Passende træningsniveau dæmper tarmdysbiose og øget baldriansyre for at forbedre neuroplasticitet og kognitiv funktion efter operation i mus, del 1

Postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) påvirker resultatet af millioner af patienter hvert år. Aldring er en risikofaktor for POCD. Her viste vi, at kirurgi-induceret indlæring og hukommelsesdysfunktion hos voksne mus.

I moderne medicin er kirurgi en meget almindelig behandlingsmetode og er nødvendig for mange sygdomme. Nogle patienter vil dog opleve postoperativ kognitiv dysfunktion efter operationen, hvilket er et besværligt problem for nogle patienter.

Postoperativ kognitiv dysfunktion refererer til svækkelser i hukommelse, opmærksomhed og tankeevne, der opstår efter operationen. Denne tilstand er sjælden hos yngre mennesker, men mere almindelig hos ældre mennesker. Postoperativ kognitiv dysfunktion forårsager nogle gener for livet, men det betyder ikke, at patienter skal føle sig frustrerede eller skuffede.

Selvom postoperativ kognitiv dysfunktion vil påvirke en patients hukommelse til en vis grad, er der mange måder at hjælpe patienter med at lindre denne tilstand. For det første kan patienter opnå bedre resultater ved at kommunikere med deres læger og følge deres anbefalinger til behandling. For det andet kan patienter forbedre deres kognitive evner gennem passende motion, såsom at læse, skrive, lytte til musik osv. Derudover kan normale sove- og spisevaner også være med til at genoprette hukommelsen.

Endelig skal patienterne bevare en positiv indstilling og en optimistisk holdning. Postoperativ kognitiv dysfunktion er ikke slutpunktet. Så længe patienten bliver ved med behandling og øvelser, vil patientens hukommelse gradvist komme sig. Derfor bør vi ikke bekymre os eller klage for meget, men bør styrke vores selvtillid og tro på, at vi kan overvinde vanskeligheder og gå fremtiden i møde med tillid. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på vide forbedre korttidshukommelsen

Transplantation af afføring fra operationsmus, men ikke fra kontrolmus, førte til indlærings- og hukommelsessvækkelse hos ikke-kirurgiske mus. Træning med lav intensitet forbedrede indlæring og hukommelse hos operationsmus. Trænings dæmpede kirurgi-induceret neuroinflammation og nedsat tarmmikrobiotadiversitet. Disse træningseffekter var til stede hos ikke-motionsmus, der fik afføring fra træningsmus.

Motion reducerer baldriansyre, et gutmicrobiota-produkt, i blodet. Valerianasyre forværrede neuroinflammation, indlæring og hukommelse hos træningsmus med kirurgi. Nedstrømseffekterne af træning inkluderede svækkende fald i vækstfaktoren, opretholdelse af astrocytter i den fænotypiske A2-form muligvis via faldende C3-signalering og forbedring af neuroplasticitet.

I lighed med disse resultater fra voksne mus, motionsdæmpet indlæring og hukommelsessvækkelse hos gamle mus med kirurgi. Gamle mus, der fik afføring fra gamle træningsmus, havde bedre indlæring og hukommelse end dem, der modtog gammel museafføring. Kirurgi øgede blodvalerianesyre. Valerianasyre blokerer træningseffekter på indlæring og hukommelse hos gamle operationsmus.

Træn stabiliseret tarmmikrobiota, reduceret neuroinflammation, svækket vækstfaktorfald og bevaret neuroplasticitet hos gamle mus med kirurgi. Disse resultater giver direkte bevis for, at ændring af tarmmikrobiota bidrager til udvikling af POCD. Valerianasyre er en mediator for denne effekt og et potentielt mål for hjernens sundhed. Træning med lav intensitet stabiliserer tarmmikrobiota i nærvær af fornærmelse, såsom kirurgi.

HØJDEPUNKTER

Motion reducerer post-kirurgi neuroinflammation og svækkelse af kognition og neuroplasticitet.

Motion reducerer ændringer i tarmmikrobiota og stigninger i baldriansyre efter operation.

Effekterne af træning på kirurgi-inducerede ændringer kan overføres ved fækal transplantation.

Baldriansyre blokerer de gavnlige virkninger af træning.

INTRODUKTION

Postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) påvirker millioner af patienter hvert år i USA og er forbundet med øget dødelighed og omkostninger ved hospitalsindlæggelse [1-4]. Fremskreden alder er en uafhængig risikofaktor for POCD [1, 2, 5]. I øjeblikket er mekanismerne for POCD ikke fuldt ud forstået, og effektive indgreb til at reducere POCD er ikke blevet identificeret. Neuroinflammation har været impliceret i udviklingen af ​​POCD [6, 7].

Kirurgi på perifere væv eller organer kan inducere systemisk inflammation, som derefter overføres til hjernen for at forårsage neuroinflammation for at inducere POCD [8, 9]. Tarmmikrobiota er involveret i regulering af inflammation [10]. Interessant nok er tarmmikrobiota-diversitetsændringer og dysbiose forbundet med indlærings- og hukommelsesdysfunktion efter operation hos dyr [11, 12].

Forbehandlede dyr med probiotika forbedrede deres kognitive funktioner [13]. Direkte beviser, der tyder på involvering af tarmmikrobiota i POCD, er imidlertid ikke blevet rapporteret. Vi og andre har vist, at miljøberigelse reducerer indlærings- og hukommelsessvækkelse efter operation [14, 15]. Miljøberigelse kan øge dyrs fysiske aktivitet. En nylig undersøgelse har vist, at tarmmikrobiota er vigtig for at bestemme, om mennesker reagerer på træning for at forbedre glukosehomeostase og insulinfølsomhed[16].

Motion har vist sig at forbedre menneskers langtidshukommelse [17]. Bedre træningsevne før kirurgi er forbundet med et fald i Mini-Mental State Examination scores efter hjertekirurgi hos mennesker [18]. Et dyreforsøg har vist, at træning svækkede den øgede neuroinflammation og svækkelse af indlæring og hukommelse efter operation hos løberotter med lav kapacitet. Motion forbedrede også mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiotaen hos disse rotter.

Selvom træning ser ud til at reducere proinflammatorisk cytokinproduktion i hjernen hos rotter med høj kapacitet, dæmper det ikke operationsinduceret indlæring og hukommelsessvækkelse hos disse rotter [19]. Disse resultater tyder på, at træning eller træningskapacitet er forbundet med bedre indlæring og hukommelse. Det er dog ikke klart, om træning dæmper POCD, især hos gamle dyr, og om tarmmikrobiota spiller en rolle i virkningerne af træning på POCD.

Baseret på ovenstående information antager vi, at et passende træningsniveau dæmper neuroinflammation og svækkelse af indlæring og hukommelse efter operation, og at disse virkninger medieres af ændringer i tarmmikrobiota. For at teste disse hypoteser udsatte vi voksne og gamle mus for forskellige niveauer af træning. Fækal transplantation blev udført for at bestemme rollen af ​​tarmmikrobiota i virkningerne af træning på POCD-udvikling.

Eksponering af venstre halspulsåre blev valgt til at være den kirurgiske procedure, fordi denne procedure er en del af halspulsårendarterektomi, der almindeligvis udføres hos ældre patienter.

Derudover skal denne procedure ikke påvirke lemmerfunktioner, som er nødvendige for indlærings- og hukommelsestests, og organfunktioner for generel sundhed. Vores resultater giver direkte beviser for involvering af tarmmikrobiota i POCD. Valerianesyre, et produkt af tarmmikrobiota, spiller en afgørende rolle i at mediere virkningerne af tarmmikrobiota på indlærings- og hukommelsessvækkelse efter operation.

RESULTATER

Træning med lav intensitet forhindrede kirurgi-induceret kognitiv dysfunktion, neuroinflammation og svækkelse af hjernecellegenerering og dendritisk arborisering muligvis via stabiliserende tarmmikrobiota hos voksne mus
For at bestemme effekten af ​​fysisk aktivitet på hjernens funktion og struktur blev 9-ugegamle mus udsat for løbebånd med tvunget mus til 35-40 % (lav intensitet), 55-60 % (middelintensitet) eller 75–80 % (høj intensitet) af deres maksimale træningskapacitet, henholdsvis 5 dage om ugen i 4 uger, før de havde forladt carotisarterieeksponering i 15 min. underisofluran anæstesi (kirurgi og anæstesi).

Mus blev vurderet ved hjælp af ny genkendelse af objekter og Barnes labyrinttest fra en uge efter operationen. Mus i alle grupper tog mindre tid til at finde målboksen med flere træningssessioner i Barnes labyrinttesten (fig. 1A). Kirurgi var en væsentlig faktor i at påvirke dyrene til at finde målboksen [F(1, 113)=7.360, P=0.008] og lavintensiv træning vendte denne operationseffekt i træningssessionerne af theBarnes labyrinttest [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Mus med operation tog længere tid end kontrolmus for at finde målboksen en eller otte dage efter træningssessionerne. Denne operationseffekt blev dæmpet af lavintensiv træning, men ikke ved middel- eller højintensiv træning (fig. 1B). Mus med kirurgi brugte mindre tid med et nyt objekt end kontrolmus i den nye objektgenkendelsestesten, og denne reducerede tid blev vendt ved lavintensiv træning, men ikke ved middel- eller højintensiv træning, uanset hvornår testen blev udført enten 30 s eller 24 timer efter indledende udforskning med to objekter (familiariseringsfase) (fig. 1C).

Forskellige længder af forsinkelser mellem familiariserings- og testfaserne (fra 10 s til 24 timer) er tidligere blevet brugt. Læringen efter korte og lange forsinkelser kan involvere henholdsvis perirhinal cortex og hippocampus [20]. Vores resultater tyder på, at kirurgi inducerer indlærings- og hukommelsesdysfunktion, og at lavintensiv træning, men ikke mellem- og højintensiv træning forhindrer disse operationseffekter.

Som et indledende skridt til at afgøre, om tarmmikrobiota spillede en rolle i virkningerne af træning på indlæring og hukommelse, blev mus transplanteret med afføring fra kontrolmus eller fra mus med lavintensiv træning udsat for operation. Transplantation med afføring fra træningsmus reducerede mængden af ​​tid til at identificere målboksen i træningssessionerne [F(1, 26)=13.071, P =0.001] og en eller otte dage efter træningssessionerne (Fig. 1D, E). Mus transplanteret med afføring fra træningsmus tilbragte mere tid med nye genstande end mus transplanteret med afføring fra kontrolmus (Fig. 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (retningen kan være negativ eller positiv) (Supplerende Fig. S1d), en tærskel, der indikerer en forskel i mængden af ​​bakterier i prøver fra forskellige eksperimentelle forhold [21].

LDA blev udført, efter at forskellen mellem prøver fra forskellige eksperimentelle forhold blev bestemt til at være signifikant ved Kruskal-Wallis-testen efter rangering pr. LDA-effektstørrelsesanalyseprotokol. Mus havde en reduceret diversitet af tarmmikrobiota og forskellen i diversitet blandt prøver 7 dage efter operationen. Denne reduktion blev svækket i træningsmus (fig. 2C-F og Supplerende Fig. S2). Mus, der modtog fækal transplantation, blev behandlet med en blanding af antibiotika for at fjerne deres oprindelige tarmmikrobiota før transplantationen. Denne behandling afskaffede næsten tarmmikrobiotaen i disse mus, fordi det bakterielle DNA i afføringen knap var påviselig (Supplerende Fig. S3). Mus transplanteret med fæces fra træningsmus havde også en reduceret forskel i mangfoldighed blandt prøverne (Fig. 2G, H og Supplerende Fig. S4a-c). Tarmmikrobiotaen fra mus transplanteret med fæces fra træningsmus indeholdt en rigelig mængde Alistipes. Mus transplanteret med fæces fra kontrolmus indeholdt en stor mængde lactobacilliaceae og lactobacillus (Supplerende figur S4d).

Disse resultater tyder på, at motion ændrede tarmmikrobiota med øget overflod i phylum Bacteroidetes, såsom Bacteroidales og Alistipes, og nedsat overflod af inphylum Firmicutes, såsom lactobacilliaceae og lactobacillus. Motion stabiliserer også tarmmikrobiota efter operationsmønsteret med mikrobiota. ,mus transplanteret med fæces fra operationsmus havde reduceret mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota sammenlignet med mus transplanteret med fæces fra kontrolmus. Mus, der modtog kirurgisk musefæces, havde en faldende overflod i Bacteroidales og Alistipes sammenlignet med mus, der modtog kontrolmusefæces (Supplerende Fig. S5). Disse resultater tyder på, at ændret mikrobiota i kirurgiske mus med succes overføres til ikke-kirurgiske mus. Mus, der modtog kirurgisk museafføring, tog længere tid end mus, der modtog kontrolmusefæces, at identificere målboksen i Barnes-labyrinten en dag efter træningssessionerne. Musene, der modtog kirurgisk musefæces, brugte også mindre tid med nye genstande end mus, der modtog kontrolmuse-fæces i den nye objektgenkendelsestesten. Der var dog ingen forskel mellem kontrolmus (naive mus), mus, der modtog antibiotika, og mus, der modtog kontrolmusefæces i udførelsen af ​​Barnesmaze og nye objektgenkendelsestests (Supplerende Fig. S6). Disse resultater indikerer en rolle af mikrobiotaændring i indlæring og hukommelse dysfunktion efter operationen.

Som et indledende skridt til at identificere mulige molekyler nedstrøms for træning med lav intensitet og tarmmikrobiota til regulering af indlæring og hukommelse, udførte vi RNA-seq-analyse. Kirurgi og motion ændrede profilerne for mRNA-ekspression i hippocampus (fig. 3A, B), en hjerneregion involveret i indlæring og hukommelse [6, 22]. De gener med de fleste ændringer ved kirurgi og motion blev vist i fig. 3C. Blandt dem blev mRNA fra komplement 3a-receptor 1 (C3ar1) øget ved kirurgi, og denne stigning blev svækket ved træning baseret på en tovejsanalyse af varians med kirurgi og træning som to uafhængige faktorer (fig. 3C, D). mRNA-ekspressionen af ​​C3ar1 efter operation blev reduceret i mus transplanteret med fæces fra træningsmus (fig. 3E).

I overensstemmelse med dette mRNA-resultat øgede kirurgi C3arprotein (fig. 4A, B). C3, en ligand for C3ar [23], blev også øget ved kirurgi, og denne stigning blev reduceret ved motion (fig. 4C, D). I overensstemmelse med ideerne om, at C3-signalering er vigtig inimmunmodulering [24], og at kirurgi kan inducere neuroinflammation [24] 8], øgede kirurgi ioniseret calciumbindende adaptormolekyle 1 (Iba-1) og interleukin (IL)-6-ekspression i hippocampus, og træning svækkede denne stigning (fig. 4A, B,F). Operation og træning ændrede dog ikke signifikant udtrykket af IL-1 (fig. 4E). Disse resultater tyder på, at kirurgi inducerer immun- og inflammatoriske reaktioner, og at motion blokerer disse reaktioner. Læring og hukommelse kræver ofte hjernestrukturelle modifikationer, såsom hjernecelle-genese og dendritisk arborisering [14, 22]. Kirurgi reducerede hjernecelle-genese vurderet ved 5'-bromo{ {20}}'-deoxyuridin (BrdU) inkorporering.

De nedsatte nygenererede celler inkluderede glial fibrillært surt protein (GFAP)-positive celler. Motion dæmpede denne operationseffekt (fig. 5A, B). Kirurgi reducerede også skæringspunkter mellem dendritiske grene og rygsøjlens tætheder. Disse kirurgiske virkninger blev dæmpet ved træning (fig. 5C, D). Disse resultater tyder på, at kirurgi svækker dendritikarborisering, og at træning blokerer for denne svækkelse.

For more information:1950477648nn@gmail.com