Hjerte-PI3K P110-dæmpning forsinker aldring og forlænger levetid

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) er en nøglekomponent i insulinsignalvejen, der styrer cellulær metabolisme og vækst. Tab af funktionsmutationer i PI3K-signalering og andre downstream-effektorer af insulinsignalvejen forlænger levetiden for forskellige modelorganismer. Imidlertid ser den pro-longevity-effekt ud til at være kønsspecifik, og unge mus med reduceret PI3K-signalering har en øget risiko for hjertesygdom. Derfor er det stadig uhåndgribeligt, om PI3K-hæmning er en gyldig strategi til at forsinke aldring og forlænge sundhedsspændet hos mennesker. Vi har for nylig demonstreret, at reduceret PI3K-aktivitet i kardiomyocytter forsinker hjertevækst, hvilket forårsager subnormal kontraktilitet og kardiopulmonal funktionel kapacitet samt øget risiko for dødelighed i en ung alder. I skarp kontrast, hos gamle mus, reducerede eksperimentel dæmpning af PI3K-signalering det aldersafhængige fald i hjertefunktion og forlængede maksimal levetid, hvilket tyder på en bifasisk effekt af PI3K på hjertesundhed og overlevelse. De kardiale anti-aldringseffekter af reduceret PI3K-aktivitet faldt sammen med øget oxidativ fosforylering og krævede øget autofagisk flux. Hos mennesker viste eksplanterede svigtende hjerter øget PI3K-signalering, som indikeret ved øget phosphorylering af serin/threonin-proteinkinase AKT. Derfor kan hjertespecifik målretning af PI3K i det sene liv have et terapeutisk potentiale ved hjertealdring og relaterede sygdomme.

Nøgleord:PI3K, IGF1, insulinsignalering, kardiomyopati, hjertesvigt, aldring, autofagi, mitokondriel dysfunktion

Ifølge relevante undersøgelser,Cristancheer en almindelig urt, der er kendt som "mirakelurten, der forlænger livet". Dens hovedbestanddel er cistanosid, som har forskellige effekter som f.eksantioxidant, anti-inflammatorisk,ogfremme af immunfunktionen. Mekanismen mellem cistanche oghud blegningligger i den antioxidante virkning af cistancheglykosider. Melanin i menneskelig hud produceres ved oxidation af tyrosin katalyseret aftyrosinase, og oxidationsreaktionen kræver deltagelse af ilt, så de iltfrie radikaler i kroppen bliver en vigtig faktor, der påvirker melaninproduktionen. Cistanche indeholderCistanosid, som er en antioxidant og kan reducere dannelsen af frie radikaler i kroppen og dermed hæmme melaninproduktionen.

cistanche para que serve

Klik på Cistanche Tubulosa Supplement

For mere info:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Den forventede levealder fortsætter med at stige på verdensplan, og det samme gør udbredelsen og den socioøkonomiske byrde af aldersrelaterede kroniske sygdomme. Blandt disse er kardiovaskulære lidelser fortsat den førende årsag til tabte sunde leveår og deraf følgende dødelighed. Derfor er det nødvendigt at definere de molekylære og cellulære mekanismer, der dikterer tempoet i hjertealdring, for udviklingen af nye indgreb, der kan forbedre resultaterne ved hjerte-kar-sygdomme ud over at undgå traditionelle risikofaktorer. Hæmningen af den insulin/insulinlignende vækstfaktor-1 signaleringsvej (IIS) er en evolutionært bevaret mekanisme til at forsinke organismens aldring. Tab af funktionsmutationer i nøglekomponenter af IIS-vejen forlænger levetiden i forskellige organismer, lige fra gær til gnavere [1, 2]. Imidlertid ser størrelsen af en sådan anti-aldringseffekt ud til at afhænge af køn og den genetiske baggrund af testede dyr [3]. Da IIS er påkrævet for normal vækst og metabolisme, skal yderligere undersøgelser – på lægelige mål af IIS-vejen og helst på en celletype-specifik måde – afgøre, om hæmning af IIS-vejen er en valid og sikker strategi til at komprimere morbiditet i det sene liv i mennesker. I denne henseende udviser gamle mus med den reducerede hjerteaktivitet af phosphoinositide 3-kinase (PI3K), en vigtig downstream-effektor af IIS-vejen, bevaret hjertefunktion og reduceret ekspression af senescensmarkører [4]. Derimod er unge mus med kardiomyocytspecifik suppression af PI3K mere tilbøjelige til dilateret og iskæmisk kardiomyopati, i det mindste når de er kirurgisk induceret i en ung alder [5, 6]. For at løse disse forskellige resultater udførte vi en omfattende langtidsundersøgelse, hvori vi vurderede hjertesundheden og overlevelsen af to transgene musemodeller med øget eller reduceret hjerte-PI3K-signalering gennem hele livet [7].

Vi observerede, at mus, der huser en inaktiv PI3K p110 isoform specifikt i hjertemyocytter (dnPI3K), viser forsinket hjertevækst, subnormal kontraktilitet og svækket kardiopulmonal funktionskapacitet, hvilket fører til en unormalt øget risiko for dødelighed i det tidlige liv. I modsætning hertil udviste gamle dnPI3K-mus et svækket aldersafhængigt fald i hjertesystoliske og diastoliske funktioner, bevaret hjertefunktionel reserve, reduceret hjerteombygning samt forbedret myokardiebioenergetik, som var forbundet med forlænget overlevelse i de sene stadier. Mekanistisk faldt forsinket hjertealdring i dnPI3K-mus sammen med aktiveret autofagisk flux i hjertet. Autofagi-hæmning ved brug af det lysosomotrope middel hydroxychloroquin ophævede de fleste fordele, der blev observeret i gamle dnPI3K-hjerter, hvilket indikerer, at funktionel autofagi har en årsagsrolle i de hjertebeskyttende virkninger af reduceret PI3K-aktivitet i det sene liv.

cistanche amazon

Omvendt førte øget IIS-PI3K-signalering hos mus, der overudtrykte den humane insulinlignende vækstfaktor-1 i hjertemyocytter (IGF1Rtg), til øget hjertevækst, supranormal kontraktil funktion og øget træningskapacitet. Men gamle IGF1Rtg-mus udviklede tegn på accelereret hjertealdring, som indikeret af reduceret kontraktilitet og forværret diastolisk dysfunktion, hvilket førte til indsatsintolerance, kompromitteret kardiopulmonal funktionskapacitet, lungeoverbelastning og kortere levetid. Ældre IGF1Rtg-mus udviste også øget venstre ventrikulær fibrose såvel som alvorlig venstre atriel ombygning, hvilket tyder på et aldersrelateret skift fra fysiologisk hypertrofi mod hypertrofisk kardiomyopati. For tidlig hjertealdring hos IGF1Rtg-mus korrelerede med mitokondriel dysfunktion og reduceret antioxidativt potentiale, sandsynligvis på grund af blokeret hjerteautofagi. Til støtte for denne opfattelse forekom reduceret autofagisk flux før udviklingen af disse skadelige hjerteeffekter, mens reaktivering af autofagi ved hjælp af den kaloriebegrænsende mimetiske spermidin forhindrede forringelsen af oxidativ fosforylering og stressresistensmekanismer, og derved bevarede hjertefunktionen og beskyttede gamle IGF1Rtg-mus mod hjertemus. fejl [8].

Vores resultater er sandsynligvis klinisk relevante, fordi vi observerede hjerte-IGF1R-overekspression og øget phosphorylering af serin/threonin-proteinkinase AKT i venstre ventrikulære prøver af patienter med ikke-iskæmisk dilateret kardiomyopati, hvilket angiver aktiveret hjerte IIS-PI3K-signalering ved hjertesvigt. Nedstrøms for PI3K opdagede vi et øget pattedyrsmål for rapamycin (MTOR)-afhængig hæmmende phosphorylering af unc-51-lignende autofagiaktiverende kinase 1 (ULK1) [9]. Spændende, og i modsætning til svigtende menneskelige hjerter, viste donorer med kompenseret hypertrofi (dvs. bevaret funktion, på trods af øget remodeling) ingen tegn på øget IIS-PI3K-signalering sammenlignet med aldersmatchede kontroller uden historie med hjertesygdom, hvilket tyder på en potentiel beskyttende rolle af IIS-PI3K-hæmning.

cistanche para que serve

Alt i alt ser alder ud til at være en afgørende afgørende faktor, der definerer PI3K-signaleringens rolle i hjertet. I en ung alder er øget aktivitet af IIS-PI3K-aksen nødvendig for normal hjertevækst og udvikling. Men senere i livet giver reduceret PI3K-aktivitet anti-aldringseffekter, sandsynligvis gennem prioritering af kardiobeskyttende kvalitetskontrolmekanismer, såsom autofagi, frem for overflødig hjertevækst (fig. 1). En sådan bifasisk sammenhæng mellem hjertesundhed og IIS-PI3K-signalaktivitet forener tidligere modsatrettede undersøgelser [4, 6] og antyder, at delvis hæmning af PI3K kan være værd at overveje til behandling af hjertesvigt og andre aldersrelaterede kroniske sygdomme – dog kl. en meget lavere og mere sikker dosis end den, der anvendes i cancerterapi [10, 11]. Alternativt kan nye autofagi-inducere og kaloriebegrænsningsmimetika, såsom spermidin og nikotinamidadenindinukleotid (NAD plus) prækursorer [8, 12-14], tilbyde en let tilgængelig og måske sikrere strategi til øjeblikkelig testning hos hjertepatienter [15].

ANKENDELSER

Dette arbejde blev finansieret af den østrigske videnskabsfond (FWF) gennem bevillinger P27637-B28 og I3301-MINOTAUR til SS. MA anerkender støtte fra Austrian Society of Cardiology (Präsidentenstipendium-ÖKG), Medical University of Graz (Start Fund) og Europa-Kommissionen (H2020-MSCA-IF, nr. 101025118). GK er støttet af Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Foreningen "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); en donation af Elior; Equipex Onco-Pheno-Skærm; europæisk fælles program om sjældne sygdomme (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, European Union Horizon 2020 Projects Oncobiome og Crimson; Fondation Carrefour; Avanceret udenlandsk ekspertprogram i Kina (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); Leducq Fonden; RHU Torino Lumière; Seerave Foundation; SIRIC Stratificeret Onkologi Celle DNA Reparation og Tumor Immun Elimination (SOCRATE); og SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Denne undersøgelse bidrager til IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT anerkender støtte fra MESI-STRAT-projektet (Grant Agreement 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (Marie Skłodowska-Curie Grant Agreement 812616), ARDRE-programmet (Marie Skłodowska-Curie-tilskudsaftale nr. 847681), som alle modtog støtte fra Europa Union Horizon 2020 Research and Innovation Program og PARC-partnerskabet, som har modtaget støtte fra EU's Horizon Europe Research and Innovation Program under tilskudsaftale nr. 101057014. AH er støttet af Tyrolean Science Fund (TWF; tilskudsaftale F.33468/7) –2021).

cistanche para que serve

INTERESSEKONFLIKT

GK har haft forskningskontrakter med Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK har været rådgivende for Reithera. GK er i bestyrelsen for Bristol Myers Squibb Foundation France. GK er en videnskabelig medstifter af everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics og Therafast Bio. GK er opfinderen af patenter, der dækker terapeutisk målretning af aldring, cancer, cystisk fibrose og metaboliske lidelser. De øvrige forfattere har intet at erklære. TE har aktieinteresser og er rådgiver for The Longevity Labs (TLL). TE er også en opfinder af patenter, der dækker brugen af spermidin til sundhedsmæssige fordele. MA og SS er involveret i en patentansøgning, der omhandler de kardiometaboliske virkninger af kaloriebegrænsende mimetika, såsom spermidin og nikotinamid.

cistanche tubulosa supplement

OPHAVSRET

REFERENCER

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ og Vanhaesebroeck B (2013). Langvarig p110 PI3K inaktivering udøver en gavnlig effekt på stofskiftet. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM og Barzilai N (2016). Den somatotropiske akse i menneskelig aldring: ramme for den nuværende videnstilstand og fremtidig forskning. Cell Metab 23(6): 980-989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Sælg C (2015). Minireview: Kompleksiteten ved IGF/insulinsignalering i aldring: Hvorfor fluer og orme ikke er mennesker. Mol Endocrinol 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T og Shioi T (2009). Undertrykkelse af phosphoinositid 3-kinase forhindrer hjertealdring hos mus. Oplag 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM og Izumo S (2003). Phosphoinositid 3-kinase(p110alpha) spiller en kritisk rolle i induktionen af fysiologisk, men ikke patologisk, hjertehypertrofi. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ og McMullen JR (2010). PI3K(p110 alpha) beskytter mod myokardieinfarkt-induceret hjertesvigt: identifikation af PI3K-reguleret miRNA og mRNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724-732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G, og Sedej S (2022). Finjustering af hjerteinsulinlignende vækstfaktor 1-receptorsignalering for at fremme sundhed og lang levetid. Oplag 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G og Sedej S (2022). Spermidin tilsidesætter INSR (insulinreceptor)-IGF1R (insulinlignende vækstfaktor 1-receptor)-medieret hæmning af autofagi i det aldrende hjerte. Autofagi 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S og Abdellatif M (2021). Målretning af mitokondrier-proteostase-aksen for at forsinke aldring. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE og Mayer IA (2019). Håndtering af toksicitet over for isoform-specifikke PI3K-hæmmere. Annals of Oncology 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A og Hirsch E (2021). Roller af phosphatidylinositol 3 kinase gamma (PI3K) i luftvejssygdomme. Cellestress 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S og Kroemer G (2021). NAD plus metabolisme i hjertesundhed, aldring og sygdom. Oplag 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L. , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S, og Madeo F (2016). Hjertebeskyttelse og forlængelse af levetiden med den naturlige polyaminspermidin. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G og Sedej S (2021) ). Nikotinamid til behandling af hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S og Abdellatif M (2022). Metabolisk terapi til behandling af hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion. J Mol Cell Cardiol 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

For flere oplysninger: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Anti-aldringseffekt af Cistanche Oligosaccharide på D-Galactose-induceret subakut aldring hos mus

Plante-anti-aldring: Forsinket ældning af blomster og blade hos Erinus Alpinus behandlet med cellefrit Cistanche-dyrkningsmedium