Abstrakt: Cirkulerende osteoprotegerin (OPG) er en biomarkør for kardiovaskulære komplikationer, der er tæt forbundet med kronisk nyresygdom (CKD). For at undersøge sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveau med langvarig besøg-til-besøg blodtryksvariabilitet (BPV) hos patienter med prædialyse CKD, i alt 1855 forsøgspersoner med CKD fra trin 1 til præ-dialyse trin 5 fra en prospektiv kohorte blev analyseret. Langsigtet besøg-til-besøg BPV blev bestemt af gennemsnitlig reel variabilitet (ARV), standardafvigelse (SD) og variationskoefficient (CoV) af systolisk og diastolisk blodtryk (SBP og DBP). ARV for SBP (Justeret koefficient 0.143, 95 procent konfidensinterval 0.021 til 0,264) var signifikant forbundet med serum OPG-niveau. Selvom SD og CoV af SBP ikke var signifikant forbundet med serum OPG niveau i multivariate lineære regressionsanalyser, visualiserede begrænset kubisk spline den lineære korrelation af serum OPG niveau med alle ARV, SD og CoV. Forbindelsen mellem serum OPG-niveau og DBP-variabilitet var ikke signifikant. Undergruppeanalyser afslørede, at sammenhængen mellem serum OPG og BPV er mere fremtrædende hos forsøgspersoner med Charlson komorbiditetsindeks mindre end eller lig med 3 og hos forsøgspersoner uden diabetes mellitus i anamnesen. Som konklusion er cirkulerende OPG-niveau potentielt forbundet med langvarig besøg-til-besøg BPV hos patienter med CKD før dialyse.

Ifølge relevante undersøgelser er cistanche en traditionel kinesisk urt, der er blevet brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at besidde anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Undersøgelser har vist, at cistanche er gavnligt for patienter, der lider af nyresygdom. De aktive ingredienser i cistanche er kendt for at reducere inflammation, forbedre nyrefunktionen og genoprette svækkede nyreceller. Integrering af cistanche i en nyresygdomsbehandlingsplan kan således give patienterne store fordele ved at håndtere deres tilstand. Cistanche hjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen for yderligere nyreskade. Derudover hjælper cistanche også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, hvilket kan være farligt for patienter, der lider af nyresygdom.

Klik på Cistanche Tubulosa Supplement

【For mere information: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Introduktion

Blodtryksvariabilitet (BPV) er et spirende surrogat af kardiovaskulære (CV) udfald, da det forudsiger risikoen for CV-hændelser og dødelighed af alle årsager i den generelle befolkning [1-3], uafhængigt af middelblodtryk (BP). Blandt patienter med kronisk nyresygdom (CKD) er langvarig besøg-til-besøg BPV også forbundet med uønskede CV-udfald [4]. Yderligere øger besøg-til-besøg BPV risikoen for hændelig CKD hos hypertensive individer [5] og accelererer faldet i nyrefunktionen hos patienter med CKD [6-8]. Forudsat at CV-hændelser er den førende dødsårsag hos patienter med nedsat nyrefunktion [9], bliver forudsigelsen af ​​langsigtet BPV mere og mere vigtig i behandlingen af ​​CKD-patienter.

Osteoprotegerin (OPG) er en lokkereceptor af receptoraktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand (RANKL) [10], som tilhører den opløselige tumornekrosefaktor-superfamiliereceptor [11]. OPG hæmmer RANKL-medieret differentiering af osteoklaster samt aktivering og overlevelse af modne osteoklaster [11], hvilket spiller en central rolle i reguleringen af ​​knogleomsætning. Cirkulerende OPG-niveauer stiger med påbegyndelsen af ​​en aterogen diæt, mens eksogen OPG-injektion hæmmer vaskulær forkalkning [12-14], hvilket indikerer cirkulerende OPG som en biomarkør, men ikke en mediator, af åreforkalkning, der også er tæt forbundet med CKD. Tidligere undersøgelser har vist, at højt serum-OPG-niveau er forbundet med tilstedeværelsen [15] og sværhedsgraden [16] af forkalkning i kranspulsåren hos patienter med CKD. I denne henseende er forhøjet cirkulerende OPG-niveau blevet foreslået som en prædiktor for kardiovaskulær [17,18] og dødelighed af alle årsager [19,20] hos patienter med CKD. Serum OPG-niveau er positivt forbundet med perifer arteriesygdom, arteriel stivhed og arteriel forkalkning hos patienter med nyresygdom i slutstadiet [21-24]. Desuden nedsætter nyretransplantation det cirkulerende niveau af OPG [25], og tidligt post-transplantations cirkulerende OPG-niveau i serum forudsiger langsigtet patientoverlevelse op til 8 år [26], hvilket samlet antyder en prognostisk effekt af cirkulerende OPG-niveau hos patienter med nyreinsufficiens. Ikke desto mindre er sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveauer og BPV endnu ikke blevet valideret, især hos patienter med CKD.

Vi undersøgte her sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveauer med langvarig besøg-til-besøg BPV hos patienter med præ-dialyse CKD. Ved at udnytte forskellige BPV-indekser undersøgte vi intensivt den lineære sammenhæng mellem serum OPG-niveau og BPV. Vi udførte også undergruppeanalyser for at adressere, om sammenhængen mellem serum OPG-niveau og BPV blev modificeret af kliniske sammenhænge.

2. Materialer og metoder

2.1. Studere design

Korean Cohort Study for Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease (KNOW-CKD) er et landsdækkende prospektivt kohortestudie, der involverer 9 almene sygehuse i tertiær pleje i Korea [27]. Koreanske patienter med kronisk nyreinsufficiens fra trin 1 til trin 5 før dialyse, som frivilligt gav informeret samtykke, blev tilmeldt. Undersøgelsen blev udført i henhold til principperne i Helsinki-erklæringen, og undersøgelsesprotokollen blev godkendt af de deltagende centres institutionelle revisionsnævn. I alt 2238 forsøgspersoner blev fulgt op i længderetningen. (Figur 1). Efter at have ekskluderet dem, der mangler baseline-måling af BP, dem med flere BP-målinger under opfølgningsperioder mindre end tre gange, og dem, der mangler baseline-måling af serum OPG-niveau, blev i alt 1855 forsøgspersoner endelig inkluderet i analyserne. Den mediane opfølgningsvarighed var 6.124 år.

2.2. Dataindsamling fra deltagere

Demografisk information blev indsamlet fra alle kvalificerede deltagere, inklusive alder, køn, komorbide tilstande og medicinhistorie (angiotensinkonverterende enzymhæmmer/angiotensin II-receptorblokkere (ACEi/ARB), diuretika, totalt antal antihypertensiva, statiner). Uddannede medarbejdere målte højden og vægten af ​​studiedeltagere. Body mass index (BMI) blev beregnet som vægt divideret med højde i anden. Venøse prøver blev indsamlet efter faste natten over for at bestemme hæmoglobin, albumin, totalt kolesterol, lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), højdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), triglycerid (TG), fastende glukose, højfølsomt C -reaktivt protein (hs-CRP), 25-hydroxyvitamin D (25(OH) vitamin D) og kreatininniveauer ved baseline. Den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) blev beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning [28]. Urinalbumin-til-kreatinin-forholdet blev målt i tilfældige, fortrinsvis anden-tømte, pleturinprøver. 24 timers urinproteinudskillelse blev også bestemt.

2.3. Måling af serum OPG-koncentration

Serum OPG-niveau blev målt ved at bruge et enzym-koblet immunosorbent assaykit (BioVendor R&D, Brno, Tjekkiet) i det centrale laboratorium (Lab Genomics, Seongnam, Korea) [29]. Intra-assay variationskoefficienter var<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Bestemmelse af langsigtet besøg-til-besøg BPV

BP blev målt med et elektronisk blodtryksmåler efter siddende hvile i 5 minutter, ved 0, 6 og 12 måneder og derefter årligt derefter i op til 8 år. Langtidsbesøg-til-besøg BPV blev bestemt af gennemsnitlig reel variabilitet (ARV), standardafvigelse (SD) og variationskoefficient (CoV) af systolisk og diastolisk BP (SBP og DBP) på tværs af besøg. Mediantallet af BP-målinger hos deltagerne i undersøgelsen var 7 gange.

2.5. Studieresultater

Ændringerne i ARV (i mmHg), SD (i mmHg) og CoV af SBP og DBP ved serum OPG-niveau (i pmol/L) blev analyseret. ARV af SBP blev brugt i den primære analyse, da dens korrelation med serum OPG niveau var stærkest (Pearson r {{0}}.195, p < 0.001), mens de andre blev brugt i de sekundære analyser.

2.6. Statistisk analyse

Kontinuerlige variabler blev udtrykt som middel ± standardafvigelse eller median [interkvartilområde]. Kategoriske variabler blev udtrykt som antal deltagere og procent. Til deskriptive analyser blev Elevens t-test eller envejsvariansanalyse og χ2-test brugt til henholdsvis kontinuerte og kategoriske varianter. Forsøgspersonerne med manglende data blev udelukket fra yderligere analyser. Multivariate lineære regressionsanalyser blev brugt til at definere sammenhængen mellem serum OPG-niveau og BPV. Modellerne blev justeret for alder, køn, Charlson komorbiditetsindeks, rygehistorie, BMI, SBP, DBP, medicin (ACEi/ARB, diuretikabrug, antal antihypertensiva, statiner), hæmoglobin, albumin, HDL-C, fastende glukose, 25(OH) D-vitamin, hs-CRP niveauer, eGFR og 24 timers urinprotein. Resultaterne af multivariate lineære regressionsmodeller blev præsenteret som beta-koefficient og 95 procent CI'er. Begrænsede kubiske splines blev brugt til at visualisere sammenhængen mellem serum OPG-niveau som en kontinuerlig variabel og justerede beta-koefficienter for BPV-indekser. Tosidede p-værdier<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Resultater

3.1. Grundlinjekarakteristika

For at adressere baseline-karakteristikaene blev undersøgelsesdeltagerne opdelt i kvartilen efter serum OPG-niveau (tabel 1). Middelalderen var lavest og højest i henholdsvis 1. (Q1) og 4. (Q4) kvartil. Omvendt var hyppigheden af ​​mandligt køn højest i 1. kvartal. De fleste af forsøgspersonerne i Q1 (94,8 procent ) tilhørte Charlson-vareindekset Mindre end eller lig med 3, mens frekvensen af ​​forsøgspersonerne med Charlson-råvareindekset større end eller lig med 4 var relativt højere i Q4. Hyppigheden af ​​forsøgspersoner med en tidligere anamnese med DM og koronararteriesygdom var signifikant højere i Q4, mens der ikke var nogen signifikant forskel i hyppigheden af ​​arytmi og evig rygning blandt kvartilgrupperne. Andelen af ​​forsøgspersoner med DM steg efterhånden som serum-OPG-niveauet steg, hvorimod andelen af ​​forsøgspersoner med glomerulonefritis eller polycystisk nyresygdom faldt, når serum-OPG steg. Selvom hyppigheden af ​​ACEi/ARB-brug ikke var signifikant forskellig blandt grupperne, blev brugen af ​​diuretika, brugen af ​​ikke mindre end tre antihypertensiva og statinmedicin hyppigere observeret i Q4. BMI var heller ikke signifikant forskellig mellem grupperne. SBP stiger gradvist fra Q1 til Q4, hvorimod DBP, på trods af den signifikante forskel på tværs af grupperne, ikke viste nogen klar korrelation med serum OPG niveau. Hæmoglobin- og albuminniveauerne var højest og lavest i henholdsvis Q1 og Q4. Totalkolesterol, LDL-C og TG-niveauer var højest i Q4, hvorimod HDL-C-niveau var lavest i Q4. Fastende glukose og hs-CRP niveauer var højest i Q4, mens 25(OH) vitamin D niveau var lavest i Q4. Både proteinuri i 24 timers urin og albumin-til-kreatinin-forholdet i pleturin var højest i Q4. eGFR var også signifikant lavere i 4. kvartal. Derfor blev forsøgspersonerne med mere fremskredne stadier af CKD hyppigere observeret i Q4. Samlet set var højt serum-OPG-niveau forbundet med skadelige kliniske træk hos patienter med CKD.

3.2. Sammenslutning af serum OPG-niveau med BPV hos patienter med CKD

For at sammenligne SBP-variabilitet blandt kvartilgruppen med serum-OPG-niveauer blev der udført en envejsanalyse af varians (figur 2). Alle ARV, SD og CoV af SBP steg signifikant, efterhånden som serum OPG steg. ARV og CoV af DBP var også højest i Q4 (figur S1). For at bestemme den uafhængige sammenhæng mellem serum OPG-niveau og systolisk BPV blev multivariate lineære regressionsmodeller analyseret (tabel 2). I analyserne af alle forsøgspersoner, ARV af SBP (Justeret koefficient 0.143, 95 procent konfidensinterval (CI) 0.{{10}}21 til {{21} }.264, p=0.021) var signifikant forbundet med serum OPG-niveau. Forbindelsen mellem serum OPG-niveau og DBP-variabilitet var ikke signifikant (tabel S1), uanset BPV-indekser. For at visualisere sammenhængen mellem serum OPG-niveau og SBP-variabilitet blev der konstrueret begrænsede kubiske splines, som afslørede en stringent, lineær korrelation mellem serum-OPG-niveau og ARV af SBP (figur 3). Selvom SD (Justeret koefficient 0.074, 95 procent CI -0.018 til 0.165, p=0.113) eller CoV for SBP (Justeret koefficient 0.{ {26}}, 95 procent CI 0.000 til 0.000, p=0.203) var ikke signifikant forbundet med serum OPG-niveau i den multivariate lineære regressionsmodel (tabel 2) ), viste begrænsede kubiske splines lineære korrelationer (figur S2).

3.3. Følsomhedsanalyse

For at underbygge vores resultater udførte vi følsomhedsanalyser ved at ekskludere forsøgspersonerne med CKD stadium 1 (n=312), som anses for tæt på normal nyrefunktion (tabel 3). Multivariate lineære regressionsanalyser afslørede, at serum OPG-niveau var robust og signifikant forbundet med ARV af SBP (Justeret koefficient 0.143, 95 procent CI 0.008 til 0.277, s {{10}}.038). For at udelukke dem med en mulig risiko for overdrevet BPV på grund af mindre hyppig BP-måling inkluderede vi kun forsøgspersonerne med BP-målinger ikke mindre end 5 gange (n=1502) og analyserede sammenhængen mellem serum OPG-niveau og BPV. På trods af det faldende antal forsøgspersoner, der blev analyseret, var serum-OPG-niveauet robust og signifikant forbundet med SD (Justeret koefficient 0.149, 95 procent CI 0.034 til {{37} }.264, p=0.011) og CoV (Justeret koefficient 0.001, 95 procent CI 0 .000 til 0.002, p=0.025), men ikke med ARV (Justeret koefficient 0,096, 95 procent CI -0.022 til 0,264, p=0.096), af SBP (tabel S2). Blandt forsøgspersonerne med BP-måling ikke mindre end 5 gange var serum OPG-niveau ikke signifikant forbundet med nogen af ​​ARV (Justeret koefficient 0,071, 95 procent CI -0.036 til 0.178, p=0.196) , SD (Justeret koefficient 0,072, 95 procent CI -0,010 til 0,155, p=0.086) og CoV (Justeret koefficient 0,001, 95 procent CI 0.000 til 0,002, p=0.055) af DBP (tabel S3). Samlet set bekræftede sensitivitetsanalyserne, at serum OPG-niveau er signifikant forbundet med BPV hos patienter med CKD før dialyse.

3.4. Undergruppeanalyse

For at adressere, om sammenhængen mellem serum OPG-niveau og BPV er modificeret af kliniske sammenhænge, ​​udførte vi undergruppeanalyser. Undergrupperne blev stratificeret efter alder (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Diskussion

I den nuværende undersøgelse fandt vi en signifikant sammenhæng mellem cirkulerende OPG-niveauer og langvarig besøg-til-besøg BPV hos patienter med CKD før dialyse. Sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveau og BPV var især fremtrædende hos forsøgspersoner med Charlson-komorbiditetsindeks mindre end eller lig med 3 og hos forsøgspersoner uden en historie med DM.

Forhøjelse af serum OPG-niveauer hos personer med nedsat eGFR er tidligere blevet rapporteret [30]. På trods af debatten om cirkulerende OPG's rolle i aterosklerotisk sygdom [31], rapporterede en eksperimentel undersøgelse, at eksogen OPG-behandling fører til endotel- og vaskulær glatcelledysfunktion ved at fremme produktionen af ​​reaktive oxygenarter, som kan ligge til grund for vaskulære skadelige virkninger under forhold som f.eks. som hypertension [32], indikerer fænotypen af ​​OPG-knockout-mus i sidste ende cirkulerende OPG som en biomarkør, snarere end en mediator, af åreforkalkning, da OPG-deficiente mus udvikler tidlig arteriel forkalkning [33]. I denne sammenhæng er sammenhængen mellem høje serum OPG-niveauer med koronararterieforkalkning [15,16] og kardiovaskulær [17,18] og mortalitet af alle årsager [19,20] hos patienter med CKD blevet foreslået. Sammenhængen mellem serum-OPG-niveau og langvarig besøg-til-besøg BPV præsenteret i denne undersøgelse fremhæver en ny rolle for cirkulerende OPG som en biomarkør, der forudsiger et surrogat af CV-hændelser. Det bør yderligere belyses, om sammenhængen også er gyldig i den generelle befolkning eller patienter med nyresygdom i slutstadiet.

Vi kunne ikke præsentere en præcis mekanisme for sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveauer og BPV, selvom en mulig forklaring er en effekt, der er medieret af arteriel stivhed. Flere beviser tyder på, at serum-OPG-niveau er forbundet med vaskulær forkalkning og arteriel stivhed såvel som koronararterieforkalkning [10,34,35]. Da arteriel stivhed signifikant korrelerer med stigningen i BPV [36], spekuleres det i, at arteriel stivhed kan mediere sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveauer og BPV.

Metoderne til evaluering af besøg-til-besøg BPV er variable. SD er relativt nemmere og sandsynligvis mere praktisk, men har en tendens til at korrelere med gennemsnittet af blodtryksmålinger. Derfor er CoV, som beregnes ved at dividere middelværdien med SD, også blevet brugt til at bestemme besøg-til-besøg BPV [37]. ARV, der er defineret som gennemsnittet af de absolutte forskelle af konsekutive målinger, er en mere pålidelig og følsom repræsentation af tidsserievariabilitet på trods af en relativt lav samplingsfrekvens end SD [38], hvilket er grunden til, at ARV blev brugt som den primære analyse i den aktuelle undersøgelse. Det andet indeks for BPV er variationen uafhængig af middelværdien (VIM), som er beregnet ud fra ikke-lineær regression [39]. Selvom VIM anses for at være et bedre indeks for BP-variabilitet end de andre indekser, fordi VIM ikke er forbundet med middelblodtryk. VIM blev dog ikke evalueret i denne undersøgelse, da der er en signifikant forskel mellem VIM og de andre indekser for BPV (SD, CoV og ARV), og da det er mindre praktisk i kliniske perspektiver [37].

Der er flere begrænsninger for denne undersøgelse. For det første analyserede vi ikke, om årsagssammenhængen mellem højt cirkulerende OPG og tidligere kendte negative CV-udfald er medieret af høj BPV. For det andet, på trods af den klare sammenhæng mellem højt cirkulerende OPG og BPV, bør den præcise mekanisme behandles yderligere. For det tredje, selvom resultaterne indikerer en uafhængig sammenhæng mellem serum-OPG-niveau og BPV, kan det stadig ikke udelukkes, at andre faktorer end BPV kan have nogle virkninger på serum-OPG-niveauer, fordi baseline-karakteristikaene var slående forskellige med serum-OPG-niveauer. For det fjerde, da denne kohorteundersøgelse kun indskrev etniske koreanere, kræves en forholdsregel for at ekstrapolere dataene i denne undersøgelse til andre populationer.

5. Konklusioner

Som konklusion rapporterer vi en potentiel sammenhæng mellem cirkulerende OPG-niveauer og langvarig besøg-til-besøg BPV hos patienter med CKD før dialyse. Sammenhængen mellem cirkulerende OPG-niveau med BPV er især fremtrædende hos forsøgspersoner med Charlson-komorbiditetsindeks mindre end eller lig med 3 og hos forsøgspersoner uden DM.

Supplerende materialer:Følgende er tilgængelige online på https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, Figur S1: Begrænset kubisk spline af serum OPG på SD og CoV af SBP, Tabel S1: Multivariat lineær regressionsanalyser af serum OPG niveau (pmol/L) for DBPV, Tabel S2: Multivariat lineær regressionsanalyser af serum OPG-niveau (pr. pmol/L) for SBPV hos forsøgspersoner med BP-målinger ikke mindre end 5 gange i opfølgningsperioder, Tabel S3: Multivariat lineær regressionsanalyser af serum OPG-niveau (pr. pmol/L) for DBPV hos forsøgspersoner med BP-målinger ikke mindre end 5 gange i opfølgningsperioder, Tabel S4: Multivariate lineære regressionsanalyser af serum OPG-niveau (pmol/L) for ARV af SBP i forskellige undergrupper, Tabel S5: Multivariat lineær regressionsanalyser af serum OPG niveau (pmol/L) for CoV af SBP i forskellige undergrupper, Tabel S6: Multivariat lineær regressionsanalyser af serum OPG niveau (pmol/L) for ARV af DBP i forskellige undergrupper.

Forfatterbidrag:Konceptualisering, SHS; metodik, SHS, TRO og HSC; validering, CSK; formel analyse, SHS; ressourcer, K.-HO, JL, YKO, JYJ og KHC; skrivning — originalt udkast til forberedelse, SHS; skrivning — gennemgang og redigering, SHS; visualisering, SHS; supervision, EHB og SWK; projektadministration, SKM og SWK; funding acquisition, K.-HO, HSC og SWK Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:Dette arbejde blev støttet af forskningsprogrammet finansieret af Korea Centers for Disease Control and Prevention (bevillingsnumre 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E330160202013E33016020, 360160202, 36016002 0201, 2016E3300202 og 2019E320100) og af Koreas National Research Foundation ( NRF) finansieret af den koreanske regering (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:Studieprotokollen blev godkendt af Institutional Review Board på hvert deltagende kliniske center (Seoul National University Hospital (1104-089-359), Seoul National University Bundang Hospital (B-1106/129–008), Yonsei University Severance Hospital (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Seoul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil Hospital (GIRBA2553), Eulji General Hospital (201105-01), Chonnam National University Hospital (CNUH-2011-092) og Busan Paik Hospital (11-091)).

Erklæring om informeret samtykke:Informeret samtykke blev opnået fra alle forsøgspersoner involveret i undersøgelsen.

Erklæring om datatilgængelighed:De rå data, der understøtter konklusionerne i denne artikel, vil blive gjort tilgængelige af forfatterne uden unødigt forbehold.

Anerkendelser:KNOW-CKD: Studiegruppens kliniske centre. Seoul National University, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang og Hyun Jin Cho. Yonsei University, Severance Hospital, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo og Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee og Sooyeon Jin. Det katolske universitet i Korea, Seoul St. Mary's Hospital, Yong-Soo Kim og Sol Ji Kim. Gachon University, Gil Hospital, Wookyung Chung, Youkyoung Jang og Ji Hye Park. Eulji University, Eulji General Hospital. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung og Jeong Ok So. Chonnam University, Soo Wan Kim og Ji Seon Lee. Inje University, Pusan ​​Paik Hospital, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang og Yun Jin Kim. Epidemiologi og biostatistik. Institut for forebyggende medicin, Seoul National University College of Medicine, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park og Juyeon Lee. Koordineringscenter. Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Hospital og Seoul National University College of Medicine, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang og Heejung Ahn. Central Laboratory, Donghee Seo, Lab Genomics, Korea, og Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Korea. Biobank. Korea Biobank, Korea Centers for Disease Control and Prevention, Osong, Korea. Korea Center for sygdomskontrol og -forebyggelse, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (projektmedarbejder), Eunkyeong Jung (projektansvarlig), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn og Sil-Hea Sung.

Referencer

1. Eguchi, K.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, K.; Kario, K. Besøg-til-besøg og ambulant blodtryksvariabilitet som prædiktorer for hændelige kardiovaskulære hændelser hos patienter med hypertension. Er. J. Hypertens. 2012, 25, 962-968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, P.; Shimbo, D.; Tonelli, M.; Reynolds, K.; Arnett, DK; Oparil, S. Forholdet mellem besøg-til-besøg variabilitet i systolisk blodtryk og dødelighed af alle årsager i den generelle befolkning: Fund fra NHANES III, 1988 til 1994. Hypertension 2011, 57, 160-166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, M.; Gottesman, RF; Rice, K.; Kronmal, R.; Psaty, BM; Longstreth, WT, Jr. Blodtryksvariabilitet og risikoen for dødelighed af alle årsager, hændelig myokardieinfarkt og hændelig slagtilfælde i det kardiovaskulære sundhedsstudie. Er. J. Hypertens. 2013, 26, 1210-1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Leonardis, D.; D'Arrigo, G.; Tripepi, G.; Rapisarda, F.; Cicchetti, T.; Maimone, I.; Enia, G.; Postorino, M.; et al. Langvarig variabilitet i blodtryk på besøg på kontoret øger risikoen for uønskede kardiovaskulære udfald hos patienter med kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2013, 84, 381-389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Y.; Li, D.; Sang, Y.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, B.; Liang, M.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Y.; et al. Besøg-til-besøg variabilitet i blodtryk og udvikling af kronisk nyresygdom hos behandlede generel hypertensive patienter. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2020, 35, 1739-1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, M.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Besøg-til-besøg-variabilitet af BP- og CKD-resultater: Resultater fra ALLHAT. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 471-480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Hoshide, S.; Shimada, K.; Kario, K. Indvirkning af besøg-til-besøg variabilitet af blodtryk på forringelsen af ​​nyrefunktionen hos patienter med ikke-diabetisk kronisk nyresygdom. Hypertens. Res. 2013, 36, 151-157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Kario, K.; Kimura, K. Besøg-til-besøg variabilitet af blodtryk og nedsat nyrefunktion hos patienter med diabetisk kronisk nyresygdom. J. Clin. Hypertens. 2014, 16, 362-366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M.; Alberta Kidney Disease, N. Dødsårsag hos patienter med nedsat nyrefunktion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504-2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, A.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, A. Osteoprotegerin og nyresygdom. J. Nephrol. 2014, 27, 607-617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, CR; Kelley, M.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, hovedkvarter; Træ, S.; Bennett, L.; Boone, T.; et al. Osteoprotegerin: Et nyt udskilt protein involveret i reguleringen af ​​knogletæthed. Cell 1997, 89, 309-319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Y.; Zhang, Z.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, M.; Kostenuik, PJ; Demer, LL Osteoprotegerin hæmmer vaskulær forkalkning uden at påvirke åreforkalkning hos ældre (-/-) mus. Oplag 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, M.; Kirk, EA; Rattazzi, M.; Varon, RM; Averill, M.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Osteoprotegerin-inaktivering accelererer fremskreden aterosklerotisk læsionsprogression og forkalkning hos ældre ApoE-/- mus. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117-2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; Chu, Y.; Brooks, RM; Zimmerman, KA; El Accaoui, R.; Davis, MK; Hajj, GP; Zimmerman, MB; Heistad, DD Osteoprotegerin hæmmer aortaklapforkalkning og bevarer ventilfunktionen hos hyperkolesterolæmiske mus. PLoS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, M.; Dupuy, AM; Jaussent, I.; Vernhet, H.; Gahide, G.; Klouche, K.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, B.; Cristol, JP En afskæringsværdi for plasma osteoprotegerinniveau kan forudsige tilstedeværelsen af ​​koronararterieforkalkning hos patienter med kronisk nyresygdom. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2009, 24, 3389-3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, T.; Fujii, N.; Nagasawa, Y.; Isaka, Y.; Moriyama, T.; Matsuhisa, M.; Ito, T.; Imai, E.; Hori, M. Serum osteoprotegerin som et screeningsværktøj til koronararterieforkalkningsscore hos diabetiske prædialysepatienter. Hypertens. Res. 2008, 31, 1163-1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjallmark, A.; Larsson, M.; Riella, M.; Olandoski, M.; Lindholm, B.; Nascimento, MM Osteoprotegerin er en markør for kardiovaskulær dødelighed hos patienter med kroniske nyresygdomsstadier 3-5. Sci. Rep. 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, N.; Huang, XW; Li, YL; Huang, FX Forhøjet osteoprotegerinkoncentration forudsiger øget risiko for kardiovaskulær dødelighed hos patienter med kronisk nyresygdom: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Nyre blodtryk. Res. 2020, 45, 565-575. [CrossRef]

19. Kami 'nska, J.; Stopi 'nski, M.; Mucha, K.; Pac, M.; Goł˛ebiowski, M.; Niewczas, MA; P˛aczek, L.; Foroncewicz, B. Cirkulerende osteoprotegerin i kronisk nyresygdom og dødelighed af alle årsager. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413-2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX Cirkulerende osteoprotegerin-niveauer forudsiger uafhængigt dødelighed af alle årsager hos patienter med kronisk nyresygdom: en meta-analyse. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328-1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Hsu, BG Serum osteoprotegerin niveau er positivt forbundet med perifer arteriesygdom hos patienter med peritoneal dialyse. Ren. Svigte. 2020, 42, 131-136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, YM; Hsu, BG Serum osteoprotegerin er en uafhængig markør for central arteriel stivhed vurderet ved hjælp af carotis-femoral pulsbølgehastighed hos hæmodialysepatienter: Et tværsnitsstudie. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, B.; Sági, B.; Peti, A.; Lakatos, O.; Prémusz, V.; Sulyok, E. Indvirkningen af ​​osteocalcin, osteoprotegerin og osteopontin på arteriel stivhed hos patienter med kronisk nyresvigt på hæmodialyse. Nyre blodtryk. Res. 2017, 42, 1312-1321. [CrossRef]

24. Avila, M.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, M.; Paniagua, R. Osteoprotegerin er den stærkeste forudsigelse for progression af arteriel forkalkning hos peritonealdialysepatienter. Er. J. Nephrol. 2017, 46, 39-46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Nyretransplantation nedsætter osteoprotegerinniveauer. Transplantation. Proc. 2006, 38, 2317-2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, T.; Flyvbjerg, A.; Bollerslev, J.; Leivestad, T.; Jenssen, T.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; et al. Tidlige posttransplantations serum osteoprotegerin niveauer forudsiger langsigtet ({2}}år) patientoverlevelse og kardiovaskulær død hos nyretransplanterede patienter. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1746-1754. [CrossRef]

27. Åh, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Yoo, TH; Lee, K.; Kim, YS; et al. KNOW-CKD (koreansk kohortestudie for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease): Design og metoder. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. En ny ligning til at estimere glomerulær filtrationshastighed. Ann. Praktikant. Med. 2009, 150, 604-612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Åh, KH; Ahn, C.; Kim, SW; et al. Sammenslutning af serum osteoprotegerin niveauer med knogletab i kronisk nyresygdom: Indsigt fra KNOW-CKD undersøgelsen. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, A.; Romejko, K.; Matyjek, A.; Bartoszewicz, Z.; Niemczyk, S. Serum Osteoprotegerin er en uafhængig markør for metaboliske komplikationer hos ikke-dialyseafhængige patienter med kronisk nyresygdom. Næringsstoffer 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, I.; Tramontana, F.; Park, K.; Strollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, M.; Grigioni, F.; Pozzilli, P.; Buzzetti, R.; et al. Sammenslutning af knoglebiomarkører med fremskreden aterosklerotisk sygdom hos mennesker med overvægt/fedme. Endocrine 2021, 73, 339-346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitska, A.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, H.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; et al. Osteoprotegerin regulerer vaskulær funktion gennem syndecan-1 og NADPH-oxidase-afledte reaktive oxygenarter. Clin. Sci. 2021, 135, 2429-2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, I.; Dunstan, CR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; et al. osteoprotegerin-mangelfulde mus udvikler tidligt indsættende osteoporose og arteriel forkalkning. Genes Dev. 1998, 12, 1260-1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Åh, YK; Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS Korrelationen af ​​serum osteoprotegerin med ikke-traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og arteriel stivhed hos patienter med pre-dialyse kronisk nyresygdom: Resultater fra KNOW-CKD undersøgelsen. J. koreansk. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, A.; Er, L.; McIntyre, CW Forhøjet osteoprotegerin er forbundet med dødelighed af alle årsager hos CKD stadium 4 og 5 patienter ud over vaskulær forkalkning. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2009, 24, 3157-3162. [CrossRef]

36. Bestyrer, H.; Lewandowski, AJ; Lazdam, M.; Kenworthy, Y.; Whitworth, P.; Zwager, CL; Francis, JM; Ja, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; et al. Aortastivhed og blodtryksvariabilitet hos unge: En multimodalitetsundersøgelse af den centrale og perifere vaskulatur. J. Hypertens. 2017, 35, 513-522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Klinisk implikation af besøg-til-besøg blodtryksvariabilitet. Hypertens. Res. 2018, 41, 993-999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Et pålideligt indeks for den prognostiske betydning af blodtryksvariabilitet. J. Hypertens. 2005, 23, 505-511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, E.; O'Brien, E.; Dobson, JE; Dahlöf, B.; Sever, PS; Poulter, NR Prognostisk betydning af besøg-til-besøg variabilitet, maksimalt systolisk blodtryk og episodisk hypertension. Lancet 2010, 375, 895-905. [CrossRef]

【For mere information: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】