Kronisk træthed, depression og angstsymptomer i langvarig COVID er stærkt forudsagt af neuroimmune og neurooxidative veje, som er forårsaget af betændelse under akut infektion, del 2

3.4. Forudsigelse af det fysisk-affektive fænomen ved hjælp af TO2, NT og Total Ca

Cistanche kan fungere som en anti-trætheds- og udholdenhedsforstærker, og eksperimentelle undersøgelser har vist, at afkog af Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller beskadiget i vægtbærende svømmemus, opregulere ekspressionen af ​​NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese og udøver således anti-træthedseffektivitet. Phenylethanoid-glycosid-rigt Cistanche tubulosa-ekstrakt kunne signifikant reducere serum-kreatinkinase, lactat-dehydrogenase og lactat-niveauer og øge hæmoglobin- (HB) og glukoseniveauer i ICR-mus, og dette kunne spille en anti-træthedsrolle ved at mindske muskelskaden og forsinkelse af mælkesyreberigelsen til energilagring i mus. Compound Cistanche Tubulosa-tabletter forlængede den vægtbærende svømmetid betydeligt, øgede leverglykogenreserven og sænkede serumurinstofniveauet efter træning hos mus, hvilket viste dens anti-træthedseffekt. Afkog af Cistanchis kan forbedre udholdenheden og fremskynde elimineringen af ​​træthed hos motionsmus og kan også reducere forhøjelsen af ​​serumkreatinkinase efter belastningsøvelser og holde ultrastrukturen af ​​skeletmuskulaturen hos mus normal efter træning, hvilket indikerer, at det har virkningerne for at øge fysisk styrke og anti-træthed. Cistanchis forlængede også signifikant overlevelsestiden for nitritforgiftede mus og forbedrede tolerancen over for hypoxi og træthed.

Klik på Muskeltræthed

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Tabel 4 viser multiple regressionsanalyser med det fysio-affektive fænom som den afhængige variabel og TO2, NT og total Ca som forklarende variable. I regression #1 og #2 introducerede vi den første pc ekstraheret fra de rene FF-, HAMD-, HAMA- og BDI- og fysiosom-HAMD- og HAMA-scorer (kaldet det fysio-affektive fænomen PC-score, hvilket afspejler den samlede sværhedsgrad) som den afhængige variabel. Vi fandt ud af, at 46,0% af variansen i denne pc (regression #1) blev forklaret af den totale Ca, NT-indekset og BMI. Figur 1 og 2 viser den delvise regression af den fysisk-affektive PC-score for henholdsvis det totale Ca og NT-indekset. Efter at have introduceret peak BT og SpO2 i regression #2, fandt vi, at en stor del af variansen (52,4%) i det fysio-affektive fænomen PC blev forklaret med peak BT og NT (begge positivt associeret). Figur 3 viser den delvise regression af fænometscore for top BT. I alle regressionsanalyser udført med de rene FF-, HAMD-, HAMA- og BDI-scorer og fysiosom-HAMD- og HAMA-scorerne var NT-indekset og total Ca altid de mest signifikante prædiktorer.

For at påvise, om en fælles faktor ekstraheret fra NT- og TO2-indekserne og den totale Ca var forbundet med en fælles faktor ekstraheret fra de kliniske skalaer, udførte vi kanoniske korrelationsanalyser. Tabel 5 viser resultaterne af denne analyse med de kliniske skalaer som sæt af afhængige variable og NT, TO2 og calcium som sæt af forklarende variable. Den kanoniske komponent ekstraheret fra NT-kompositten, TO2, og total Ca korrelerede stærkt med fysio-affektive symptomer og forklarede 35,5% af variansen i sidstnævnte.

3.5. Forudsigelse af de fysisk-somatiske og affektive domæner ved hjælp af biomarkører

I tabel 4 viser regressioner #3 til #6 resultaterne af regressioner med de rene FF-, HAMD-, HAMA- og BDI-scorer og fysiosom-HAMD- og HAMA-scorerne som afhængige variable og de separate biomarkører som forklarende variable (uden at indtaste NT-indekset ) for at belyse, hvilke biomarkører der var de mest prædiktive. I disse regressionsanalyser indtastede vi også vaccinationsstatus som en dummy-variabel; nemlig AstraZeneca (ja=1, nej=0), Pfizer (ja=1, nej=0) og Sinopharm (ja=1, nej {{8 }}). Vi fandt, at 37,1% af variansen i rene FF-scores (regression #3) kunne forklares ved total Ca (omvendt), CRP, uddannelse, AOPP, BMI og vaccination med AstraZeneca (alle positivt associeret). Resultaterne af regression #4 afslørede, at total Ca (omvendt), CRP, uddannelse, AOPP, MPO og vaccination med AstraZeneca (alle positivt) forudsagde 41,3 % af variansen i rene HAMD-score. Vi fandt, for regression #5, total Ca (omvendt associeret), CRP, uddannelse, AOPP og IL-1 (alle positivt associeret) forklarede 37,2 % af variansen i den rene BDI-score. Regression #6 viste, at en signifikant del af variansen (18,3%) i den rene HAMA-score kunne forudsiges af total Ca (omvendt associeret), CRP og MPO (begge positivt associeret). Resultaterne af regression #7 indikerede, at hos langvarige COVID-patienter blev 37,4 % af variansen i fysiosom HAMD-score forklaret af total Ca og vaccination med Sinopharm (omvendt) og CRP og IL-18 (begge positivt associeret). Regression #8 viste, at total Ca (omvendt associeret), MPO og BMI (begge positivt associeret) forklarede 21,7 % af variansen i fysiosom HAMA-score.

3.6. Resultater af PLS-analyse

Figur 4 viser den første PLS-model, som evaluerede, om virkningerne af SpO2 og peak BT (indført som en enkelt indikator; nemlig TO2-indekset) på det fysisk-affektive fænomen af ​​lang COVID (indført som en latent vektor taget fra de seks rating-skala underdomæner) blev medieret via NT og Ca (IL-10 og TAC var ikke signifikante). Da den multiple regressionsanalyse også viste virkningerne af vaccination, indtastede vi vaccination med Sinopharm (ja=1, nej=0) som en yderligere forklarende variabel. Med en SRMR på 0.{{20}}45 var modelkvaliteten tilfredsstillende, og vi observerede passende konstruktionspålidelighedsvaliditetsværdier for det fysisk-affektive fænomen med AVE=0. 613, rho A=0.920, sammensat pålidelighed=0.904 og Cronbachs alfa=0.873. Alle belastninger for de seks indikatorer for det fysisk-affektive fænomen var > 0.7. CTA viste, at sidstnævnte vektor ikke var fejlspecificeret som en reflekterende model, og bind for øjnene indikerede en acceptabel konstruktion krydsvalideret redundans på 0.364. PLSPredict viste, at konstruktionsindikatorerne havde positive Q2 forudsigelsesværdier, hvilket indikerer, at forudsigelsesfejlen var lavere end det mest naive benchmark. Komplet PLS-stianalyse viste, at 61,6% af variansen i det fysisk-affektive fænomen blev forklaret af regressionen for NT, Ca, TO2-indeks og vaccination, og at TO2-indekset forklarede 16,2% og 17,1% af varianserne i NT og Ca. , henholdsvis. SARS-CoV-2-infektion forklarede 47,0 % af variansen i TO2-indekset. Mens TO2 havde signifikante direkte effekter på fænomenet, havde det også signifikante og specifikke indirekte effekter medieret via enten NT (t=4.10, p < 0.001) eller Ca (t=4.13, p < 0,001). Infektionen resulterede i en meget signifikant total indirekte effekt på det lange COVID-fænomen (t=8.92, p < 0.001).

For at undersøge virkningerne af SpO2 og peak BT på de separate biomarkører af lang COVID og bestemme, hvilke biomarkører der er de vigtigste til at forudsige fænomenet, udførte vi en anden PLS-baneanalyse (se figur 5). Med en SRMR på 0.040 var modelkvaliteten tilstrækkelig, og konstruktionspålidelighedsvaliditeten af ​​den latente konstruktion var også tilstrækkelig (ikke vist, da den lignede den, der er forklaret i figur 4). Vi fandt, at 46,8 % af variansen blev forklaret af regression med Ca, CRP, IL-1, AOPP, MPO og vaccination. SpO2 havde signifikant effekt på AOPP og MPO, mens peak BT påvirkede MPO, CRP og Ca.

4. Diskussion

4.1. Det fysisk-affektive fænomen ved lang COVID

Det første store resultat af denne undersøgelse var, at vi var i stand til at udtrække en replikerbar latent vektor fra de fysisk-somatiske og affektive vurderingsskalaer. Dette bekræftede resultaterne af en anden undersøgelse udført på en uafhængig prøve af irakiske COVID-19 patienter og kontroller [32]. Desuden fandt både sidstnævnte og den nuværende undersøgelse, at den fysisk-affektive kerne af lang COVID var stærkt forudsagt af de kombinerede virkninger af øget peak BT og sænket SpO2 i den akutte fase af sygdommen. Som forklaret tidligere [31], afspejler øget top-BT og sænket SpO2 sværhedsgraden af ​​den infektion-immun-inflammatoriske kerne af akut COVID-19. Disse resultater indikerer, at den fysisk-affektive kerne under akut og langvarig COVID i høj grad er konsekvensen af ​​infektion-immun-inflammatoriske veje. Resultaterne bekræfter, at fysio-somatiske symptomer, herunder kronisk træthed; fysio-somatiske symptomer, herunder smerte, GIS, utilpashed og autonome symptomer; og affektive symptomer deler fælles immun-inflammatoriske veje, som gennemgået i indledningen.

4.2. Øget NT på grund af NLRP3-aktivering forudsiger det fysisk-affektive fænomen

Det andet store resultat var, at vi var i stand til at konstruere en ny endofenotype-klasse baseret på øget NT under langvarig COVID og sænket SpO2 og øget peak-BT under den akutte fase af sygdommen (denne klynge blev døbt TO-NT lang COVID). Sidstnævnte klynge af patienter var karakteriseret ved øgede indikationer for NLRP3-inflammasomaktivering, med øget IL-1 og caspase 1, mild inflammation med øget CRP, øget MPO og AOPP'er og lavere totale Ca-niveauer. Det skal understreges, at ikke-TO-NT-klyngen af ​​patienter også udviste øget NT, omend signifikant mindre end TO-NT-klyngen. Selvom IL-10, et negativt immunregulerende cytokin, var signifikant øget ved langvarig COVID, forudsagde det ikke fænomenet efter at have taget de andre biomarkører i betragtning. Vigtigst er det, at patienter, der tilhører TO-NT-klyngen, viste meget signifikante stigninger i fysio-affektive scores, hvilket indikerer stærke sammenhænge mellem biomarkører for akut og langvarig COVID og fysio-affektive symptomer. Desuden forudsagde NT-indekset og nøglekomponenterne i dette indeks – nemlig øget IL-1, CRP, MPO og AOPP og sænket Ca – en stor del af variansen i det fysisk-affektive fænomen. Som sådan har denne undersøgelse abstraheret det fysisk-affektive fænomen lang COVID til et mere konkret NT-drevet koncept.

Det er interessant at bemærke, at NLRP3 genetiske varianter (nemlig NLPR3 rs10157379 T > C og NLPR3 rs10754558 C > G varianter) er forbundet med træthed, myalgi, hyperalgesi og utilpashed i den akutte infektionsfase [20]. Unormal NLRP3-aktivering under akut infektion kan føre til patologisk vævsskade [22] og kan understøtte det overdrevne immunrespons, da det bidrager til cytokinstormen ved akut COVID-19 [51,52]. Adskillige undersøgelser har rapporteret, at caspase 1, IL-1 og IL-18 er forbundet med depression, angst og træthed, hvilket indikerer implikationen af ​​NLRP3-inflammasomet i patofysiologien af ​​disse sygdomme [53-57] . NLRP3 kan aktivere caspase 1-enzymet, som igen udløser IL-1 og IL-18 pro-inflammatoriske cytokiner til at inducere pyroptose (celledød som reaktion på pro-inflammatoriske signaler), og det spiller en nøglerolle ved neuroinflammation [58].

IL-1 er nødvendig for at starte og vedligeholde de immun-inflammatoriske reaktioner i centralnervesystemet (CNS) og kan påvirke integriteten af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB), hvilket fører til lækage af perifere immunceller ind i CNS [59,60]. Desuden medierer IL-1 mikroglia- og astrocytaktivering, hvilket resulterer i infiltration af T-celler i CNS, hvilket øger den pro-inflammatoriske tilstand ved at producere IL-6 og TNF- sammen med neurotoksiske metabolitter, hvilket øger excitotoksicitet og neuronal skade [36,61]. IL-18 er en af ​​mediatorerne af cellemedieret immunitet og udløser T-hjælper (Th)1- og B-celler til at generere adhæsionsmolekyler, pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner [62,63]. Derudover kan IL-18 øge mikroglial ekspression af caspase 1 og matrixmetalloproteinaser og dannelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner [64], og det kan forårsage neuronal skade gennem forhøjelser i Fas-ligander i gliaceller [57]. Høje IL-1- og IL-18-niveauer blev påvist hos patienter med CNS-infektion, hjerneskader, Alzheimers sygdom og multipel sklerose [65-67]. Alt i alt resulterer aktivering af NLRP3 i neurotoksiske effekter ved enten at fremme syntesen af ​​andre skadelige metabolitter eller direkte beskadige neuroner.

【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】