Ifølge statistikker fra International Agency for Research on Cancer (IARC) er prostatacancer den mest almindelige ondartede tumor blandt mænd i 118 lande verden over, især karakteriseret ved en høj forekomstrate i udviklede lande [1]. Med accelerationen af ​​aldring i Kina, populariseringen af ​​screeningsteknologier og vestliggørelsen af ​​livsstil, er forekomsten af ​​prostatacancer i Kina steget markant i de seneste år [2]. På grund af manglen på typiske kliniske symptomer i tidligt stadie af prostatacancer, har mange patienter udviklet sig til metastatisk prostatacancer ved den første diagnose. For patienter med metastatisk prostatacancer er endokrin terapi repræsenteret ved androgen deprivationsterapi (ADT) det nuværende standardbehandlingsregime [3]. Selvom ADT effektivt kan kontrollere sygdommen i det tidlige stadie af metastatisk prostatacancer, som manifesteret ved faldet i prostataspecifikt antigen (PSA), tumorsvind og symptomlindring, er det normalt ikke helbredende. På grund af faktorer som amplifikation, overekspression, mutation af androgenreceptorgenet (AR) og alternativ aktivering af AR-signalvejen [4], vil de fleste patienter med metastatisk prostatacancer udvikle sig til kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) inden for 1-2 år efter at have modtaget endokrin behandling [5]. Patienter med CRPC er ofte ledsaget af uønskede prognoser såsom nedsat livskvalitet, kontinuerlig sygdomsprogression og forkortet overlevelsestid. Derfor er udviklingen af ​​nye terapeutiske lægemidler et presserende behov i den nuværende prostatacancerforskning.

 

NY TCM HERB CISTANCHE FANTASTISK TIL BESKYTTELSE AF PROSTATA SUNDHED

 

 

 

 

 

Resveratrol er en naturlig polyphenolforbindelse med en stilbenstruktur. Det er ikke kun almindeligt til stede i bærplanter som vindruer, hindbær og blåbær, men distribueres også i traditionelle kinesiske lægemidler (TCM'er) såsom Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum og Smilax glabra. Naturlig resveratrol findes i to isomerer: cis og trans. Blandt dem er trans-resveratrol blevet fokus for nuværende forskning og anvendelse på grund af dets højere stabilitet, stærkere biologiske aktivitet og mere rigelige naturlige kilder. Resveratrol udviser betydelige antioxidant- og neurobeskyttende aktiviteter. Det kan også mediere multidimensionelle antitumormekanismer såsom anti-proliferation, pro-apoptose og hæmning af tumorinvasion og metastase ved at regulere tumormikromiljøet og signalveje, herunder Protein Kinase B/Signal Transducer og Activator of Transcription 3 (Akt/STAT3). I de senere år er det dukket op som et forskningshotspot inden for tumormålrettet terapi og kemoforebyggelse [6-7]. Inden for forskning i prostatacancer har Wang Jianliang et al. [8] opsummerede de multidimensionelle mekanismer af resveratrol i prostatacancer, herunder hæmning af celleproliferation og migration, inducering af celleapoptose og regulering af flere signalveje, hvilket afslører dets multi-target karakteristika og kemoforebyggende potentiale. Patogenesen af ​​prostatacancer involverer unormal aktivering af flere veje, mens eksisterende behandlingsmetoder er vanskelige at overvinde udfordringer såsom tumorheterogenitet og lægemiddelresistens. I de senere år har naturlige aktive ingredienser tiltrukket bred opmærksomhed på grund af deres evne til samtidig at interferere med flere nøglemål. Blandt dem kan resveratrol hæmme forekomsten og udviklingen af ​​prostatacancer ved at hæmme celleproliferation, inducere celleapoptose og autofagi, undertrykke cellemigration og -invasion, interferere med epigenetisk omprogrammering og målrette mitokondriel funktion. Denne artikel opsummerer forskningsfremskridtene om resveratrols antiprostatacancermekanismer og giver en reference til eksperimentelle og kliniske undersøgelser af resveratrol i antiprostatacancerterapi.

 

1 Inhibering af celleproliferation

Celleproliferation er en kerne biologisk proces til organismevækst og vævsreparation, koordineret reguleret af cellecykluskontrol, vækstfaktorsignaltransduktion og DNA-reparationsmekanismer. Under fysiologiske forhold opretholder kroppen proliferationshomeostase gennem præcis regulering af G1/S- og G2/M-kontrolpunkterne. Tumorgenese stammer fra ubalancen i dette regulatoriske netværk, manifesteret som ukontrolleret cellecyklus, apoptoseflugt og ubegrænset spredning. Undersøgelser har bekræftet, at resveratrol signifikant kan hæmme den proliferative aktivitet af prostatacancerceller ved at interferere med cellecyklusprocessen.

 

1.1 Regulering af ANO1 ionkanal

ANO1, en calciumaktiveret chloridkanal, er et transmembranprotein reguleret af calciumioner. Det er involveret i mekanismer som regulering af cellecyklussen, opretholdelse af et surt mikromiljø og fremme af cellemigration og -invasion. Nuværende undersøgelser har fundet ud af, at den unormale ekspression af ANO1 kan være tæt forbundet med tumorcelleproliferation [9]. Forskere brugte Fisher-rotte-skjoldbruskkirtelceller, der udtrykker humane ANO1- og humane prostatacancer-PC-3-celler til systematisk at afsløre gennem elektrofysiologiske, molekylærbiologiske og cellefunktionseksperimenter: når det behandles med cis-resveratrol i en koncentration på 30 μmol/L i 24-72 timer, kan det i væsentlig grad hæmme ANO-chlorid- og proteinudtrykket af mRNA1-chlorid og protein nedregulere. ANO1 i PC-3 celler, og derved hæmme celleproliferation; i modsætning hertil viser trans-resveratrol kun en svag hæmmende effekt, selv når det behandles med en høj koncentration på 300 μmol/L i samme varighed. Denne effektive regulering af ANO1-kanalfunktionen af ​​cis-strukturen står i skarp kontrast til den traditionelle forståelse af, at trans-resveratrol er mere biologisk aktivt [10].

 

NY TCM HERB CISTANCHE FANTASTISK TIL BESKYTTELSE AF PROSTATA SUNDHED

Supportive Service Of Wecistanche-For flere detaljer om samarbejde
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Regulering af oxidativ stress og antioxidantsystem

Oxidativt stress opstår som følge af en ubalance mellem produktionen af ​​oxidative produkter såsom reaktive oxygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter og eliminationssystemet [11]. Den dobbelte regulatoriske effekt af oxidativ stress afspejles i mekanismerne for tumorforekomst og progression, hvilket påvirker tumorcellers proliferative adfærd, overlevelsesstatus og metastatisk potentiale. I eksperimenter med PC-3-celler som model faldt cellelevedygtigheden efter behandling med 50-200 μmol/L resveratrol i 72 timer på en dosisafhængig måde, og det intracellulære ROS-niveau i resveratrolgruppen blev signifikant reduceret. I mellemtiden blev aktiviteterne af vigtige antioxidantenzymer såsom superoxiddismutase (SOD), glutathionreduktase (GR) og glutathionperoxidase (GPX) signifikant forbedret. Yderligere mekanismeundersøgelser viste, at resveratrol kan opregulere ekspressionen af ​​nuklear faktor E2-relateret faktor 2 (Nrf2) og dets nedstrøms målgen hæm oxygenase 1 (HO-1), og derved systematisk forbedre den overordnede antioxidantforsvarskapacitet af celler. Dette fund giver teoretisk støtte til anvendelsen af ​​naturlige polyphenoliske forbindelser såsom resveratrol i kemoprævention og kombinerede terapeutiske strategier rettet mod antioxidantveje [12].

 

1.3 Intervention i den hypoxi-inducerbare faktor-1 (HIF-1)/-catenin-androgen receptor signaleringsakse

Den unormale aktivering af HIF-1/-catenin-vejen er tæt forbundet med den ondartede udvikling af tumorer. Målretning mod HIF-1 eller -catenin er blevet en potentiel strategi for anti-proliferativ cancerterapi [13]. Hos patienter med CRPC aktiveres AR stadig kontinuerligt af lave niveauer af androgener, hvilket fører til hypoxi i prostatavæv, inducerer høj ekspression af HIF-1 og øger AR-signalering gennem -catenin. Mitani et al. [14] konstruerede en xenograft-model af humane prostatacancer LNCaP-celler ved hjælp af kastrerede nøgne hanmus og administrerede 20 mg/kg resveratrol via intraperitoneal injektion i 5 på hinanden følgende uger. Resultaterne viste, at resveratrol signifikant hæmmede ekspressionen af ​​HIF-1 i tumorvæv, effektivt blokerede den nukleare translokation af -catenin og derved svækkede AR-signalvejen og i sidste ende hæmmede væksten af ​​LNCaP-tumorer i nøgne mus. Denne undersøgelse afslørede en ny mekanisme, hvormed resveratrol regulerer AR-aktivitet ved at målrette det hypoxiske mikromiljø, hvilket giver eksperimentel støtte til diætintervention i CRPC. Især Wang et al. [15] undersøgte også resveratrols hæmmende virkning på museprostatacancerceller og dets molekylære mekanisme. Efter behandling af TRAMP-celler med 50 μmol/L resveratrol i 24 timer viste resultaterne, at resveratrol udløste en stigning i intracellulære ROS-niveauer (med ca. 300 %) ved at opregulere ekspressionen af ​​HIF-1 og derved aktivere p53-tumorsuppressorproteinvejen. Resultaterne indikerede, at resveratrol signifikant kan hæmme den proliferative aktivitet af prostatacancerceller, inducere celleapoptose og reducere cellemigrationsevnen med ca. 50 %. De to undersøgelser viste forskellige præstationer i reguleringen af ​​HIF-1, hvilket tyder på, at resveratrols anti-prostatacancer-effekt kan involvere flere molekylære mekanismer, og den specifikke mekanisme skal stadig udforskes yderligere.

1.4 Regulering af Cyclooxygenase (COX)-2 funktion gennem SUMOylation modifikation

COX-2 kan fremme tumorcelleproliferation gennem flere veje medieret af prostaglandin E2 (PGE2). Kliniske undersøgelser har vist, at COX-2-hæmmere signifikant kan reducere tumorcelleproliferationsaktivitet, hvilket indikerer deres anti-proliferative terapeutiske potentiale [16]. Cheng et al. [17] brugte humane prostatacancer LNCaP-celler som model og behandlede cellerne med 10 μmol/L resveratrol i 24 timer. Resultaterne viste, at resveratrol fremmer nuklear translokation af phosphoryleret ERK1/2 (pERK1/2) ved at aktivere den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) 1/2 signalvej, der danner et kompleks med nuklear COX-2. Den stabile akkumulering af nuklear COX-2 afhænger af SUMO-1-medieret post-translationel modifikation (SUMOylation). Dette kompleks binder yderligere til phosphoryleret p53, aktiverer pro-apoptotiske gener og hæmmer ekspressionen af ​​proliferative gener, hvilket i sidste ende hæmmer proliferationen af ​​humane prostatacancer LNCaP-celler gennem en SUMOyleret COX-2-afhængig mekanisme. Denne undersøgelse foreslog kernerollen af ​​SUMOylation modifikation af COX-2 i den p53-afhængige anti-tumor pathway, hvilket giver et grundlag for prostatacancer behandlingsstrategier målrettet mod de ikke-klassiske funktioner af COX-2.

Ovenstående forskningsresultater afslører ikke kun de multi-pathway synergistiske anti-proliferative molekylære mekanismer af resveratrol, herunder ionkanalregulering, epigenetisk modifikation, redox homeostase rekonstruktion og hypoxisk signalintervention, men giver også eksperimentel dokumentation for anvendelsen af ​​resveratrol som et kosttilskud eller kombineret terapeutisk strategi i forebyggelse og behandling af prostatacancer.

 

2 Induktion af celleapoptose og autofagi

I processen med tumorforekomst og udvikling er der en kompleks interaktion mellem celleapoptose og autofagi. Et centralt kendetegn ved malign transformation af tumorceller er apoptose-escape, som udgør et vigtigt grundlag for malign transformation. Autophagy opretholder genomisk stabilitet ved at fjerne beskadigede organeller i det tidlige stadium af tumorer, mens det fremmer tumortilpasning til det hypoxiske eller næringsstofmangelfulde mikromiljø gennem metabolisk omprogrammering i det sene stadium af tumorer [18].

 

2.1 Regulering af PYK2-medieret balance mellem apoptose og autofagi

Pyruvatkinase 2 (PYK2), et medlem af focal adhesion kinase (FAK) familien, er involveret i at regulere balancen mellem celleautofagi og apoptose ved at integrere ekstracellulære signaler og intracellulære metaboliske/overlevelsesveje. Undersøgelser har vist, at den høje ekspression af PYK2 er forbundet med prognose og progression af tidlig livmoderhalskræft [19]. Den PYK2 kinase-inaktive mutant (PKM) er en funktionel mutant form af PYK2. PKM mister kinaseaktivitet gennem site-dirigeret mutation (såsom K457A i det ATP-bindende domæne), men bevarer stadig proteinstrukturen af ​​PYK2, som konkurrerende kan binde til de interagerende proteiner af vildtype PYK2 (såsom FAK, Src), og derved blokere dens nedstrøms signaltransduktion. Conte et al. [20] udførte eksperimenter med ikke-transformerede humane prostataepitelceller (EPN), tumorfølsomme EPN-PKM-celler, der udtrykker PKM, og prostatacancer PC-3-celler ved at behandle dem med 25-100 μmol/L resveratrol i 24-72 timer. De fandt ud af, at PKM fører til øgede basislinje intracellulære reaktive oxygenarter og autofaginiveauer og regulerer responsintensiteten af ​​resveratrol: PKM forringer resveratrols antioxidantkapacitet, men forbedrer dets antiproliferative og pro-autofagiske virkninger. PYK2-gendæmpningseksperimenter bekræftede yderligere, at dens funktionelle mangel kan reproducere PKM-fænotypen, hvilket indikerer, at PYK2 er en nøglemediator af resveratrol-mekanismen i behandlingen af ​​prostatacancer. Denne undersøgelse afslørede den synergistiske effekt af resveratrol og PYK2 i oxidativ stress og autofagi-veje, hvilket understregede virkningen af ​​tumorcellers genetiske baggrund på lægemiddelrespons og lægger et teoretisk grundlag for optimering af den kliniske anvendelse og kombinerede terapeutiske strategier for resveratrol.

2.2 Intervention i det stromale interaktionsmolekyle 1/Store-Operated Calcium Entry (STIM1/SOCE) signalvej til at inducere autofagisk død

STIM1/SOCE-vejen er kernemekanismen for celler til at regulere calciumion (Ca2+) homeostase. Når Ca2+-koncentrationen i det endoplasmatiske retikulum falder, registrerer calciumsensoren STIM1 på den endoplasmatiske retikulummembran calciumudtømning gennem dens EF-hånddomæne, aggregerer og migrerer til kontaktpunkterne fra endoplasmatisk reticulum-plasmamembran, aktiverer relaterede ekstra calciumkanaler på plasmacellemembranen i{9}replikken i Caflux og replenerer endoplasmatisk reticulum calcium lager. Denne vej regulerer cellemigration, proliferation, gentranskription og balancen mellem apoptose og autofagi og er tæt forbundet med tumorprogression, immunflugt og kemoresistens. Selvaraj et al. [21] brugte androgen-uafhængig human prostatacancer PC-3 og DU145-cellelinjer som forskningsobjekter og intervenerede med 10-100 μmol/L resveratrol. Undersøgelsen fandt, at resveratrol nedregulerer ekspressionen af ​​den endoplasmatiske reticulum calciumsensor STIM1 på en tidsafhængig måde, forstyrrer dens binding til TRPC1-Orai1 calciumkanalkomplekset, hvilket fører til endoplasmatisk reticulum calcium lagerudtømning og SOCE hæmning. Calciumhomeostase-ubalance udløser endoplasmatisk retikulumstress, aktiverer AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og hæmmer Akt/pattedyr-målet for rapamycin (mTOR)-vejen, hvorved den hæmmende effekt af mTOR på autofagi lindres. Resultaterne indikerede, at resveratrol inducerer autofagisk død af androgen-uafhængige prostatacancerceller (PC-3, DU145) ved at målrette STIM1/SOCE-vejen. Især Zhao et al. [22] fandt, at nedregulering af STIM1-ekspression kan hæmme hepatocellulær carcinomcelleapoptose og fremme metastase, hvilket indikerer, at STIM1/SOCE-vejen har en dobbeltrolle i tumorcelleapoptose.

Nuværende undersøgelser har vist, at tumorcellers apoptose og autofagi reguleres af flere signalveje. Indenlandske forskere har også afsløret gennem in vitro-celleeksperimenter, at resveratrol kan fremme spredningen af ​​prostatacancer PC-3-celler ved at regulere den apoptotiske Caspase-3/Bax/Bcl-2-signalvej [23]. Fremtidige undersøgelser kan yderligere udforske mere omfattende apoptose- og autofagi-mekanismer gennem dybere eksperimenter, såsom organel- og subcellulære lokaliseringsundersøgelser, metabolomik og isotopsporing.

Ud over resveratrol har Cistanche Tubulosa (en traditionel kinesisk urt kendt som "ørkenens ginseng") også vist et betydeligt potentiale til at forbedre prostata sundhed. Undersøgelser har vist, at Cistanche Tubulosa kan reducere inflammation og oxidativt stress, forbedre urinfunktionen, regulere hormonbalancen ved at booste testosteronproduktionen og forbedre sædsundheden - hvilket alt sammen er gavnligt til at løse prostata-relaterede problemer, herunder prostatitis og understøtte den generelle mandlige reproduktive sundhed [24]. For dem, der er interesseret i at udvikle urteterapier til prostatatilstande eller patienter, der søger naturlige løsninger, fremhæver multi-target-effekterne af både resveratrol og Cistanche Tubulosa værdien af ​​urteingredienser i prostatasundhedsstyring.

 

Referencer

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancerstatistik 2022: GLOBOCAN estimater af incidens og dødelighed på verdensplan for 36 kræfttilfælde i 185 lande [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li H, et al. Kræftstatistik i Kina og USA, 2022: Profiler, tendenser og determinanter [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin A, et al. Metastatisk prostatacancer: behandlingsmuligheder [J]. Oncology, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen M, et al. Global analyse af transkription i kastrationsresistente prostatacancerceller afslører aktive forstærkere og direkte androgenreceptormål [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R, et al. GAD1 bidrager til progression og lægemiddelresistens ved kastrationsresistent prostatacancer [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei A, Aquilano K, et al. Kræftforebyggelse og terapi gennem modulering af tumormikromiljøet [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH, et al. Pleiotropiske antitumorvirkninger af resveratrol: Mekanismer og forskningsfremskridt [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16 (4): 964-972. (På kinesisk)[8] Wang JL, Li JH, Li LL, et al. Oversigt over forskning i naturprodukt resveratrol, der virker på prostatacancer [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (På kinesisk)[9] Kang H, Lee C J. Transmembrane proteiner med ukendt funktion (TMEM'er) som ionkanaler: Elektrofysiologiske egenskaber, struktur og patofysiologiske roller [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y, et al. Hæmning af ANO1 af cis- og trans-resveratrol og deres anticanceraktivitet i humane prostatacancer PC-3 celler [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, et al. Oxidativ stress og dets rolle i cancer [J]. J Cancer Res Ther, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R, Rostami A, et al. Den væksthæmmende virkning af resveratrol og gallussyre på prostatacancercellelinjer gennem ændring af oxidativ stressbalance: Samspillet mellem Nrf2-, HO-1- og BACH1-gener [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K, et al. HIF-1 stimulerer progressionen af ​​esophageal pladecellecarcinom ved at aktivere Wnt/-catenin-signalvejen [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, et al. Resveratrol hæmmer hypoxi-inducerbar faktor-1 -medieret androgenreceptorsignalering og undertrykker tumorprogression ved kastrationsresistent prostatacancer [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Resveratrol inducerer apoptose i murine prostatacancerceller via hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF-1)/reaktive oxygenarter (ROS)/P53-signalering [J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Cyclooxygenase-2 i cancer: En gennemgang [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y, et al. Resveratrol inducerer sumoyleret COX-2-afhængig anti-proliferation i humane prostatacancer LNCaP-celler [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M S. Celledød: En gennemgang af de vigtigste former for apoptose, nekrose og autofagi [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y, et al. Høj ekspression af PYK2 er forbundet med dårlig prognose og cancerprogression i tidligt stadie af cervikal carcinom [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, et al. Konvergerende virkninger af resveratrol og PYK2 på prostataceller [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Y, Sukumaran P, et al. Resveratrol aktiverer autofagisk celledød i prostatacancerceller via nedregulering af STIM1 og mTOR-vejen [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao H, Yan G, Zheng L, et al. STIM1 er et metabolisk kontrolpunkt, der regulerer invasionen og metastasen af ​​hepatocellulært karcinom [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Undersøgelse af mekanismen for resveratrol, der fremmer apoptose af humane prostatacancer PC3-celler [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2022, 15 (2): 124-128. (På kinesisk)[24] Wecistanche. Sig farvel til prostataproblemer med Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): En naturlig, videnskabsstøttet urteløsning [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 2024-12-27.