Autonome kardiovaskulære ændringer i kronisk nyresygdom: virkninger af dialyse, nyretransplantation og renal denervering

edmund.chen@wecistanche.com

Introduktion

Autonom kontrol af kredsløbet gennemgår dybtgående ændringer i kronisknyre sygdom,med vigtige effekter på den parasympatiske og sympatiske regulering af hjertet og det perifere kredsløb [1•, 2•]. Disse ændringer kan have vigtige uønskede kliniske resultater hos patienter med kroniskenyre sygdom, hvilket resulterer i både forekomsten af ​​akutte intradialytiske hypotensive episoder og udvikling og progression af kardiovaskulære komplikationer, såsom hypertensiv hjertesygdom, koronararteriesygdom, hjertesvigt og større hjertearytmier, hvilket fører til en øget risiko for fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære begivenheder [1•, 2•]. Hvorvidt og i hvilket omfang disse autonome ændringer er irreversible eller kan påvirkes positivt af hæmodialyse ognyretransplantationer omdiskuteret. Vi begynder denne gennemgang med at beskrive ændringer i sympatisk og parasympatisk kardiovaskulær kontrol, der forekommer i nærvær af kroniskenyre sygdomog diskutere resultaterne af undersøgelserne udført af vores gruppe og andre om dette spørgsmål. Vi beskriver derefter de mekanismer, der er ansvarlige for disse ændringer, med særlig fokus på den nedsatte refleksmodulation af vagalt og adrenerg kardiovaskulær drift. Dette efterfølges af en dybdegående evaluering af et diskuteret spørgsmål, reversibiliteten af ​​autonom dysfunktion ved hæmodialyseproceduren, med særlig vægt på data indsamlet af vores gruppe. Ændringerne i autonom kardiovaskulær regulering udøvet afnyretransplantationvil derefter blive drøftet. Til sidst vil der blive lagt vægt på den autonome effekt afnyredenervering, når det bruges til behandling af kroniskenyre sygdom-relateret resistent hypertension.

Nøgleord:Sympatisk nervesystem. Baroreflex . Kardiopulmonal refleks. Nyresvigt . Hæmodialyse. Nyretransplantation. Renal denervering.nyre sygdom

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESYGDOMME

Autonome kardiovaskulære ændringer i kronisk nyresygdom

Det første bevis på, at kronisknyre sygdomer karakteriseret ved kardiovaskulær autonom dysfunktion går tilbage 50 år, hvor Goldberger og kolleger og Soriano og kollega [3, 4] rapporterede, at pulsresponsen på Valsalva-manøvren, fysiologisk karakteriseret ved en stigning (belastningsfase) efterfulgt af en reduktion (frigivelse) fase), gennemgår dybtgående ændringer hos uremiske patienter. Specifikt syntes de pulssænkende reaktioner at være kompromitteret tidligt i det kliniske forløbnyre sygdom.Disse fund, som er blevet bekræftet og udvidet i de følgende år af andre efterforskere [5, 6], blev tilskrevet en svækkelse i den parasympatiske regulering af sinusknudeaktivitet [1•, 7, 8]. Ændringerne blev foreslået at være ansvarlige for manglende evne til at øge hjertevolumen som reaktion på reduktionen i perifer vaskulær modstand, hvilket fører til hyppig forekomst af intra- eller postdialytisk hypotension [9].

Sammen med de parasympatiske ændringer nævnt ovenfor, kronisknyre sygdomer også karakteriseret ved dybe abnormiteter i sympatisk kardiovaskulær kontrol. Disse blev oprindeligt beskrevet baseret på måling af venøse plasmakoncentrationer af noradrenalin [10-12]. Denne tilgang har den begrænsning, at det ikke er muligt at afgøre, om og i hvilket omfang de øgede cirkulerende niveauer af den adrenerge neurotransmitter afspejler en sand forøgelse af sympatisk kardiovaskulær udstrømning. Forøgede noradrenalinniveauer i plasma kan ikke kun afhænge af øget sekretion fra adrenerge nerveterminaler, men også af reduceret vævsclearance og/eller nedsat neuronal genoptagelse [13•]. På trods af disse begrænsninger, vurdering af sympatisk funktion i kronisknyre sygdomhar i mange år været baseret på analysen af ​​venøs plasma noradrenalin, som har vist sig at være konsekvent øget, især i de mere fremskredne stadier af kronisknyre sygdom.

I løbet af de sidste 30 år har evaluering af menneskelig adrenerg kardiovaskulær drift fået fornyet interesse fra efterforskere og klinikere på grund af tilgængeligheden af ​​nye analytiske teknikker, der kan overvinde begrænsningerne ved plasma-noradrenalin-analysen. Disse omfatter den radioaktivt mærkede noradrenalin-spillover-teknik, kraftspektral analyse af hjertefrekvenssignalet, neuroimaging og direkte mikroneurografisk registrering af efferent postganglionisk sympatisk nervetrafik i perifere (brachiale eller peroneale) nerver [13•]. Noradrenalin-spillover-teknikken, som er baseret på brugen af ​​radioaktivt mærket materiale, anvendes i vid udstrækning i andre kliniske tilstande karakteriseret ved sympatisk overdrive, såsom hjertesvigt, hypertension, fedme og metabolisk syndrom, til at definere mønstrene for regional adrenerg drift inyre,koronar- og cerebrale kredsløb. Dets brug hos patienter med kroniskenyre sygdomer både potentielt farlig på grund af muligheden for akkumulering af radioaktive sporstoffer og af meget begrænset værdi for forståelsen af ​​den regionale sympatiske funktion, fordi hele kroppens clearance af radioaktivt mærket noradrenalin afhænger af bevaretnyrefunktion[13•]. En anden tilgang til undersøgelse af autonom funktion er den effektspektrale analyse af hjertefrekvensvariabilitet [13•]. Denne tilgang har appel, fordi den er ikke-invasiv og relativt nem og billig at udføre. Det har også betydelige begrænsninger, især som en kvantitativ og specifik indikator for hjertesympatisk, i modsætning til parasympatisk aktivitet, og dens indsigt rækker ikke ud over sympatisk kontrol af hjertefrekvens [13•]. På trods af disse begrænsninger har analyse af hjertefrekvensvariabilitet hos uremiske patienter bekræftet, at parasympatisk regulering af sinusknudeaktivitet er svækket hos uremiske patienter [14-17].

I modsætning hertil giver direkte registrering af efferent postganglionisk muskelsympatisk nervetrafik direkte information om adfærden af ​​central sympatisk udstrømning i kroniskenyre sygdom[13•]. Disse data blev for nylig gennemgået af vores gruppe i en meta-analyse af 29 undersøgelser med i alt mere end 600 uremiske patienter, der deltog [18••]. Vores analyse afslørede fem store fund. For det første ligner hypertension, hjertesvigt og fedme, kronisknyre sygdomer karakteriseret ved aktivering af det sympatiske nervesystem, som involverer hjertet og det perifere kredsløb [13•, 19-23]. For det andet forekommer stigningen i sympatisk nervetrafik i både mild til moderat og svær kronisknyre sygdom,hvilket indikerer, at sympatisk aktivering begynder tidligt i det kliniske forløb afnyre sygdomog stiger med sværhedsgraden afnyreværdiforringelse [20, 23]. For det tredje, som det er blevet beskrevet i hypertension og hjertesvigt, forekommer den adrenerge overdrive i de tidligere faser af kronisknyre sygdomkan spille en kompenserende rolle, der bevarer tilstrækkelig vævsperfusion, men kan over tid forårsage uønskede virkninger, der resulterer i udvikling og progression af organskader, såsom venstre ventrikelhypertrofi og diastolisk dysfunktion, reduktion i arteriel compliance og nedsat endotelfunktion og vaskulær udspilning [ 1•, 2•, 13•, 24–26]. For det fjerde stiger størrelsen af ​​den adrenerge overdrive progressivt, efterhånden som glomerulær filtrationshastighed falder i de forskellige kliniske faser af sygdommen (fig. 1). Dette kan påvises i kronisknyre sygdomaf forskellige ætiologier, såsom nefrosklerose, kronisk glomerulonefritis og interstitiel nefritis [19-23, 27]. Endelig forekommer den sympatiske overdrive ikke på niveau med den kutane cirkulation, formentlig på grund af den adrenerge drift i hudens karleje [2•].

En anden tilgang til at vurdere sympatisk funktion er neuroimaging-teknikken, som gør brug af en meget lille mængde radioaktivt mærket sympatisk amin (123metaiodobenzoguanidin) til at afbilde den sympatiske innervation af et givet organ, især hjertet [13•]. Hos uremiske patienter sker der hurtig udvaskning af det radioaktivt mærkede materiale fra hjertet, formentlig på grund af reduceret vesikulær opbevaring eller øget frigivelse af endogen noradrenalin fra hjerteadrenerge nerver [28, 29]. Den nemmeste måde at vurdere sympatisk medieret kardiovaskulær funktion er ved evaluering af hvilepulsen. Dette er baseret på evidens for, at forhøjede hjertefrekvensværdier (1) afhænger af øget adrenerg drift til hjertet og i mindre grad af nedsat parasympatisk tonus [1•], (2) er almindelige ved tilstande karakteriseret ved sympatisk aktivering, såsom hjertesvigt, hypertension og fedme [30], og (3) er direkte og signifikant relateret til veletablerede adrenerge markører, såsom plasma noradrenalin og muskelsympatisk nervetrafik, i forskellige former for metaboliske og kardiovaskulære sygdomme, såvel som kroniskenyre sygdom[31]. Men en nylig undersøgelse af vores gruppe tyder på, at i kroniskenyre sygdom,hjertefrekvens afspejler ikke omfanget af funktionsnedsættelse, baseret på målingen af ​​den estimerede glomerulære filtrationshastighed [32]. Denne varians er fra, hvad der ses ved at måle direkte muskelsympatisk nervetrafik via klinisk mikroneurografi hos patienter med kronisknyre sygdom. Dette tyder på, at følsomheden af ​​hjertefrekvens som en sympatisk markør er lavere ved kroniskenyre sygdomend ved hjertesvigt, fedme eller hypertension.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKTIONEN

Ændringer i refleks kardiovaskulær kontrolDer er afgørende beviser for, at den forringede vagale kontrol af hjertefrekvens og den øgede sympatiske drift, der ses hos kroniskenyre sygdomhar en refleks oprindelse. Evidensen for nedsat vagal kontrol af hjertefrekvens går tilbage til observationen af, at det bradykardiske respons på arteriel baroreceptorstimulering via intravenøs bolusinjektion af phenylephrin var signifikant reduceret hos patienter i kronisk hæmodialyse sammenlignet med aldersmatchede raske kontroller [7]. Dette fund blev senere bekræftet ved hjælp af andre metoder til vurdering af sympatisk funktion, såsom bolus intravenøs injektion af angiotensin eller inhalation af amylnitrat, eller evaluering af spontan barorefleksfølsomhed via effektspektral analyse af hjertefrekvenssignalet med den hurtige Fourier-transformationsmetode [8, 14-17].

Vores gruppe undersøgte autonom refleks kardiovaskulær kontrol hos 25 unge (alder: 31,2±2,6 år, middel ± SEM) uremiske patienter, der blev holdt i hæmodialyse tre gange om ugen over et gennemsnit på 4 års opfølgning (34). Vi evaluerede baroreceptor- og kardiopulmonal receptorkontrol af kredsløbet før og efter hæmodialyse hos alle patienter og i en udvalgt gruppe patienter, efternyretransplantation[1•, 33, 34]. Undersøgelsen blev godkendt af de involverede institutioners etiske udvalg. Carotis baroreceptor kontrol af hjertefrekvens blev vurderet via nakkekammerteknikken [33], som tillod selektiv stimulering af carotis baroreceptorer ved progressivt at øge carotis transmuralt tryk gennem påføring af negative tryk i nakkekammeret. Reflekssænkningen af ​​hjertefrekvensen blev målt over de 2-3 hjertecyklusser umiddelbart efter baroreceptorstimulus ved at analysere EKG-sporingen. Baroreflex-følsomhed blev udtrykt som hældningen af ​​den lineære regression mellem forlængelse af RR-intervallet på EKG og det negative tryk påført omkring halsen. Som vist i fig. 2 var følsomheden af ​​baroreflex signifikant reduceret hos uremiske patienter (sorte søjler) sammenlignet med en gruppe på 10 raske aldersmatchede kontroller (hvide søjler), hvilket bekræfter svækkelsen af ​​carotis baroreceptor kontrol af hjertefrekvensen.

Vi evaluerede også kardiopulmonal receptorkontrol af underarmens vaskulære modstand, venøs plasma norepinephrinkoncentration og plasmareninaktivitet hos disse patienter. Vi brugte den klassiske underkropsundertryksteknik, som ved at reducere venøs tilbagevenden til hjertet deaktiverer de volumenfølsomme receptorer i hjertekamrene og pulmonal karlejet [34]. Som vist i fig. 3 (hvide søjler) inducerede denne manøvre en markant stigning i sympatisk vasokonstriktortonus i skeletmuskulaturens vaskulære leje med signifikante stigninger i underarms vaskulær modstand og venøs plasma norepinephrinkoncentration og reninaktivitet hos normale kontrolpersoner. Alle disse refleksreaktioner var markant svækket hos patienter med kroniskenyre sygdom, især hos dem med sygdom i slutstadiet (sorte bjælker) [33]. Vores nyere resultater indikerer også, at sammen med de arterielle barorefleks- og kardiopulmonale refleksændringer, kroniskenyre sygdomer også karakteriseret ved markant tonisk kemoreceptoraktivering, som kan yde et yderligere bidrag til den øgede sympatiske drift, som ses hos disse patienter [35].

Autonome og refleksvirkninger af hæmodialyseMange undersøgelser har undersøgt virkningen af ​​langvarig hæmodialyse på autonom kardiovaskulær kontrol [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Mens resultaterne generelt ikke har vist signifikant forbedring i den uræmi-relaterede autonome dysfunktion, er der rapporteret nogle undtagelser. Som nævnt ovenfor evaluerede vi carotis og kardiopulmonale refleksresponser hos uremiske patienter før og efter akut hæmodialyseprocedure [33]. Vi fandt ud af, at efter en enkelt hæmodialysesession var carotis baroreceptorkontrol af hjertefrekvensen signifikant forstærket, og de vaskulære og humorale responser på kardiopulmonal receptordeaktivering var signifikant forbedret (fig. 3). Blandt de faktorer, der foreslås for at forklare de forskellige resultater, der er rapporteret i de forskellige publicerede undersøgelser, er den førende varigheden af ​​den uremiske tilstand, som er

forbundet med en neuropati, der normalt er irreversibel og ikke reagerer på terapeutiske indgreb såsom hæmodialyse. Derudover kan den anvendte type dialytiske procedure påvirke autonome reaktioner. Dette kan være tilfældet for natlig hæmodialyse, som er blevet rapporteret at reducere plasma noradrenalin niveauer, øge endotel-afhængig vasodilatation, forbedre baroreflex følsomhed og normalisere blodtrykket hos hypertensive patienter med slutstadietnyresygdom[38, 39]. Dette kan også være tilfældet for hæmofiltrering eller ultrafiltrering, men ikke for peritonealdialyse, som ikke er blevet rapporteret at ændre de autonome forstyrrelser påvist hos uremiske patienter [1•, 36, 40]. Brug af hyppige (daglige) kortvarige hæmodialysesessioner uden at øge den totale dialysetid har vist sig at reducere den sympatiske nervetrafik betydeligt og derved skabe en valid terapeutisk mulighed for den sædvanlige procedure tre gange om ugen [41].

Autonome og refleksvirkninger af nyretransplantationEvidensen rapporteret ovenfor afklarer ikke et afgørende spørgsmål, om og i hvilket omfang de autonome og refleks abnormiteter, der forekommer i kroniskenyre sygdomhar en funktionel frem for en strukturel karakter, og om de kan vendes ved behandling. Dette spørgsmål fik et entydigt svar fra resultaterne af de undersøgelser, der vurderede den potentielle effekt afnyretransplantationom autonom og refleksfunktion. Disse undersøgelser viste, at parasympatisk kontrol af hjertet klart forbedres efternyretransplantation. Dette blev dokumenteret for år siden ved at evaluere pulsresponser på Valsalva-manøvren og udåndings/inspirationsforholdet og for nyligt via effektspektralanalysen af ​​pulssignalet [1•, 5, 6, 15, 42]. Baroreflex kontrol af hjertefrekvens, som vurderet ved nakkekammerteknikken, blev også signifikant forbedret hos de 9 uremiske patienter, som vi undersøgte 3 måneder efter.nyretransplantation(Fig. 2) [33]. Lignende potensering er blevet påvist af andre efterforskere, der anvender den vasoaktive lægemiddelinfusionsteknik [1•]. I lighed med den arterielle barorefleks gennemgår den kardiopulmonale refleks en betydelig forbedring efternyretransplantation. Vi fandt, at stigningen i underarms vaskulær modstand, venøs plasma-noradrenalin og plasma-renin-aktivitet udløst af den kardiopulmonale receptor-deaktivering induceret af en mild grad af underkroppens undertryk blev signifikant forstærket efternyretransplantation, bliver refleksreaktionerne næsten umulige at skelne fra dem, der ses hos hede personer [33].

Ved at bruge venøs plasma noradrenalin som markør for adrenerg drift fandt vi og andre en signifikant reduktion efternyretransplantation[1•, 2•, 33]. Dette var også tilfældet, når 123metaiodobenzoguanidin-billeddannelse blev anvendt [42]. Andre metoder til vurdering af sympatisk funktion understøttede imidlertid ikke den neuroadrenerge deaktivering, der ses i det følgendenyretransplantationmed disse metoder. Dette gjaldt især resultaterne af undersøgelserne baseret på klinisk mikroneurografi, som ikke kunne påvise signifikante sympatoinhibitoriske effekter afnyretransplantation[20]. Dette fund er sandsynligvis relateret til sympatoexcitation fremkaldt af cyclosporin, tacrolimus eller andre immunsuppressive midler administreret for at undgånyreallotransplantatafstødning [43, 44]. Retention af de syge indfødte nyrer er en anden årsag til sympathoexcitation, og kirurgisk fjernelse af de indfødte nyrer kombineret mednyretransplantationkan tillade næsten fuldstændig normalisering af sympatisk kardiovaskulær funktion [20]. Dette fund tyder på, at signaler, der stammer fra den eller de oprindelige nyrer, som aktiverer centralnervesystemet, kan maskere de sande sympatho-inhiberende virkninger afnyretransplantationhos uremiske patienter [45].

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESVIGT

Effekter af renal denervering på nyresvigt-relaterede autonome ændringerNylige kliniske undersøgelser har vist, at bilateral ablation afnyrenerver kan resultere i vedvarende fordele fornyrefunktionhos patienter med kroniskenyre sygdom[46•, 47]. Markante reduktioner i muskelsympatisk nervetrafik og helkropsfrigivelse af noradrenalin er også set i denne indstilling [22]. Der er ingen tilgængelige oplysninger om virkningen afnyredenervering på den parasympatiske kardiovaskulære kontrol, selvom den observation, at der ikke blev observeret nogen tydelige hjertefrekvensændringer efternyredenervering [22, 46•, 47, 48] taler imod en større effekt af proceduren på hjertets vagale regulering. Tilsvarende er der ikke rapporteret nogen observation om virkningen afnyredenervering på refleks kardiovaskulær kontrol hos patienter med kroniskenyre sygdom,selvom der er rapporteret en forbedring i baroreflekskontrol af sympatisk nervetrafik hos patienter med ægte resistent hypertension og bevaretnyrefunktion [49].

Konklusioner

Denne gennemgang rejser et spørgsmål, der bør fremføres, nemlig hvorfor vi skal vurdere og definere den autonome kardiovaskulære profil hos patienter med kroniskenyre sygdom.Svaret er baseret på evidens for, at autonom funktion har uafhængig prognostisk relevans hos disse patienter. Dette er blevet vist for venøs plasma-noradrenalin, hvor forhøjede cirkulerende niveauer af denne adrenerge neurotransmitter (og dermed sandsynligvis større niveauer af sympatisk aktivering) er blevet forbundet med lavere overlevelsesrate, selv efter data blev justeret for konfoundere [50]. Dette er også blevet vist for abnormiteter i 24-h hjertefrekvenseffektspektralanalyse, hvor større niveauer af hjertefrekvensvariabilitet er forbundet med en øget risiko for at udvikle livstruende hjertearytmier og pludselig død hos uremiske patienter [51, 52 ]. Således evaluering af de autonome kardiovaskulære profiler af patienter med kroniskenyre sygdomgiver nyttig information til vurdering af deres individuelle kardiovaskulære risiko og dermed til at definere den mest passende terapeutiske intervention.