Autophagy Deficiency in neurodevelopmental disorders del 2

Komplekse udviklingsforstyrrelser

WIPI2, pattedyrshomologen af ​​gæren Atg18, er en nøgleregulator for autofagi. WIPI2 interagerer med ATG16L1 og rekrutterer ATG12-ATG5-ATG16L1-komplekset til fagophoren og fremmer derfor LC3-lipidering og efterfølgende autophagosomdannelse [25].

Menneskelig hukommelse er en vidunderlig mekanisme, der gør det muligt for os at bevare minder om tidligere oplevelser og til enhver tid tilkalde nyttig information fra dem. Nogle mennesker kan dog opleve, at de har dårlig hukommelse, hvilket kan påvirke deres liv og arbejde. Moderne videnskab har bekræftet, at nøgleregulatorer kan hjælpe mennesker med at forbedre hukommelsen og beskytte hjernens sundhed.

Nøgleregulatorer henviser til de faktorer, der kan påvirke menneskets stofskifte og liv og sundhed. Disse nøgleregulatorer inkluderer en sund kost, ordentlig motion, god søvn og mental sundhed. Disse faktorer arbejder sammen for at hjælpe folk med at forbedre deres hukommelse og bevare hjernens sundhed.

Lad os først se på kosten. Kost er meget vigtigt for hjernens sundhed, fordi det giver de næringsstoffer, vores hjerner har brug for. Forskellige vitaminer og mineraler såsom vitamin B6, folinsyre og vitamin E spiller alle en positiv rolle i at forbedre hjernens funktion og hukommelse. Derudover kan en kost rig på protein og fedt også hjælpe os med at beskytte og forbedre hukommelsen.

Motion er også en vigtig faktor for at holde din hjerne sund og forbedre din hukommelse. Motion hjælper med at forbedre hjertefunktionen og blodcirkulationen og fremmer iltforsyningen til hjernen. Samtidig kan træning også stimulere hjernen til at frigive dopamin, endorfiner og andre hormoner, som kan være med til at forbedre humør, tænkeevne og hukommelse.

God søvn er også en af ​​de vigtigste faktorer for at opretholde hjernens sundhed. Når vi sover, fjerner hjernen toksiner, der er ophobet i den, koordinerer interaktionerne mellem neuroner og hjælper os med at beskytte og forbedre hukommelsen. Derfor er det nødvendigt at sikre tilstrækkelig søvn og sove mindst 7-8 timer om dagen for at sikre, at hjernen har tilstrækkelig tid til at hvile og reparere.

Endelig er mental sundhed også meget vigtig. Forskellige psykologiske faktorer som stress, angst, stress og depression kan påvirke hjernens funktion og hukommelse. Derfor er vi nødt til at fjerne disse negative følelser så meget som muligt, kommunikere mere med venner og familie, deltage aktivt i forskellige aktiviteter og opretholde en sund mentalitet.

Sammenfattende er nøgleregulatorer vigtige elementer, der hjælper os med at forblive sunde og forbedre vores hukommelse. Kost, motion, god søvn og mental sundhed arbejder sammen for at holde vores hjerner i en sund tilstand på ubestemt tid. Så lad os begynde at være opmærksomme på vores helbred fra nu af! Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Ved at udføre hel exome-sekventering på berørte personer med komplekse udviklingsforstyrrelser, herunder mental retardering, tale- og sprogsvækkelse, samt andre neurologiske og psykiatriske abnormiteter, identificerede en nylig undersøgelse en ny ikke-synonym homozygot mutation (V249M) i WIPI2-genet [26].

Samme undersøgelse rapporterede, at V231M-mutation på WIPI2b (svarende til V249M i WIPI2a) signifikant reducerede dets interaktion med ATG16L1 og ATG5-12kompleks [26]. Sammenlignet med kontrollerne viser fibroblasterne afledt af patienterne, der bærer V249M-mutationen, reduceret LC3-lipidering, som er korreleret til den reducerede WIPI2-puncta og efterfølgende reduceret niveau af autofagi-flux [26].

Resultaterne antyder, at svækkelsen af ​​autofagosomerdannelse kan forårsage neuroudviklingsforstyrrelser. I overensstemmelse med denne opfattelse, ved at udføre hel exome-sekventering på en familie, hvor et af fire børn udviser alvorlig kortikal atrofi, intellektuel svækkelse, ataksi og andre neurologiske symptomer, Keays et al. identificerede en enkelt homozygot-kodende mutation (L1224R) i VPS15 i et påvirket tilfælde[27].

VPS15 er en nøglekomponent i VPS15-VPS34-Beclin1-komplekset, som spiller en afgørende rolle i autophagosomeformation. Eksperimenterne udført af Keays et al. demonstrerer, at sammenlignet med kontroller viser de dermale fibroblaster afledt af berørte individer reducerede proteinniveauer af VPS15, VPS34 og Beclin1, nedsat LysoTracker-farvning og øget proteinniveau af p62, en autofagisk lastreceptor [27].

Yderligere undersøgelser indikerer, at ektopisk ekspression af vildtype VPS15 i L1224R-patientceller øger proteinniveauerne af VPS15, stabiliserer VPS34 og Beclin1 og reducerer proteinniveauet af p62 [27].

Disse fund indikerer, at L1224R-mutationen i VPS15 er forbundet med humane neuroudviklingslidelser ved at kompromittere funktionen af ​​VPS15-VPS34-Beclin1-komplekset i autofagi.ATG7 er et væsentligt effektorenzym for kanonisk autofagi.

Senest ved at udføre genetisk og klinisk analyse, Taylor et al. identificerede recessive mutationer og mutationer med tab af funktion i begge ATG7-alleller i 12 individer fra fem ubeslægtede familier, som udviser komplekse neuro-udviklingsforstyrrelser, herunder ataksi og udviklingsforsinkelse [15].

Eksperimenter udført i fibroblaster og skeletmuskler afledt af patienterne indikerer, at ekspressionen af ​​ATG7 er formindsket eller fraværende i patienter-afledte celler, hvilket resulterer i svækket LC3-lipidering og autophagy flux [15].

De funktionelle komplementeringseksperimenter i mus og gær bekræftede de funktionelle mangler induceret af missense-varianterne i ATG7 [15]. Tilsammen afslører undersøgelsen den kritiske rolle, basal autofagi spiller i menneskets neurale udvikling og integritet.

Autofagi dysregulering i neuroudviklingsforstyrrelser

Voksende beviser indikerer dysregulering af mTORin ASD [28-30]. mTOR er en central regulator af diverse cellulære processer, herunder autofagi. mTOR er negativt reguleret af tuberøs sklerosekompleks 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Tidligere undersøgelser rapporterede, at TSC2±-musene viser konstitutiv hyperaktivitet af mTOR, blokade af autofagi og deraf følgende rygsøjlebeskæringsdefekter [33]. Desuden kan en mTOR-hæmmer rapamycin korrigere rygsøjlens beskæringsdefekter og ASD-relevant adfærd i TSC2± mus, men ikke i TSC2±:ATG7 cKOMice [33].

En seneste undersøgelse har rapporteret lignende resultater i parvalbumin (PV) celle-begrænset TSC1 betinget haploinsufficient og knockout mus, som viser forbigående autophagy dysfunktioner, et tab af perisomatiskinnervation og social adfærdsmangel [34].

Desuden redder behandling med rapamycin i en følsom periode PV-celleforbindelse og social adfærd i TSC1-betingede haploinsufficiente mus [34]. Bortset fra TSC1/2-modeller af ASD har nyere undersøgelser rapporteret den svækkede ekspression af autofagi-relateret proteinBeclin1 i dyremodeller af ASD inklusive Cc2d1a± og ADNP± mus [35, 36].

Disse undersøgelser indikerer, at dysregulering af autofagi kan bidrage til neuronalpatologi og afvigende social adfærd ved ASD. Fragilt X-syndrom (FXS), en førende genetisk årsag til autisme, er en arvelig form for intellektuel funktionsnedsættelse, herunder autistisk adfærd, opmærksomhedsforstyrrelser, følelsesmæssig labilitet, nedsat kognition, og andre neurologiske handicap [37-39].

Fragil X mental retardering (Fmr1) er et årsagsgen til FXS [40]. Fragilt Xmental retardation protein (FMRP), kodet af Fmr1-genet, er et RNA-bindende protein, der nøje regulerer funktionen af ​​multiple neuronale mRNA'er kritisk toneuronal udvikling og synaptisk plasticitet [41, 42]. Fmr1-KO-mus er en velkarakteriseret model af FXS[40].

Tidligere undersøgelser har rapporteret dysregulering af mTOR-signalering i FXS-mus og mennesker med FXS [43, 44]. En nylig undersøgelse viser, at de biokemiske markører for autofagi, såsom LC3IIpuncta, den aktive form af p-ULK1 og p-Beclin1, og deraf følgende autofagi-flux reduceres signifikant, mens p62 akkumuleres, i hippocampale neuroner hos Fmr1-KO-mus, måske som følge af dereguleretmTOR-signalering [45].

Mekanistiske undersøgelser indikerer, at mTORC1-aktiviteten er forbedret, og Raptor, en definerende komponent af mTORC1, translokerer til lysosomet [45]. Og specifik nedbrydning af Raptorin, de hippocampale neuroner, aktiverer autofagi og redder den svækkede synaptiske plasticitet og kognition i Fmr1-KO-mus [45].

Resultaterne indikerer, at demTOR-afhængig autofagi er svækket i FXS, og aktivering af autofagi gennem mTOR-hæmning forhindrer neuronale underskud i FXS.

Nylige undersøgelser har rapporteret dysregulering af mTOR-afhængig autofagi i andre neuro-udviklingsforstyrrelser, herunder Schaaf-Yang syndrom (SHFYNG) og Koolen-de Vries syndrom (KdVS) [46, 47].

SHFYNG er en neuroudviklingsforstyrrelse forårsaget af MAGEL2-mutationer, og patienterne med SHFYNG viser ernæringsbesvær, intellektuelt handicap, kognitiv svækkelse og øget forekomst af ASD [48-50]. Schaaf et al. rapporterede, at deres TOR-aktivitet er øget, ledsaget af nedsat autofagi-flux i MAGEL2-nul-mus og fibroblaster afledt af SHFYNG-patienter [46].

De inducerede pluripotente stamceller (iPSC)-afledte neuroner fra SHFYNG-patienter viser svækket dendritdannelse, som kan reddes ved behandling med rapamycin[46]. KdVS er en neuroudviklingslidelse forårsaget af mutationer med funktionstab i KANSL1-genet og patienter med KdVS manifest epilepsi, medfødte misdannelser og udviklingsforsinkelse [51-53].

Senest har Kasri et al. har rapporteret, at iPSC-afledte neuroner fra KdVS-patienter viser akkumulerede autophagosomer ved excitatoriske synapser, hvilket resulterer i reduceret synaptisk tæthed og nedsat neuronal netværksaktivitet [47].

Mekanistisk fandt de ud af, at mTOR-aktiviteten i disse iPSC-afledte neuroner forbedres, og lysosomfunktionen er nedsat, hvilket forhindrer clearance af autophagosom [47]. Tilsammen indikerer disse fund, at mTOR-afhængig autofagi er forstyrret i disse neuroudviklingsforstyrrelser.

Autofagi styrer neurogenese

Beviset for, at tab af funktionsmutationer i essentielle autofaggener forårsager neuroudviklingsforstyrrelser, viser den afgørende rolle, autofagi spiller i neuroudvikling. Hvad er mekanismen bag funktionen af ​​autofagi til at kontrollere neuroudvikling? Autofagi er konstitutivt aktiv i udviklingen af ​​CNS [54].

Ved at fordøje de giftige proteiner eller aggregater og beskadigede organeller regulerer autofagi kritisk neuronal plasticitet under neuronal udvikling. I betragtning af den voksende interesse for rollen som autophagyin neural proliferation og vedligeholdelsen af ​​neuronalstamceller (NSC), gennemgår vi her beviserne, der forbinder autophagy med neurogenese.

Ved at bruge knockout-strategier har tidligere undersøgelser undersøgt rollen af ​​autofagi i embryonal neurogenese [55]. Jiao et al. har vist en afgørende rolle for autofagi i cortical neurogenese under tidlig hjerneudvikling [56].

De fandt, at ATG5-ekspressionen steg under kortikal udvikling og differentiering [56]. Undertrykkelse af ATG5 ved at bruge elektroporation af korte hårnåle shRNA'er forårsager reduceret neurale progenitorceller (NPC'er) differentiering og deraf følgende svækket morfologi af kortikale neuroner [56].

Mekanistiske undersøgelser indikerer, at ATG5-medieret autofagi regulerer -Catenin-signalvejen, som er afgørende for NPC'ers spredning og differentiering i neuroudvikling.

De viste, at autophagy samarbejder med -Catenin for at modulere spredningen og differentieringen af ​​kortikale NPC'er i embryonal neurogenese under hjernens udvikling [56]. Desuden rapporterede en anden undersøgelse, at udtømning af ATG5 undertrykker astrocytdifferentiering in vitro og i den udviklende musebark, hvorimod overekspression af ATG5 øger astrocytdifferentiering [57].

Yderligere beviser indikerede, at gennem at fremme nedbrydningen af ​​SOCS2 aktiverer ATG5-medieret autofagi JAK2-STAT3-signaleringen, som regulerer differentieringen af ​​astrocytter, mens den svækkede astrocytdifferentiering forårsaget af ATG5-mangel kan reddes ved SOCS2-knockdown [ 57]. Disse undersøgelser indikerer, at ATG5-medieret autofagi regulerer både neurogenese og gliogenese under tidlig hjerneudvikling.

For more information:1950477648nn@gmail.com