Astrocyt mitokondrier i hvidstofskade del 2

Astrocytternes forskellige fysiologiske funktioner og deres enorme forbindelser til astrocytter og andre typer celler, når astrocytter bliver reaktive efter en fornærmelse, og hvordan deres interaktioner med andre hjerneceller ændrer sig, angiver disse cellers betydning for sundhed og sygdom.

Astrocytter er ikke-neuronale celler i hjernen, hvis hovedfunktioner omfatter at yde støtte, opretholde neuronernes sundhed og funktion, deltage i udvekslingen af ​​stoffer og regulere nervesignaler. I nyere undersøgelser har forskere opdaget, at astrocytter også er tæt beslægtet med hukommelsen.

Forskning viser, at astrocytter kan udskille et stof kaldet neurotrofisk faktor, som kan fremme væksten og forbindelsen af ​​neuroner og dermed forbedre hukommelsen og indlæringsevnen. Derudover kan astrocytter også fjerne affaldsstoffer fra hjernen, herunder overskydende neurotransmittere, og derved sikre normal drift af neuroner og forbedre hukommelsen.

Derudover deltager astrocytter også i reguleringen af ​​hjernens immunrespons og neuroinflammation, beskytter neuroner mod skader, opretholder hjernens sundhed og vitalitet og forbedrer yderligere hukommelse og indlæringsevner.

For at opsummere er astrocytter tæt forbundet med hukommelsen. De beskytter hjernens sundhed og forbedrer folks hukommelse ved at fremme væksten og forbindelsen af ​​neuroner, fjerne affald og regulere immunrespons og inflammation. Derfor bør vi være mere opmærksomme på astrocytters rolle, opretholde en sund livsstil, opretholde en positiv holdning og udføre hjerneøvelser hurtigt for at fremme den normale drift af astrocytter, forbedre hukommelsen og give os mulighed for at få en bedre sund, aktiv, og lykkeligt liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Faktisk viser deres genekspression og transkriptionelle ændringer rumlige lokaliserings-, skadestype-, sygdoms-, køns- og aldersspecifikke ændringer [73], samlet kendt som "astrocytreaktivitet" (fig. 2). Astrocytreaktivitet er summen af ​​aspektrum af ændringer i molekylær ekspression, funktion, hypertrofi og proliferation som reaktion på en CNS-skade. Reaktive astrocytter er morfologisk adskilte fra hvileastrocytter og karakteriseret ved større længere og forgrenede grene [74-77].

Ændringerne i inastrocytfunktionen kan være funktionstab eller funktionsforøgelse, hvilket kan være gavnligt for hjernevæv, selvom disse ændringer ikke er et alt-eller-ingen-respons [78, 79]. Øget reaktive oxygenarter ( ROS) og kemokinproduktion [80-83], sammen med svækket Ca2+ [84], glutamat [85-87] og synaptisk homeostase [88-90], fører til en række kliniske konsekvenser, lige fra neurodegenerative sygdomme , epilepsi, slagtilfælde og kognitiv tilbagegang [91].

Gavnlige astrocytter frigiver et væld af faktorer til at justere synapser udviklingsmæssigt, reparere og genskabe dem efter skade, hjælpe mikroglia med at fjerne cellulært affald, regulere glykogenlagre for at opretholde hukommelsesdannelse og hjælpe neuronal overlevelse af glykæmi [92-95].

En mere kontroversiel rolle for astrocytter fremkommer af deres rolle incar-dannelse, hvor de begrænser skadesgrænserne og beskytter penumbra-regionen [96-98] som beskyttende celler, mens de kan blive skadelige ved at danne en barriere og forhindre aksonal genvækst på tværs af skadesområdet som godt [99-102].

Fordi astrocytters reaktion på skade nøje regulerer hjernefunktionen, former skadens omfang og fremmer eller hindrer reparation, er energien til at opretholde astrocytter afgørende for deres ydeevne. Astrocytter er stærkt afhængige af glykolyse for at udlede energi; dog forbruger de ~20% af hjernens oxygen under oxidativ fosforylering for at producere adenosintriphosphat (ATP) [103] i astrocytiske mitokondrier.

Selvom mitokondrierneuroner er blevet grundigt undersøgt, er de specifikke roller af astrocytmitokondriers inastrogliale funktion og respons på skade lige begyndt at blive undersøgt. En del af denne forsinkelse i forståelsen af ​​astrocytmitokondriers rolle tilskrives en misforståelse af, at astrocytprocesser er for små til at rumme mitokondrier.

Astrocytter besidder næsten lige så mange mitokondrier som neuroner [104], og nyere undersøgelser har givet akkumulerende in vivo og in vitro beviser for, at mitokondrier endda findes i distale astrocytprocesser, hvilket udløser yderligere interesse for astrocyt mitokondriefunktion [105-111]. En anden grund til denne øgede interesse er baseret på foreløbige undersøgelser, der har vist, at astrocytmitokondrier kan spille unikke roller som reaktion på iskæmi.

Astrocytter har konsekvent vist sig at være modstandsdygtige over for iskæmi, og fordelingen og de specifikke opgaver for astrocytmitokondrier kan ligge til grund for denne tilpasningsevne til et miljø uden ilt eller glucose. Denne gennemgang vil først introducere astrocytters forskelligartede struktur og funktion for at beskrive den bioenergetiske alsidighed, der kræves af astrocytter, der er placeret forskellige steder.

For det andet vil vi beskrive det intercellulære domæne af astrocytmitokondrier for at definere deres roller i at støtte og regulere astrocyt-neuron- og astrocyt-cerebrale vaskulaturinteraktioner og overlevelse mod iskæmi.

Endelig vil vi gennemgå litteratur, der dokumenterer heterogeniteten af ​​astrocytmitokondrier og hvordan subpopulationer af astrocytmitokondrier kan tilpasse sig til at interagere med andre glia og regulere axonfunktion i hvidt stof. Samlet set vil denne gennemgang vurdere værdien af ​​astrocytmitokondrier som et terapeutisk mål til at afbøde akut og kronisk skade i CNS.

Astrocyt mitokondriel dynamik

Omfanget af forskellige strukturelle og funktionelle aspekter af astrocytter forventes at påvirke placeringen, størrelsen og antallet af mitokondrier i astrocytter. Derfor er mitokondrier strategisk spredt i astrocytter for at registrere energiforbrug og Ca2+-signalering.

For eksempel leder øget synaptisk aktivitet mitokondrier til de terminale finere grenområder [112] og immobiliserer dem til at forme Ca2+ bølger og regulere Ca2+ fluktuationer [105,113] for at regulere gliotransmission [72, 110] . Beviser tyder på, at astrocytiske mitokondrier bliver immobiliseret nær glutamattransportører og synapser som reaktion på glutamatoptagelse [108] og primært på grund af øget intracellulær Ca2+ via reversering af Na+/Ca2+udveksleren [114-116].

Docking af mitokondrier nær glutamattransportører foreslås for at lette glutamatmetabolisme og ATP-generering for at imødekomme øget energi, mens glutamatoptagelsesmedierede ionændringer bufres [117].

Forventet afbryder en mismatch af mitokondriel fordeling inden for astrocytter neuron-astrocyt-synkronisering og stofskifte, hvilket truer neuronal vitalitet [118]. Det er nu veletableret, at astrocyttallet forbliver stabilt efter iskæmi; derfor synes uoverensstemmelse i fordelingen og dynamikken af ​​astrocytmitokondrier ved astrocyt-neuronjunction at forårsage den irreversible skade.

Den fremherskende idé har været, at sammenbruddet af mitokondriemembranpotentialet fører til astrocytdød [119]; astrocytter viser imidlertid modstandsdygtighed over for iskæmi på trods af dybtgående mitokondriel membranedepolarisering.

For eksempel opretholdt astrocytter deres mitokondrielle membranpotentiale i 2 timer efter påføring af fluorocitrat (FC), en delvist kompetitiv mitokondrieinhibitor [120, 121]. Selv efter langvarig anvendelse af FC, som til sidst udtømte mitokondrielle potentiale, var der minimal astrocytskade eller død [120]. Tilsvarende depolariserede in vitro-eksperimenter ved anvendelse af oxygen-glucosedeprivation (OGD) astrocytemitochondrial membranpotentiale uden efterfølgende celledød [122].

In vivo-modeller, der anvender mellem-cerebral arterieokklusion (MCAO) bekræftede yderligere, at astrocytenergimetabolismen er svækket efter iskæmi, men resulterede ikke i astrocytdød eller korrelerede med infarktområdet [123] (Baltan upublicerede data Fig. 2).

På den anden side udviser neuroner massiv celledød, når de udsættes for OGD (60 min) [124, 125], og når neuroner co-dyrkes med astrocytter behandlet med FC, udløses en øget tovejsskade på grund af astrocyt mitokondriel dysfunktion, den efterfølgende vending af glutamat transportører og den resulterende excitotoksicitet [126, 127].

Lignende udbredt neuronal død observeres, når astrocytelektrontransportkæden er specifikt målrettet [128]. Dette står i kontrast til konventionelle observationer om, at når astrocytter (ubehandlede, kontroltilstande) dyrkes sammen med neuroner, bliver neuroner modstandsdygtige, fordi astrocyt-mitokondrier skifter fra aerob metabolisme til glykolyse for at initiere astrocyte-neuron-lactat-shuttle og levere laktat til neuroner for at dæmpe neuroner3, 9 [49, neurontab] 122, 129].

Dette støttesystem er begrænset af astrocytglykogenlagerindhold og kan blive opbrugt, hvis glukose ikke tilføres rettidigt [9, 10, 93, 129]. Sammen indikerer disse observationer, at for det første er den metaboliske kobling af den tredelte synapse stærkt afhængig af ydeevnen af ​​astrocytmitokondrier. For det andet antyder de, at astrocytters modstandsdygtighed over for iskæmi delvist understøttes af energiforsyning afledt af mitokondrier.

Bemærk, at nogle in vitro-fund er vanskelige at ekstrapolere til in vivo-betingelser, fordi astrocytter og deres mitokondrier-inkultur kan vise forskellige funktioner på grund af manglen på et flerlagsnetværk uden trepartssynapser og/eller genændringer og receptorekspression.

Nylige undersøgelser har vist, at mitokondrier ikke er begrænset til astrocytcellekroppe, men også er til stede i de fineste grene og endefødder, som traditionelt blev anset for at være for lille til at kunne rumme disse organeller (fig. 3). Mitokondrier kan danne et komplekst sammenkoblet netværk af aggregerede samlinger for at spredes i en enkelt individuel struktur [105, 109, 130, 131].

Ved at bruge en række mito-fluorescerende mus (CFP, GFP) med en inducerbar reporter, har en heterogen population af indbyrdes forbundne mitokondrielle meshwork vist sig at optage en væsentlig del af specialiserede endefødderstrukturer (fig. 1, 3). Mens et tæt net af aflange mitokondrier er typisk for cellelegemer, fylder tyndere og kortere mitokondrier fra 0.2 til 0.6 μm i længden de distale grene og endefødder [106–108, 110, 132 ].

Fordi mitokondrier er meget dynamiske organeller med en evne til hurtigt at ændre deres dynamik som reaktion på metaboliske krav, går de ind og ud af deres netværk og ændrer placering mellem cellelegemet og forgreninger i astrocytter. Faktisk dikterer de relative hastigheder for fission og fusion mitokondriers form, størrelse og fordeling.

Mitokondrieformende proteiner, såsom mitofusion-1, (MFN-1), mitofusion-2 (MFN-2) og optisk atrofi-1 (OPA{{5 }}) fusionerer de ydre og indre membraner af mitokondrier under fusion, mens dynaminreaktivt protein-1(Drp-1) og fissionsprotein-1 (Fis1) medierer fission. Fusion og fission muliggør udveksling af mitokondrielle komponenter såsom mitokondrielt DNA (mtDNA), lipider og proteiner.

Fission tillader arkitektonisk adgang til begrænsede steder med høj aktivitet, såsom distale fingrene af astrocytter. Mindre mitokondrier med højere overflade-til-volumen-forhold er mere effektive og genererer mere ATP som et svar på øget aktivitet [133]. I overensstemmelse med dette koncept regulerer neuronal aktivitet mitokondriel fission for at øge dannelsen af ​​mindre mitokondrier, som kan rettes mod neuronale rygsøjler og filopodier.

Efterfølgende reducerer udtømning af Drp-1 små mitokondrielle distributions-insynaptiske terminaler, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​balancen mellem fission og fusion for at mitokondrier kan antage den korrekte struktur for placeringen og funktionen.

Naturligvis, når denne præcise balance er forstyrret, kan mangel på mitokondriel tilstedeværelse på steder med behov ligge til grund for patologiske udfald.

Ydermere fører øget Drp-1-aktivitet, der fører til omfattende fission, til mitokondriel membrandepolarisering, cytokrom c-frigivelse og øget produktion af frie radikaler, der forårsager mitokondriel dysfunktion.

Mitokondriel handel er et andet aspekt af mitokondriel dynamik, der hovedsageligt understøttes af Miro1/2 og TRAK'er, der reversibelt binder mitokondrier til kinesin og dynein for at lette henholdsvis anterograd og retrograd motilitet.

I lighed med det, der er blevet rapporteret i neuroner, er omkring 15-30% af astrocytmitokondrier bevægelige, mens de resterende er stillestående. Blokering af neuronal aktivitet med tetrodotoxin øger mitokondriel aktivitet, mens elektrisk eller glutamatapplikation standser mitokondriel bevægelse inastrocytprocesser beriget med glutamattransportører og grene, der er en del af den tredelte synapse.

Derfor fornemmer astrocytter og reagerer på neuronal aktivitet ved at ændre deres mitokondrielle dynamik. Det er derfor ikke overraskende, at astrocyt-mitokondriel dynamik undergår store modifikationer og spiller afgørende roller i forskellige patologiske processer (se nedenfor).

For more information:1950477648nn@gmail.com