behandlinger af Alports syndrom. Børnelæge Nephrol. 2013;28:1025-1036.
3. Savige J. Alport syndrom: dets virkninger på den glomerulære fifiltrationsbarriere og implikationer for fremtidig behandling. J Physiol. 2014;592:4013-4023.
4. Wright JT Jr., Bakris G, Greene T, et al. Effekt af blodtrykssænkende og antihypertensiv lægemiddelklasse på progression af hypertensivenyre sygdom: resultater fra AASK forsøget. JAMA. 2002;288:2421-2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Et randomiseret forsøg med intensiv versus standard blodtrykskontrol. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Effekter af blodtrykskontrol på progressiv nyresygdom hos sorte og hvide. Ændring af diæt i undersøgelsesgruppe for nyresygdom. Forhøjet blodtryk. 1997;30:428-435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Virkninger af losartan på nyre- og kardiovaskulære resultater hos patienter med type 2-diabetes og nefropati. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renobeskyttende virkning af angiotensin-receptorantagonisten irbesartan hos patienter med nefropati på grund af type 2-diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensinreceptorblokker monoterapi hæmmer forringelse af nyrefunktionen hos taiwanskekronisk nyresygdombefolkning. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Gentænkning af progression af CKD som en proces med afbrudt ligevægt. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Målretning af progression afkronisk nyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269-288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Opdatering om inflammation ved kronisk nyresygdom. Blood Purif. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitokondriel dysfunktion hos diabetikerenyre sygdom. Clin Chim Acta. 2019;496:108-116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Immun og inflammatorisk rolle i nyresygdom. Compr Physiol. 2013;3:957-976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Bidrag af nedsatteNrf2-Bevar1 vej til oxidativt stress og inflammation ved kronisk nyresvigt. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Målretning mod inflammation: nye terapeutiske tilgange ikronisk nyresygdom(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91-102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Inflammatoriske processer i renal fifibrose. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493-503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Prædiktiv værdi af plet versus 24-timemål for proteinuri for død, slutstadienyre sygdomeller kronisk nyresygdomsprogression. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Endotel dysfunktion og inflammation i asymptomatisk proteinuri. Nyre Int. 2003;63:624-633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Patofysiologi af proteinuri og dens værdi som et resultatmål ikronisk nyresygdom. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516-523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Bardoxolon methylanalog dæmper proteinuri-induceret tubulær skade ved at modulere mitokondriel funktion. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuri: påvisning og rolle i indfødt nyresygdomsprogression. Transplantation Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Integrativ biologi identificerer delte transkriptionelle netværk i CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559-2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Chronic inflflammation in end-stage renal disease and dialyse. Nephrol skivetransplantation. 2018;33(suppl 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elefanten i uræmi: oxidant stress som et samlende koncept for hjertekarsygdomme i uræmi. Nyre Int. 2002;62: 1524-1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Inflammation og for tidlig aldring i avanceretkronisk nyresygdom. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidase 4 beskytter mod nyrefifibrose under kronisk nyreskade. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967-1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Neutralisering af tumornekrosefaktor-alfa reducerer renal fifibrose og hypertension hos rotter med nyresvigt. Am J Nephrol. 2012;36:151-161.
29. Zhang K. Integration af ER-stress, oxidativ stress og den inflammatoriske reaktion i sundhed og sygdom. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Målretning af transkriptionsfaktorenNrf2for at lindre oxidativt stress og inflammation ikronisk nyresygdom. Nyre Int. 2013;83: 1029-1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Rolle af inflammation i tubulo-interstitiel skade forbundet med obstruktiv nefropati. J Inflflamm (Lond). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, oxidativt stress og NF-kB-aktivering i hypertension-relaterede kardiovaskulære og nyresygdomme. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Inflammation og progression af CKD: CRIC-undersøgelsen. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546-1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Markører for inflammation forudsiger den langsigtede risiko for udviklingkronisk nyresygdom: en befolkningsbaseret kohorteundersøgelse. Nyre Int. 2011;80: 1231-1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarkører for inflammation og progression af kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2005;68:237-245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Inflammation og renal fifibrose: nylige udviklinger på nøglesignalmolekyler som potentielle terapeutiske mål. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Ledelsen af CKD: et kig ind i fremtiden. Nyre Int. 2007;72: 1316-1323.
38. Liu Y. Renal fifibrose: ny indsigt i patogenesen og terapien. Nyre Int. 2006;69:213-217.
39. Eddy AA. Oversigt over det cellulære og molekylære grundlag for nyrefifibrose. Nyre Int Suppl (2011). 2014;4:2-8.
40. Nangaku M. Kronisk hypoxi og tubulointerstitiel skade: en sidste fælles vej til nyresvigt i slutstadiet. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17-25.
41. Mimura I, Nangaku M. Den kvælende nyre: tubulointerstitiel hypoxi i slutstadiet af nyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667-678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nylige fremskridt i forståelsen afkronisk nyresygdom. F1000Res. 2015;4. F1000 Fakultet Rev.-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Øget forekomst af oxidant stress og inflammation hos patienter med moderat til svær kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2004;65:1009-1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Immunsystemets rolle inyre sygdom. Clin Exp Immunol. 2018;192:142-150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Patofysiologi og behandling af nyresygdom: bidrag fra rotten. Dis Model Mek. 2016;9:1419-1433.
46. Schlondorff DO. Oversigt over faktorer, der bidrager til patofysiologien af progressiv nyresygdom. Nyre Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Forskellige oprindelser af myofifibroblasten - implikationer for nyrefifibrose. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233-244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Immuncellers rolle i akut nyreskade og reparation. Nephron. 2017;137:282-286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Ny indsigt i rollen som nyreboende celler i patogenesen af lupus nefritis. Koreansk J Intern Med. 2018;33:284-289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Spillerne: celler involveret i glomerulær sygdom. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664-1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Endotelets struktur og funktion i nyresundhed og sygdom. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87-108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mesangiale celler og glomerulær inflammation: fra patogenesen til nye terapeutiske tilgange. Curr Drug Targets Inflflamm Allergi. 2005;4:341-351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Immunsystemet ognyre sygdom: grundlæggende begreber og kliniske implikationer. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Alport syndrom klassificering og håndtering. Nyre Med. 2020;2:639-649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivator til behandling af nyresygdomme. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Den syntetiske triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) genopretter Nrf2-aktivitet og dæmper oxidativt stress, inflammation og fifibrose hos rotter medkronisk nyresygdom. Xenobiotika. 2014;44:570-578.
57. Li Q, Verma IM. NF-kappaB regulering i immunsystemet. Nat Rev Immunol. 2002;2:725-734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB signalering ved inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Rolle for at transformere vækstfaktor-beta1 i Alport nyresygdomsprogression. Nyre Int. 1999;56:1662-1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mekanistisk forbindelse mellem inflammation og fifibrose. Nyre Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Rolle af senescerende nyreceller i patofysiologien af diabetikerenyre sygdom. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Fine LG, Norman JT. Kronisk hypoxi som en mekanisme for progression afkroniske nyresygdomme: fra hypotese til ny behandling. Nyre Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. DetNrf2triterpenoidaktivator, CDDO-imidazolid, beskytter nyrerne mod iskæmi-reperfusionsskade hos mus. Nyre Int. 2014;85: 134-141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Det er en Smad-verden: regulering af TGF-beta-signalering i nyrerne. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126-1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Nye indsigter fra genetiske og epigenetiske undersøgelser i forståelsen af den komplekse uræmiske fænotype. Nephrol skivetransplantation. 2014;29: 964-971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Genotypiske og fænotypiske prædiktorer for inflammation hos patienter medkronisk nyresygdom.Nephrol skivetransplantation. 2016;31: 2033-2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Effekt af redoxmodulerende NRF2-aktivatorer påkronisk nyresygdom. Molekyler. 2014;19:12727-12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Forståelse af rollen af den cytobeskyttende transkriptionsfaktor nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2-lektioner fra evolution, dyreriget og sjældne progeroidsyndromer. Nephrol skivetransplantation. 2020;35:2036-2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. Den beskyttende rolleNrf2ved streptozotocin-induceret diabetisk nefropati. Diabetes. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Transkriptionsfaktor NRF2 som et terapeutisk mål for kroniske sygdomme: en systemmedicinsk tilgang. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Inflammation og for tidlig aldring ikronisk nyresygdom. Toksiner (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Rolle afNrf2i oxidativ stress og toksicitet. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401-426.
73. Nezu M, Suzuki N. Roller af Nrf2 i at beskytte nyren mod oxidativ skade. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Beskyttende rolleNrf2ved nyresygdom. Antioxidanter (Basel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- keap1-system versus NF-kB: det gode og det onde ikronisk nyresygdom? Biochimie. 2012;94:2461-2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Målretning af KEAP1-NRF2-systemet for at forhindrenyre sygdomprogression. Am J Nephrol. 2017;45:473-483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2undertrykker makrofag inflammatorisk respons ved at blokere proinflflammatorisk cytokintranskription. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Nrf2-signalvej: centrale roller i inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585-597.
79. Kong X, Thimmulppa R, Craciun F, et al. ForstærkerNrf2vej ved afbrydelse af Keap1 i myeloide leukocytter beskytter mod sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928-938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Aktivering af Nrf2-antioxidantsignalering dæmper NFkappaB-inflammatorisk respons og fremkalder apoptose. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485-1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Hæmning af nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor (Nrf2) af caveolin-1 fremmer stress-induceret for tidlig alderdom. Mol Biol Cell. 2013;24:1852-1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2aktivitet går tabt i rygmarven og dens astrocytter hos gamle mus. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388-397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. En hæmmerrolle af Nrf2 i reguleringen af myokardie senescens og dysfunktion efter myokardieinfarkt. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Undertrykkelse af antioxidantenNRF2vej i for tidlig aldring. Celle. 2016;165: 1361-1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 bidrager til vægtøgningen af mus under rumrejser. Commun Biol. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Lindring af senescens og epitel-mesenchymal overgang i aldrende nyre ved kortvarig kaloriebegrænsning og kaloriebegrænsningsmimetik via modulering af AMPK/mTOR-signalering. Oncotarget. 2017;8:16109-16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Kronisk nyresygdomog for tidlig aldring. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732-742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2i sundhed og sygdom: nuværende og fremtidige kliniske implikationer. Clin Sci (Lond). 2015;129:989-999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, en potent hæmmer af Keap1-Nrf2protein-protein interaktion, lindrer nyrebetændelse hos mus ved at begrænse oxidativ stress og NF-kB aktivering. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Aktiverede NF-kB/Nrf2- og Wnt/b-catenin-veje er forbundet med lipidmetabolisme hos CKD-patienter med mikroalbuminuri og makroalbuminuri. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317-2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Aktivering afNRF2lindre oxidativ stress og cystogenese i autosomal dominant polycystisknyre sygdom. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematic review of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) system in human chronic kidney disease: ændringer, interventioner og relation til morbiditet [ e-pub forud for tryk]. Nephrol skivetransplantation. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Tilgået 8. juni 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2og NF-kB mRNA-ekspression ikronisk nyresygdom: fokus på ikke-dialysepatienter. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985-1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antroquinonol reducerer oxidativt stress ved at forbedreNrf2signalvej og hæmmer inflammation og sklerose hos fokal segmentel glomerulosklerose mus. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503-1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Den syntetiske triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) genopretter endotelfunktion svækket af reduceret Nrf2-aktivitet ved kronisk nyresygdom. Redox Biol. 2013;1:527-531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Nrf2- Keap1 cellulære forsvarsvej og varmechokprotein 70 (Hsp70)-respons. Rolle i beskyttelse mod oxidativ stress i tidlig neonatal unilateral ureteral obstruktion (UUO). Cellestresschaperoner. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Natrium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) hæmmere og glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister til type 2 diabetes: systematisk gennemgang og netværksmeta- analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Nyrehypoxis rolle i patogenesen af diabetikerenyre sygdom: et lovende mål for nyere renoprotective midler, herunder SGLT2-hæmmere? Nyre Int. 2020;98:579-589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Rolle af natriumglucose-cotransporter type 2-hæmmere dapagli-flflozin på diabetisk nefropati hos rotter; inflammation, angiogenese og apoptose [e-pub forud for tryk]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Tilgået 8. juni 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Natriumglucose cotransporter hæmmere og oxidativ stress: en opdatering. J Cell Physiol. 2019;234:3231-3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Aktivering af autofagi og undertrykkelse af apoptose med dapagliflflozin dæmper eksperimentel inflammatorisk tarmsygdom hos rotter: målrettet mod AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE og Nrf2/HO-1-veje. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitokondriel dysfunktion hos diabetikerenyre sygdom. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291-312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitokondrier i reguleringen af medfødt og adaptiv immunitet. Immunitet. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Mitokondrier som centralt omdrejningspunkt i immunsystemet. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Begge B, Cassel SL. Mitokondrier i medfødt immunsignalering. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolisme som vejledende kraft for immunitet. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. TLR-signalering øger makrofags bakteriedræbende aktivitet gennem mitokondriel ROS. Natur. 2011;472:476-480.
108. Galvan DL, Grøn NH, Danesh FR. Kendetegnene for mitokondriel dysfunktion ikronisk nyresygdom. Nyre Int. 2017;92:1051-1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. DetNrf2regulatorisk netværk giver en grænseflade mellem redox og intermediær metabolisme. Trends Biochem Sci. 2014;39:199-218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2system: et thiol-baseret sensor-effektor-apparat til opretholdelse af redox-homeostase. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Regulering af Nrf2 af mitokondrielle reaktive oxygenarter i fysiologi og patologi. Biomolekyler. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 påvirker cellulær bioenergetik ved at kontrollere substrattilgængeligheden til mitokondriel respiration. Biol åben. 2013;2:761-770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Den nye rolle somNrf2i mitokondriel funktion. Free Radic Biol Med. 2015;88:179-188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Oxidativ stress ikronisk nyresygdom. Børnelæge Nephrol. 2019;34:975-991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Sammenhæng mellem mitokondrielt DNA-kopiantal i perifert blod og hændelig CKD i ateroskleroserisikoen i samfundsundersøgelse. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467-2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Reduceret skeletmuskelekspression af mitokondrie-afledte peptider humanin og MOTS-C ogNrf2ikronisk nyresygdom. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonin undertrykker nyrekortikal fibrose ved at hæmme reorganisering af cytoskelet og mitokondriel dysfunktion gennem regulering af miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Forbindelsen mellem den mitokondrielle fedtsyreoxidationsforstyrrelse og nyreskade. Front Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kollagen COL4A3 knockout: en musemodel for autosomalt Alport syndrom. Genes Dev. 1996;10:2981-2992.
120. Cosgrove D. Glomerulær patologi i Alports syndrom: et molekylært perspektiv. Børnelæge Nephrol. 2012;27:885-890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrin alpha1beta1 og transformerende vækstfaktor-beta1 spiller forskellige roller i Alport glomerulær patogenese og tjener som dobbelte mål for metabolisk terapi. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Studiedesign og baseline-karakteristika for CARDINAL-studiet: et fase 3-studie af Bardoxolon-methyl hos patienter med Alports syndrom. Am J Nephrol. 2021;52:180-189.
123. Li X, udg. PolycystiskNyre sygdom. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Temporalt forhold mellem nyrecysteudvikling, hypertension og hjertehypertrofi i en ny rottemodel af autosomal recessiv polycystisknyre sygdom. Nyre Blodtryk Res. 2007;30:129-144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Makrofag migration hæmmende faktor fremmer cyste vækst i polycystisknyre sygdom. J Clin Invest. 2015;125:2399-2412.
126. Karihaloo A, Koraihy F, Huen SC, et al. Makrofager fremmer cystevækst ved polycystisk nyresygdom. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809-1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Effekter af specifikke gener, der aktiverer RAGE på polycystisknyre sygdom. Am J Nephrol. 2010;32:169-178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Cytokiner i væsker fra polycystiske nyrer. Nyre Int. 1991;39:718-724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. En tumornekrosefaktoralfa-medieret vej, der fremmer autosomal dominant polycystisknyre sygdom.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropati. N Engl J Med. 2013;368:2402-2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Den nye rolle for patogenesen af IgA nefropati. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Ny indsigt i patogenesen af IgA nefropati. Børnelæge Nephrol. 2018;33: 763-777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677-686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Aktivering af tubulære epitelceller ved mesangial-afledt TNF-alfa: glomerulotubulær kommunikation i IgA nefropati. Nyre Int. 2005;67:602-612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Podocytskade induceret af mesangial-afledte cytokiner i IgA nefropati. Nephrol skivetransplantation. 2009;24:62-72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulativ udskillelse af urinpodocytter afspejler sygdomsprogression i IgA nefropati og Schönlein-Henoch purpura nefritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231-238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. Effekt af aggregeret immunoglobulin A1 fra immunglobulin A nefropatipatienter på nefrinekspression i podocytter. Nefrologi (Carlton). 2009;14:213-218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Aktivering af podocytter ved mesangial-afledt TNF-alfa: glomerulo-podocytisk kommunikation i IgA nefropati. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antroquinonol dæmper en accelereret og progressiv IgA nefropatimodel hos mus ved at aktivereNrf2pathway og hæmmende T-celler og NLRP3-inflflammasom. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285-297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Inflammatoriske mekanismer som nye biomarkører og terapeutiske mål for diabetikerenyre sygdom.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181-191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Betændelse hos diabetikerenyre sygdom. World J Diabetes. 2014;5:431-443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Rollen af inflammatoriske cytokiner i diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433-442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Inflammatoriske molekyler og veje i patogenesen af diabetisk nefropati. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327-340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Sammenslutning af urininflammatoriske markører og nyrefald hos mikroalbuminuri type 1 diabetikere. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789-797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Inflammatoriske cytokiner ved diabetisk nefropati. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. En signatur af cirkulerende inflammatoriske proteiner og udvikling af nyresygdom i slutstadiet ved diabetes. Nat Med. 2019;25: 805-813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Akut-fase markører for inflammation og glomerulær struktur hos patienter med type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2005;16(suppl 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Anti-inflammatorisk terapi modulererNrf2-Opbevar1 i nyrerne fra rotter med diabetes. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Forebyggelse af streptozotocin-induceret diabetisk nefropati ved MG132: mulige roller afNrf2og IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spektret af podocytopatier: et samlende syn på glomerulære sygdomme. Nyre Int. 2007;71: 1205-1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Hvordan forårsager proteinuri progressiv nyreskade? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974-2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Patofysiologi af fokal segmentel glomerulosklerose. Børnelæge Nephrol. 2007;22:350-354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Karakterisering af nyreimmuncelleinfifiltrater hos børn med nefrotisk syndrom. Børnelæge Nephrol. 2010;25:1291-1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Aktiv fokal segmentel glomerulosklerose er forbundet med massiv oxidation af plasmaalbumin. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799-810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Indvirkning af Th1 og Th2 cytokiner i progressionen af idiopatisk nefrotisk syndrom på grund af fokal segmentel glomerulosklerose og minimal forandringssygdom. J Nephropathol. 2017;6:187-195.
156. Harris RC, Neilson EG. Mod en samlet teori om nyreprogression. Annu Rev Med. 2006;57:365-380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Immunologiske ændringer impliceret i patogenesen af fokal segmentel glomerulosklerose. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Rolle af intrarenal angiotensin-systemaktivering, oxidativt stress, inflammation og svækket nuklear faktor-erythroid-2-relateret faktor 2-aktivitet i progressionen af fokal glomerulosklerose. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583-590.
