Astrocyt mitokondrier i hvidstofskade del 4

Astrocytmitokondriers rolle i glialcelleinteraktioner og hvidstoffunktion

Den rolle, som dysfunktionelle mitokondrier har i gliacellefunktionen, og dens implikationer for neuronal homeostase og hvidstoffunktion, er i vid udstrækning blevet undersøgt. En underliggende årsag er den forkerte opfattelse, at fordi det hvide stof og gliaceller er mere modstandsdygtige over for skader sammenlignet med neuroner, dør de ikke eller lider af en skade.

Dysfunktion i forholdet til hukommelse Dysfunktion, hvad enten den er fysisk eller psykisk, kan skade hukommelsen. Fordi hukommelsen er en vigtig del af den menneskelige hjernes funktion, og dysfunktion er et tegn på, at hjernen ikke fungerer korrekt.

For eksempel omfatter fysisk dysfunktion mangel på søvn, underernæring, mangel på motion osv., som alle er faktorer, der påvirker en persons fysiske og mentale sundhed. Disse faktorer kan få en persons krop til at være i en byrdetilstand og ude af stand til at komme sig naturligt. Efter at kroppen er belastet, påvirkes hjernen også. Som følge heraf kan disse dysfunktioner føre til manglende koncentrationsevne, dømmekraft og fleksibilitet, hvilket kan påvirke hukommelsen.

Psykologiske lidelser omfatter angst, depression, stress osv. Disse følelser kan føre til negative følelser og negative tanker. Når mennesker er i disse følelser, påvirker hjernen neuronforbindelser og dopaminproduktion, hvilket fører til hukommelsestab.

For at sikre et godt helbred og bedre hukommelse er vi nødt til at opretholde en sund livsstil, der inkluderer sund kost, tilstrækkelig søvn, moderat motion og reduceret stress. Dette hjælper hjernen med at fungere bedre, forbedrer hukommelsen og kognitiv funktion og forbedrer livskvalitet og lykke.

Kort sagt, et godt fysisk og mentalt helbred er nøglen til at bevare en god hukommelse. Ved at tilpasse os en positiv og sund livsstil og mentalitet kan vi bedre forebygge og overvinde de negative virkninger af dysfunktion og holde vores hjerner sunde og effektive i drift. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på en række forskellige måder.

Klik på, hvordan du kan forbedre din hukommelse

Faktisk degenererer oligodendrocytter, astrocytter og mikroglia ikke ved svækkelse af mitokondriel funktion, da de primært er afhængige af glykolyse for at producere energi og har en højere antioxidantkapacitet end neuroner. Oligodendrocytter, axoner og myelin opretholder dog langvarig skade på grund af ændringer i Ca2+-signalering, inflammation og oxidativ stress, hvilket resulterer i nedsat funktion af hvid substans.

Desuden fremhæver nyere beviser rollen af ​​mitokondriel metabolisme og signalering i gliacellefunktion og nærliggende neuronal støtte. Tabel 1 giver en oversigt over nøgleresultater for rollen af ​​astrocytmitokondrier i fysiologisk, patofysiologisk tilstand eller aldring.

Astrocytter og oligodendrocytter stammer fra den embryonale ektoderm, mens mikroglia stammer fra mesodermen og kommer ind i hvirveldyrs hjerne under embryogenese. Advancesin tælleteknikker har vist, at mens det overordnede forhold mellem neuroner og glialceller varierer mellem forskellige regioner i hjernen, eksisterer et forhold på ~1:1 glia til neuroner i hele den menneskelige hjerne [170].

Oligodendrocytter er ansvarlige for axon-myelinisering og forsyner axoner med en "isolerende pels", der forbedrer nerveimpulsledning afbrudt med regelmæssige intervaller af internodale segmenter af myelin adskilt af huller (knuder af Ranvier) [171].

Oligodendrocytter findes i både gråt stof og hvidt stof, men de er en stor del af alle cellerne i hvidt stof. Mikrogliaceller er residente makrofager fordelt over hele centralnervesystemet (CNS) [172].

Som medfødte immunceller aktiveres mikroglia af infektion, vævsskade eller xenobiotika. Ved aktivering trækker mikroglia deres cytoplasmatiske forlængelser tilbage og migrerer til skadestedet, hvor de prolifererer og bliver til antigenpræsenterende celler. I astrocytter øger IFN-stimulering ekspressionen af ​​MHCII, mens endocytose hæmmes for at forlænge overfladeretention af antigener [173].

Microglia fagocytose degenererende celler fungerer som kilder til immunregulerende og neuromodulerende faktorer såsom cytokiner, kemokiner og neurotrofiske faktorer. Microglia kan aktiveres af celleoverfladereceptorer for endotoksiner, cytokiner, kemokiner, fejlfoldede proteiner, serumfaktorer og ATP. Mens mild aktivering er en vigtig adaptiv immunrespons, menes kontinuerlig aktivering eller overaktivering af mikroglia at bidrage til neurodegeneration [174-176].

På trods af rapporter om apoptose-inastrocytter og mikroglia under forskellige eksperimentelle forhold, er der kun få oplysninger om tab eller degeneration af disse gliaceller vedrørende menneskelige lidelser. Omvendt vides oligodendrocytter at degenerere i demyeliniserende lidelser såsom multipel sklerose og at blive påvirket direkte eller indirekte af de fleste kendte lidelser i CNS, herunder iskæmi, traumer og neurodegeneration.

Glutamat/Ca2+ excitotoksicitet, inflammation (cytokiner) og oxidativt stress er almindelige udløsere for oligodendrocytskader i disse patologiske situationer. Det høje lipid- og jernindhold i oligodendrocytter gør dem også modtagelige for oxidativ skade induceret af cytokiner [177].

Det er vigtigt, at mitokondriel respiration/metabolisme primært er involveret i oligodendrocytdifferentiering, mens glykolyse ser ud til at være tilstrækkelig til at opretholde post-myelinerede (differentierede) oligodendrocytter [178]. Følgelig synes demyeliniseringsforstyrrelser forbundet med tomitokondriel dysfunktion primært at være forbundet med øget oxidativ skade og ændringer i fri fedtsyre (FFA) metabolisme, men ikke energisvigt [179-181].

Dysfunktion af gliale mitokondrier kan være skadelig for den hvide substans funktion og kan udløse og deltage i forskellige neurodegenerative sygdomme. Det mitokondrielle Ca2+-signalmønster og evnen til at initiere og bidrage til inflammation og oxidativt stress omfatter tilsammen store skadesmekanismer, der bidrager til forskellige sygdomspatologier. Der er dog meget lidt kendt om virkningen af ​​mitokondriel Ca2+-homeostase på glialsignalering.

Som i andre celletyper regulerer funktionelle mitokondrier-inastrocytter og oligodendrocytter Ca2+-bølger genereret ved aktivering af inositol1,4,5-triphosphat- (IP3)-receptorer (IP3R) og frigivelsen af ​​Ca{{6} } fra endoplasmicreticulum (ER) [182-184]. Mitochondrial Ca2+ har også vist sig at regulere vesikulært glutamatfrigivelse fra astrocytter, hvilket modulerer synaptisk kommunikation og excitabilitet[185].

Ca2+-akkumulering i mitokondrier modulerer også oxidativ phosphorylering og energiproduktion. Ca2+-frigivelse fra ER stimulerer mitokondrierafhængig energiproduktion i astrocytter [186]. En nylig rapport viste, at Ca2+-frigivelse via NCX'er koblet til butiksdrevet Ca2+-indgang (udløst af Ca2+-udtømning fra ER-lagre) og regulerer astrocytproliferation og excitotoksisk glutamatfrigivelse [72, 187, 188].

Derfor regulerer mitokondrier ikke kun Ca2+-akkumulering og dynamik, men også dets frigivelse. Ultrastrukturel analyse har afsløret, at mitokondrier af hvid-stof-astrocytter er mere forlængede end dem i grå-stof-astrocytter [189], men hvordan dette bidrager til celle-til-celle-interaktion og funktion er endnu ikke udforsket.

Bemærk, at ud over dets lokale virkning kan astrocytnetværk forværre og sprede mitokondriel Ca2+-signalering væk fra skadens centrum, rekruttere flere celler og bidrage til udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme i hvid substans.

Det er blevet fastslået, at mitokondriel dysfunktion udløser inflammatoriske reaktioner, hovedsagelig på grund af ændringer i mikroglial mitokondriel metabolisme efter aktivering. Som følge heraf blev klassisk aktivering af mikroglia (M1-lignende fænotype) for nylig rapporteret at være parallelt med et metabolisk skifte fra mitokondriel OXPHOS til glykolyse der øger kulstofstrømmen til Pentose Phosphate Pathway (PPP) [190-192].

Interessant nok aktiverer hæmning af kompleks I-aktivitet mikrogliaceller [193-195], mens svækkelse af mitokondriel fission reducerer produktionen af ​​pro-inflammatoriske signaler [196]. Induktion af den M2--lignende fænotype resulterer i ingen observerbare ændringer i mitokondrialoxygen forbrug eller laktatproduktion [191]. Mitokondrielle toksiner såsom 3-nitropropionsyre og rotenon hæmmer imidlertid overgangen til den M2-lignende fænotype induceret af IL-4 [197].

Disse resultater tyder på, at mitokondriel dysfunktion i mikroglia kan forværre den pro-inflammatoriske M1-fænotype og resultere i frigivelse af neurotoksiske pro-inflammatoriske cytokiner og forbedret ROS/RNS-dannelse [198]. Pro-inflammatoriske cytokiner frigivet fra mikroglia "aktiverer" også astrocytter, som også kan producere TNF for at forstærke mikroglia-aktivering. Inflammation er en vigtig bidragyder til de fleste neurologiske lidelser.

Som et resultat producerer co-kulturer af mikroglia og astrocytter flere neurotoksiske faktorer end hver aktiveret celletype alene [199]. Hvorvidt astrocytter kan aktiveres i fravær af mikroglia er stadig uklart, da de fleste undersøgelser, der anvender primærkulturer af astrocytter, også indeholder mindst 5% af mikroglia, der signifikant bidrager til astrocytaktivering [200, 201].

Den øgede modstand mod oxidativ skade i astrocytter observeres, selvom astrocytmitokondrier har mangelfuld mitokondriel respiration og øget ROS-dannelse sammenlignet med neuroner [202]. Interessant nok viste en sammenlignende undersøgelse, at astrocytter er mere modstandsdygtige over for oxidativ skade end mikroglia eller oligodendrocytter [203].

Astrocytter indeholder højere niveauer af endogene antioxidanter og antioxidantsystemer, der inkluderer NADPH og G6PD (glucose-6-phosphatdehydrogenase). Astrocytternes betydning for neuronal redox-homeostase blev fastslået af en nylig undersøgelse, der viser, at betinget udtømning af astrocytter fremmer neuronal skade ved oxidativt stress [204].

Denne undersøgelse rejser spørgsmålet om mitokondriers rolle i redox-homeostasisinastrocytter og neuroner. Tabet af GSH ved dets eksport til neuroner eller på grund af afgiftning af elektrofiler forventes at få astrocytter til at genopbygge GSH-prækursorer. Interessant nok opregulerer GSH-udtømning mitokondriel aktivitet i astrocytter [205], men de nøjagtige mekanismer, der regulerer dette fænomen, er stadig uklare.

Denne korte oversigt over mitokondriers rolle i gliacellefunktionen, som omfatter stofskifte, redoxhomeostase, Ca2+-signalering, inflammation og celledød, viser tydeligt vigtigheden af ​​mitokondriel sundhed i gliaceller og dens relevans for neuronal funktion. Alligevel fremhæver denne anmeldelse også vores begrænsede forståelse af mitokondrierfunktion i gliaceller og behovet for yderligere undersøgelser i dette hurtigt voksende område.

Mange spørgsmål mangler at blive besvaret med hensyn til rollen som mitokondriers inneurologiske lidelser, hvilket tyder på, at det er tid til at tænke på mitokondriel sundhed og dysfunktion i en mere inkluderende kontekst uden for neuronale celler. Det er blevet klart, at mitokondriel mtPTP spiller en nøglerolle i en lang række menneskelige sygdomme, hvis fælles patologi kan være baseret på mitokondriel dysfunktion udløst af Ca2+ og forstærket af oxidativt stress [206].

Reaktive oxygenarter forårsager aksonal degeneration og en reduktion i aksonal transport, hvilket fører til aksonale dystrofier og neurodegeneration, herunder Alzheimers sygdom [207], amyotrofisk lateral sklerose [208], Parkinsons sygdom [209] og Huntingtons sygdom [210].

I betragtning af vigtigheden af ​​aksonal transport for bevarelsen af ​​aksonal integritet, vides der overraskende lidt om, hvordan oxidativ stress påvirker axonal transport, og om dette bidrager til de skadelige virkninger af forhøjede niveauer af ROS. Nylige fremskridt med at undersøge små molekyle-hæmmere for mtPTP repræsenterer forbindelser af høj terapeutisk værdi da mtPTP aktivering og åbning danner et fælles mål for talrige sygdomme [206].

Som følge heraf skrider søgen efter målrettede småmolekylære terapier til nogle af de mest udbredte og terapeutisk udfordrende menneskelige sygdomme, såsom multipel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom og slagtilfælde fremad.

For eksempel er iskæmi-reperfusionsskade en nøglelidelse, hvor mtPTP-åbning spiller en fremtrædende rolle ved iskæmisk beskadigelse af ethvert væv, som er mest udtalt ved iskæmisk skade på hjertet og hjernen. Excitotoksicitet, som er en hovedvej for iskæmi-reperfusionsskade, er karakteriseret ved overdreven indtrængen af ​​Ca2+ i neuroner, der primært kan udløses af glutamat- og NMDA-receptoraktivering, der inducerer mtPTP-åbning.

Alzheimers sygdom er den mest almindelige form for mentalt handicap hos ældre, og sammensmeltningen af ​​forskellige mekanismer, der fører til, at Ca2+ dyshomeostase aktiverer mtPTP, der initierer apoptose af neuroner og nærliggende celler.

Dopaminerge neuroner er udpræget afhængige af spændingsafhængige L-type Ca2+-kanaler til uafhængig pacemaking-aktivitet og tonisk dopaminfrigivelse [211]. Følgelig er disse celler særligt sårbare over for forstyrrelser i Ca2+-bufferkapaciteten af ​​mitokondrier, som fører til mtPTP-åbning hos Parkinsons patienter. Huntingtons sygdom, en progressiv genetisk lidelse, der resulterer i motoriske, kognitive og psykiatriske forstyrrelser forårsaget af mutationer i genet, der koder for huntingtin (Htt), der i sidste ende fører til døden i voksenalderen, er et andet eksempel, der ser ud til at involvere mtPTP-afhængige mitokondrielle defekter i dets patogenese.

Ved amyotrofisk lateral sklerose viser påvirkede motoriske neuroner mitokondriel hævelse og fragmentering, og mitokondriel Ca2+ inducerer unormale membrandepolariseringer, der fører til mtPTP-åbning.

Multipel sklerose er den mest almindelige invaliderende sygdom hos unge og midaldrende voksne, og aksonal degeneration er en kritisk del af MS-patogenesen og en væsentlig determinant for permanent invaliditet. Axoplasmatisk Ca2+-overbelastning drevet af ioniske ubalancer og ROS er postuleret at føre til tomitokondriel dysfunktion og resultere i patologisk åbning af PTP, som i sidste ende kan være afgørende for aksonal degeneration i MS [211].

Derfor er der en lang liste af humane patologier, hvor sådanne mtPTP-hæmmere kan spille en afgørende rolle. Bemærk, at bidragende mitokondriel dysfunktion konventionelt er blevet tilskrevet neuroner og axoner.

Betydningen af ​​glia-axon-interaktioner med hensyn til metabolisme, signalering og funktion er nu anerkendt, men spørgsmål om, hvilken rolle astrocytmitokondrier spiller i patogenesen af ​​disse sygdomme forbliver i øjeblikket ubesvarede. Fremtidig forskning, der behandler disse spørgsmål, vil afsløre en bedre forståelse af neurodegenerative sygdomme og identificere nye terapeutiske mål.

Anerkendelser

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Institute of Aging (NIA, AG033720) og National Institute of Neurological Diseases (NINDS, NS094881) til SB. Vi takker Dr. Chris Nelson for at hjælpe med at redigere dette papir.

Referencer

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Physiology of Astroglia. Physiol Rev 98:239-389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Neuron-til-astrocyt-signalering er central for den dynamiske kontrol af hjernens mikrocirkulation. NatNeurosci 6:43-50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Glialregulering af den cerebrale mikrovaskulatur. Nat Neurosci10:1369-1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Astrocyt-medieret kontrol af cerebral blodgennemstrømning. Nat Neurosci 9:260-267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulation af pH ved neuronal aktivitet. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Forebrain engraftment by human glialprogenitor celler forbedrer synaptisk plasticitet og indlæring hos voksne mus. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Astrocytodysséen. Prog Neurobiol 86:342-367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Hjernens energimetabolisme: fokus på astrocyt-neuronmetabolisk samarbejde. Cell Metab 14:724-738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hypoglykæmi og hvidt stof: patofysiologi af axonskade og glykogens rolle. Diabetes Nutr Metab 15:290-293 diskussion 293-294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com