Kapitel 1: Nyrebeskyttelse med SGLT2-hæmmere: Virkninger ved akut og kronisk nyresygdom

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

Formål med anmeldelse: Denne anmeldelse tilbyder en kritisk narrativ evaluering af nye beviser for, at natrium-glucose co-transporter-2(SGLT2)-hæmmere udøver nefroprotektive virkninger hos mennesker med type 2-diabetes.

Nylige resultater SGLT2-hæmmerklassen af ​​glukosesænkende midler har for nylig vist gavnlige virkninger til at reducere opståen og progressionen af ​​nyrekomplikationer hos mennesker med og uden diabetes. Randomiserede kliniske forsøg og observationsstudier fra den virkelige verden, der hovedsageligt involverer type 2-diabetes-patienter, har bemærket, at brugen af ​​en SGLT2-hæmmer kan bremse faldet i glomerulær filtrationshastighed (GFR), reducere indtræden af ​​mikroalbuminuri og bremse eller vende progression af proteinuri.

Resumé: De nefroprotektive virkninger af SGLT2-hæmmere er klasseeffekter observeret med hvert af de godkendte midler hos personer med en normal eller nedsat GFR. Disse virkninger observeres også hos ikke-diabetiske, magre og normotensive individer, hvilket tyder på, at mekanismerne strækker sig ud over de glukosesænkende, vægtsænkende og blodtrykssænkende virkninger, der ledsager deres glucosuriske virkning hos diabetespatienter. En nøglemekanisme er en tubuloglomerulær feedback, hvor SGLT2-hæmmere får mere natrium til at passere langs nefronet: Natriumet registreres af macula-celler, som via adenosin virker sammen med afferente glomerulære arterioler og beskytter derved glomeruli ved at reducere det intraglomerulære tryk. Andre virkninger af SGLT2-hæmmere forbedrer tubulær iltning og metabolisme og reducerernyrebetændelseog fibrose. SGLT2-hæmmere har ikke øget risikoen for urinvejsinfektioner eller risikoen forakut nyreskade. Introduktionen af ​​en SGLT2-hæmmer hos patienter med en meget lav GFR tilskyndes dog ikke på grund af et indledende fald i GFR, og det er klogt at afbryde behandlingen, hvis der er en akut nyrehændelse, hypovolæmi eller hypotension.

Nøgleord: Natrium-glucose co-transporter-2(SGLT2)-hæmmere.Diabetisk nyresygdom.Kronisk nyresygdom. Albuminuri. Akut nyresygdom

Klik her for at lære, hvad cistanche bruges til

Introduktion

Natrium-glucose co-transporter-2(SGLT2)-hæmmere er glucosesænkende midler, der eliminerer overskydende glucose gennem en glucosurisk effekt ved at reducere glucosereabsorption fra nyrefiltratet[1,2e]. Siden introduktionen af ​​den første SGLT2-hæmmer i 2012, er klassen vokset til at omfatte canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin og ertugliflozin i Europa og Amerika, hvor yderligere medlemmer af klassen er blevet etableret i andre regioner (tabel 1). Selvom designet til at reducere hyperglykæmi og hjælpe kropsvægtkontrol ved type 2-diabetes, er der nu anerkendt yderligere terapeutiske muligheder for SGLT2-hæmmere til at imødegå de kardio-renale komplikationer og komorbiditeter af type 2-diabetes.

Oprindelige bekymringer om SGLT2-hæmmere fokuserede på mulige skadelige virkninger på nyresystemet, især øgede urinvejsinfektioner, kompromitterende blæresundhed og forværring af akut nyreskade [3]. Det blev også bemærket med frygt, at administration af en SGLT2-hæmmer forårsagede et midlertidigt fald i glomerulær filtrationshastighed og forårsagede vedvarende reduktioner i plasmavolumen og blodtryk. Dog observationer underkardiovaskulæreResultatforsøg og studier i den virkelige verden har identificeret potentielt fordelagtige virkninger af SGLT2-hæmmere for at reducere risikoen for debut og progression af flere kardiovaskulære tilstande og bevarenyrefunktion.

Denne narrative gennemgang, som er baseret på en omfattende litteraturgennemgang (boks 1), tilbyder en kritisk vurdering af nye beviser for de nefroprotektive egenskaber af SGLT2-hæmmere. Boks 1 Litteratursøgningsstrategi og udvælgelseskriterier. MEDLINE, PubMed og Google Scholar blev søgt efter artikler publiceret mellem januar 2010 og marts 2021 ved hjælp af termerne 'natrium-glucose transporter hæmmer, 'SGLT2 hæmmer og de generiske navne på individuelle SGLT2 hæmmere i kombination med udtrykket 'nyresygdom', ' akut nyreskade, 'kronisk nyresygdom', 'nyrefunktion', 'diabetes og 'type 2-diabetes. Studier blev udvalgt, hvis de blev udført i humane populationer og/eller beskrev klinisk relevante mekanismer, offentliggjort på engelsk og gav overbevisende information. Caserapporter, redaktionelle artikler, retningslinjer og prækliniske undersøgelser blev inkluderet, når de tilbød information eller fortolkninger, der ikke var tilgængelige i andre kilder.

SGLT2-hæmning

Udviklingen af ​​SGLT2-hæmmere kan spores fra observationer fra det nittende århundrede om, at glucosidet phlorizin forårsagede glucosuri [4]. Prækliniske undersøgelser i 1980'erne viste, at phlorizinbehandling kunne kontrollere hyperglykæmi hos delvist pancreatektomiserede rotter, men klinisk anvendelse afventede syntetiske analoger, der undgik intestinal glucosidase-nedbrydning og tilbød forbedret styrke og selektivitet til at hæmme SGLT2 frem for SGLT1[5,6.

SGLT2 findes næsten udelukkende i de luminale membraner af epitelceller, der beklæder det første og andet segment af de proksimale tubuli, hvor det medierer reabsorptionen af ​​det meste (typisk større end eller lig med 90 procent) af filtreret glucose (fig. 1). SGLT1 i de luminale membraner af celler, der forer det tredje (lige) segment af de proksimale tubuli, medierer reabsorption af lave koncentrationer af glucose, der er tilbage i tubuli. SGLT1 er mest udbredt i de apikale membraner af enterocytter, hvor det medierer glucoseoptagelse fra tarmens lumen. For at undgå interferens med den intestinale absorption af glucose har høj selektivitet for inhibering af SGLT2 generelt været foretrukket (tabel 1). Canagliflozin udøver dog en vis undertrykkelse af SGLT1, og sotagliflozin er en SGLT1/2-hæmmer: begge disse midler kan forsinke den intestinale absorption af glucose, før de absorberes eller nedbrydes, hvilket hjælper prandial glykæmisk kontrol. Mængderne af disse midler, der absorberes og eksponeres for nyren, mens de hæmmer SGLT2, er utilstrækkelige til at have nogen substantielt hæmmende effekt på SGLT1 i de proksimale tubuli.

Fig. 1 Nøglevirkningssteder for natrium-glucose co-transporter (SGLT) hæmmere. SGLT2 (kodet af det opløste bærergen slcSa2) udtrykkes næsten udelukkende i den luminale membran af epitelceller, der beklæder det første og andet segment af de proksimale tubuli. Det er en co-transportør med høj kapacitet, der virker med en natrium-glucose-støkiometri på 1:1 for at mediere reabsorptionen af ​​det meste af den filtrerede glukose. SGLT1 (kodet af slcSal) udtrykkes i den luminale membran af celler, der beklæder det tredje (lige) segment af de proksimale tubuli. Det virker med en natrium-glucose-støkiometri på 2:1 og har en lavere kapacitet, men højere affinitet end SGLT2 til at genvinde lave koncentrationer af glukose, der er tilbage i tubuli. SGLT1 udtrykkes bredt og forekommer hyppigst i de apikale membraner af enterocytter i tyndtarmen, hvor det medierer glucoseoptagelse fra tarmens lumen. Begge transportører er sekundære aktive symportere, der afhænger af natriumgradienten skabt af Na plus -K十-ATPase-pumper i de basolaterale membraner, som sænker den intracellulære natriumkoncentration. Glucose, der optages af natrium-glucose-co-transportører ind i proksimale tubuliceller og enterocytter, elimineres over de basolaterale membraner og ind i interstitium via faciliterende glucosetransportører (f.eks. GLUT1 og GLUT2)

Hyperglykæmi ved diabetes betyder, at større mængder glukose end normalt filtreres fra glomeruli ind i de proksimale tubuli, og øgede mængder reabsorberes, forbundet med en kompensatorisk opregulering af SGLT2 og SGLT1 ekspression [9]. Ikke desto mindre overskrides den renale tærskel for glucose ofte, og glucosurien forstærkes af SGLT2-hæmmere, som virker ved reversibel kompetitiv hæmning uden at blive transporteret selv [2e]. De binder til co-transportørerne ved den luminale overflade med større affinitet end glucose og med en opholdstid på flere minutter. En triviel (terapeutisk) koncentration af en SGLT-hæmmer i filtratet kan således forhindre reabsorption af en stor (op til ca. 100 g/dag) mængde filtreret glucose. Selvom SGLT2-hæmmere sænker nyretærsklen for glucose, er deres glucosuriske effekt selvbegrænsende, så de ikke medfører risiko for klinisk signifikant hypoglykæmi. Dette skyldes, at efterhånden som hæmmeren øger glucosuri, sænker dette blodsukkeret, så mindre glucose filtreres, og tilstrækkelige aktive (uhæmmede) transportører kan derefter reabsorbere (næsten hele denne mindre mængde glucose, hvilket forhindrer blodsukkeret i at falde til under euglykæmien.

Glukosesænkning og vægtsænkning Aktiviteten af ​​SGLT2-hæmmere er uafhængig af insulinstatus, dvs. uformindsket af insulinresistens eller absolut insulinmangel, hvilket muliggør glukosesænkning ved type 2 og type 1 diabetes. Afhængighed af omfanget af hyperglykæmi betyder, at glukosesænkende effektivitet er større hos personer med højere blodglukosekoncentrationer og er især nyttig til at reducere prandiale glukoseudsving. Metaanalyser af reduktionen i HbAlc med SGLT2-hæmmere i type 2-diabetes har konsekvent noteret reduktioner på omkring 0,5 til 1 procent (6-11 mmol/mol) fra en baseline på omkring 8 procent (64 mmol/ mol)[10-12]. Fordi SGLT2-hæmmere har en anden virkningsmekanisme end andre glukosesænkende midler, kan de bruges i kombination med andre midler, herunder insulin, og kan ofte reducere mængden af ​​insulin, der kræves ved type 2 og type 1 diabetes [13,14]. SGLT2-hæmmere kan dog ikke erstatte behovet for tilstrækkelig insulin til at opretholde grundlæggende metaboliske behov. Overreduktion af (eller forsinkelse i opstart af) insulin er normalt årsagen til atypisk (euglykæmisk) diabetisk ketoacidose (DKA), hvor DKA forekommer uden hyperglykæmi og nogle gange afslører, at en diagnose af type 2-diabetes er type 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, der fortsætter ud over et år. Faldende vægt tilskrives generelt kalorietab gennem glucosuri. Tabel 2 Store randomiserede kontrollerede kardiovaskulære udfaldsforsøg (CVOT'er), hvor nyrehændelser blev målt under behandling af type 2-diabetespatienter med en SGLT2-hæmmer. BMI body mass index, CVD kardiovaskulær sygdom, eGFR estimeret glomerulær filtrationshastighed, GLD glukosesænkende lægemiddel, MACE større uønsket kardiovaskulær hændelse (kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt eller slagtilfælde), MI myokardieinfarkt, UACR urin albumin-kreatinin ratio. Værdier for MACE, CV død, MI, slagtilfælde, hjertesvigt, alle dødsfald og nyresammensætning er hazard ratios med 95 procent konfidensintervaller.*Nyrekompositter varierede mellem forsøg: EMPA-REG reducerer fedtmassen, selvom reduceret plasmavolumen også kan bidrage [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dage) eGFR på<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Kardiovaskulære effekter

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dage) eGFR på<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabetisk nyresygdom

Alle typer diabetes er forbundet med en øget risiko for nedsat nyrefunktion (benævnt diabetisk nefropati eller diabetisk nyresygdom (DKD)). Dette genkendes typisk af en progressiv kronisk nyresygdom (CKD) med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²） fordobles typisk ved type 2-diabetes med kronisk nyreinsufficiens og kan overstige 3 ml/min/1,73 m² pr. år hos personer med makroalbuminuri [29]. Observationsundersøgelser tyder på, at 20-40 procent af personer med type 2-diabetes pådrager sig en eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Konventionelle behandlinger (for det meste stringent kontrol af blodtrykket med ACE-hæmmere eller ARB'er og intensiv blodsukkerkontrol) reducerer progressionen af ​​DKD, men de har ikke været i stand til at stoppe sygdomsprogression. En ny rigdom af beviser tyder nu på, at SGLT2-hæmmere kan beskytte mod indtræden af ​​DKD og langsom sygdomsprogression uafhængigt af og additivt til blokade af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS).

Nyresygdom og brug af SGLT2-hæmmere

Fordi en reduktion i GFR reducerer mængden af ​​glukose, der afgives til de proksimale tubuli, falder den glucosuriske virkning (og dermed den antihyperglykæmiske virkning) af SGLT2-hæmmere omtrent på linje med et fald i GFR. Som følge heraf definerer produktetiketterne for SGLT2-hæmmere GFR-værdier hvorunder det anbefales ikke at påbegynde eller fortsætte behandlingen [35-38]. Med stigende forståelse for, at SGLT2-hæmmere ikke bringer nyresikkerheden i fare og tilbyder kardiorenale fordele, er indikationerne og de tilladte eGFR-intervaller blevet udvidet (tabel 3) og varierer mellem landene.

Renale endepunkter

Erkendelsen af, at SGLT2-hæmmere kunne ændre forløbet af diabetisk nyresygdom, blev oprindeligt sløret af kortsigtede observationer fokuseret på det indledende fald i eGFR. Denne dyk er typisk omkring 5 ml/min/1,73 m², når et nadir inden for 1-2 uger og vender langsomt tilbage mod forbehandlingsværdier i løbet af de næste 3-9 måneder(fig.2). Evidens fra langtidsforsøg med type 2-diabetes, især post-marketing kardiovaskulære udfaldsstudier (CVOT'er) beskrevet nedenfor, indikerede imidlertid, at eGFR efterfølgende faldt med en langsommere hastighed med brugen af ​​en SGLT2-hæmmer end hos placebobehandlede patienter, og at albuminuri var mindre alvorlig.

Forudspecificerede sekundære endepunkter i CVOT'erne vurderede forskellige individuelle og sammensatte mål for nyrefunktionen, der omfattede progression af albuminuri (indikeret ved UACR), fordobling af serumkreatinin, fald i eGFR (til enten<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) blev reduceret hos 38 procent ved brug af empagliflozin, og der var også signifikante reduktioner i antallet af patienter med en fordobling af serumkreatinin, fald i eGFR til mindre end eller lig med 45 ml/min/1,73 m², og påbegynde nyreudskiftningsterapi.

DECLARE-TIMI 58-studiet viste, at brugen af ​​dapagliflozin var forbundet med en reduktion på 47 procent i en nyresammensætning af et vedvarende fald i eGFR med mere end eller lig med 40 procent til<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

En kombineret analyse af CANVAS- og CANVAS-R-forsøgene (CANVAS-programmet) bemærkede, at brugen af ​​canagliflozin reducerede med 40 procent en nyresammensætning af vedvarende (22 på hinanden følgende foranstaltninger) reduktion (med mere end eller lig med 40 procent) i eGFR-behov for nyreudskiftningsterapi eller død af nyreårsager [43]. Progression af albuminuri (ændring fra normal til mikro- eller mikro- til makro-albuminuri eller større end eller lig med 30 procent stigning i mikroalbuminuri) blev reduceret med canagliflozin med 27 procent, og mange af de patienter, der fik canagliflozin, viste en reduktion på mikro- eller makroalbuminuri.

I VERTIS CV-studiet blev nyresammensætningen, som ikke omfattede et mål for eGFR (fordobling af serumkreatinin, start af nyreudskiftningsterapi eller død af en nyreårsag), numerisk reduceret med 19 procent (ikke statistisk signifikant) vha. brug af ertugliflozin [44]. En separat analyse af en nyrekomposit omfattende en vedvarende større end eller lig med 40 procent reduktion i eGFR, nyredialyse/transplantation eller nyredød noterede en reduktion på 34 procent med ertugliflozin og med 5 år faldet i eGFR var signifikant mindre (med 2,6 ml/min/1,73 m²) end med placebo. Også med 5 år reducerede ertugliflozin progressionen fra normal til mikroalbuminuri med 21 procent og øget regression fra makro- til mikro- og fra makro- eller mikro- til normoalbuminuri med 23 procent.

Adskillige metaanalyser af nyredata fra ovenstående CVOT'er og andre undersøgelser har bekræftet, at SGLT2-hæmmere reducerede en sammensætning af forværrede eGFR, ESKD eller nyredød med omkring 33 procent [46-48].

Forsøg med personer med nedsat nyrestatus På tværs af de fire CVOT'er beskrevet ovenfor var gavnlige virkninger af SGLT2-hæmmeren på de forskellige nyreparametre tydelige (i større eller mindre grad) uanset køn, etnicitet, alder, vægt, varighed eller sværhedsgrad af diabetes; tilstedeværelse eller fravær af kardiovaskulær sygdom; og baseline eGFR eller baseline albuminuri. I disse undersøgelser havde få patienter imidlertid fremskreden CKD (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 til<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

I CREDENCE havde 60 procent af patienterne en eGFR på<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (median UACR 927 mg/g). Den renale sammensætning (fordobling af serumkreatinin, ESKD, nyredød eller CV-død) var 30 procent lavere med brug af canagliflozin, og der var en signifikant reduktion i hastigheden af ​​fald i eGFR for dem, der fik canagliflozin sammenlignet med placebo (-1.85±0.13 versus -4.59±0.14 ml/min/1.73 m² /år）. Hvis disse forskellige fald i eGFR blev fortsat for en sådan population (alder 63, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), er det beregnet at tage mere end 10 år længere for canagliflozinpatienterne at udvikle sig til ESKD [49]. Faktisk var der i CREDENCE 32 procent færre tilfælde af ESKD(eGFR af<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">eller<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">eller<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dage) eGFR på<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>eller<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">eller<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">