Antioxidativ rolle af traditionel kinesisk medicin i Parkinsons sygdom

Fahim Muhammad a,1 , Yan Liu b,1 , Yongtao Zhou c,d , Hui Yang e , Hongyu Li a,b,*

en College of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou, Kina

b School of Pharmacy, Lanzhou University, Donggang West Road No. 199, Lanzhou, 730020, Kina

c Neurologisk afdeling, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing, Kina

d Klinisk Center forParkinsons Sygdom, Capital Medical University, Beijing, Kina

e Institute of Biology Gansu Academy of Sciences, Kina

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Etnofarmakologisk relevans:NeurobeskyttendeTraditionel kinesiskMedicin(TCM) har været praktiseret i alternativ medicin fra tidlige dage. TCM-afledte neurobeskyttende forbindelser, såsom Chrysin, Cannabidiol, Toonasinoids og -Aaron, udøver betydelig effektivitet overforParkinsonssygdom(PD). Yderligere er disse neurobeskyttende TCM (Traditionel kinesiskMedicin)viste antioxidative, anti-inflammatoriske, anti-tumor, anti-septiske, analgetiske egenskaber. Nyere forskning viste, at reduktionen i de reaktive oxygenarter (ROS) reducerede -synuclein (-syn) toksiciteten og forstærkede de dopaminerge neuronregenereringer, de vigtigste kendetegn ved PD (Parkinsonssygdom). Derfor er de neurobeskyttende virkninger af ny TCM (Traditionel kinesiskMedicin)på grund af dets antiradikale aktiviteter krævede dybe undersøgelser.

Mål med undersøgelsen:Denne anmeldelse har til formål at oplyse den neurobeskyttende TCM (Traditionel kinesiskMedicin)og dets komponenter med deres antioxidative egenskaber til det videnskabelige samfund til fremtidig forskning.

Metode:De relevante oplysninger om den neurobeskyttende TCM (Traditionel kinesiskMedicin)blev indsamlet fra videnskabelige databaser (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications og CNKI). Der blev også indhentet oplysninger fra MS og Ph.D. afhandlinger, bøger og online databaser. Litteraturen, der er citeret i denne gennemgang, er fra 2001 til 2. juni 0201.

Resultater:Nye terapier til PD(Parkinsonssygdom)er tilgængelige, er for det meste afhængige af Rivastigmin og Donepezil, tilbyder at bremse udviklingen af ​​sygdommen på et tidligt tidspunkt, men omfatter mange ulemper. Forskere forsøger at finde et potentielt lægemiddel mod PD, som er dygtigt til at forebygge eller helbrede sygdommens fremskridt, men som stadig mangler at blive identificeret yderligere. Oxidativ fornærmelse og mitokondriel dysfunktion menes at være hovedsynderen i neurodegenerationer. Reaktive oxygenarter (ROS) er det eneste forårsagende middel i alle interaktioner, hvilket fører til PD(Parkinsonssygdom), fra mitokondrielle dysfunktioner, -syn aggregativ toksicitet og DA neuroner degeneration. Det fremgår af redoxbalancen, som synes at være en bydende terapeutisk tilgang mod PD og var nødvendig for de betydelige neuronale aktiviteter.

Konklusion:Vores undersøgelse forklarer det nyopdagede TCM (Traditionel kinesiskMedicin)og deres neurobeskyttende og antioxidative egenskaber. Men bring også de mulige behandlingstilgange mod PD op(Parkinsonssygdom)for fremtidige forskere.

Nøgleord:Parkinsonssygdom, Reaktive oxygenarter,Traditionel kinesiskMedicin, Alpha-synuclein, dopaminerg neuron

Traditionel kinesisk medicinherba Cistanchekan behandleParkinsons sygdom

Cistanche produkter fra Chengdu Wecistanche

1. Introduktion

Parkinsonssygdom(PD) er verdens anden progressive neurodegenerative og en almindelig kronisk lidelse efter Alzheimers sygdom (AD). PD(Parkinsonssygdom)er en aldersrelateret neurodegenerativ lidelse med ca. 1 procent forekomst hos personer over 60 år og 4 procent af befolkningen over 85 år (Wright Willis et al., 2010). De vigtigste faktorer involveret i at starte PD(Parkinsonssygdom)er dopaminerge (DA) neuroner degenerationer og -synuclein (-syn) ophobninger i substantia nigra par compact (SNP'er) i hjernen. PD(Parkinsonssygdom)forårsager rystelser, stivhed og langsommere bevægelser (Hirsch et al., 2016; Kalinderi et al., 2016; Van Den Eeden et al., 2003). Ifølge statistikker påvirker PD 0,3 procent af hele befolkningen i industrilande, mens udbredelsen viser en stigning på ~1 procent af befolkningen over 60 år (Zou et al., 2014). Samtidig er de rapporterede PD-incidensrater 8-18 pr. 100.000 individer hvert år. I de sidste 60 år viste PD-debut en alvorlig stigning i prævalensrater (fig. 1). Gennem verdensomspændende metaanalysedata er PD-incidensraten omkring 40 gange mere dominerende hos individer på over eller lig med 80 år end hos dem i alderen 40-49 (de Lau og Breteler, 2006). Normalt er PD exceptionel hos individer<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

Desuden viste forskning, at PD(Parkinsonssygdom)er højere i mandlige populationer end hos kvinder (Lin og Farrer, 2014). Forskellen blev beregnet statistisk mellem to aldersgrupper (49-59) (Blandini, 2013). Men forskellen mellem kønnene var forholdsvis mindre i alderen 49-59 år og meget mere signifikant hos mennesker omkring 80 år (Li et al., 2011). En af de vigtigste årsager til PD(Parkinsonssygdom)er reaktive oxygenarter (ROS), som aktivt degenererer DA-neuroner og forbedrer -syn-proteinets fejlfoldning som toksiske intracellulære enheder (Wang et al., 2015; Yan et al., 2013). I betragtning af PD's samfundsmæssige krav og økonomiske byrde på berørte familier tilskynder neurobiologen til hurtigst muligt at identificere og udvikle neurobeskyttende terapeutiske lægemidler med antioxidative egenskaber.

Fig. 1. Beskriver en oversigt over forekomsten af ​​PD(Parkinsonssygdom)i den kinesiske befolkning sammenlignet med Europa og viser også en metaanalyse af verdensomspændende PD-prævalens, inklusive omkostninger pr. PD-patient.

1.1. Variationer i PD tegn og symptomer

De højeste karakteristiske motoriske funktioner omfatter bradykinesi, stivhed, hviletremor og postural usikkerhed. De ikke-motoriske træk bestod af psykiatriske symptomer, kognitiv svækkelse, olfaktorisk dysfunktion og autonom dysfunktion (Li et al., 2011). Derfor er mange PD(Parkinsonssygdom)underkategorier, herunder postural ustabilitet og rystelser forbundet med kognitive svigt, vanskeligheder med forudsigelser og højere sygdomsfremskridt (Su et al., 2021). Yderligere undertyper tyder på forskellige patogene mekanismer og udvikling for flere PD(Parkinsonssygdom)træk (Surmeier et al., 2017). Neuropatologisk er PD kategoriseret efter neuronalt tab, forbundet med -syn-akkumulering som Lewy-legemer (LB) og cytoplasmatiske indeslutninger, især i hjernestammen og corticale regioner i hjernen (Poewe et al., 2017). Aktuelle undersøgelser har vist, at oxidativ stress, fejlhåndtering af proteiner og mitokondriel dysfunktion spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​sporadisk PD. Disse metoder er overbevist af ikke-genetiske faktorer, muligvis i samspil med modtagelige genetiske faktorer (Lu et al., 2017). Derfor er der behov for bevidsthed om ikke-genetiske faktorer for at forstå sygdomspatogenesen og effektivt forbedre terapeutiske strategier (Lu et al., 2013). En omfattende, veltilrettelagt og fremtidig befolkningsbaseret gruppeundersøgelse er velegnet til at undersøge effektiviteten af ​​flere potentielle risikofaktorer og deres sammenhænge (Wang et al., 2011). Oxidativ stress (OS) har en afgørende rolle i neurologiske lidelser; på det seneste har der været særlig opmærksomhed på OS i flere hjernesygdomme, herunder PD. I virkeligheden betragtes overdreven produktion af ROS på mitokondrielle elektrontransportkædesteder (ETC) som den nye årsag til neuronal død (Bohnen og Albin, 2011). Indtil nu er der ikke nogen permanent kur mod PD, og ​​behandlingen er generelt symptomatisk. Nyligt tilgængelige behandlingsmetoder for neurodegenerative sygdomme retter sig kun mod en lille del af befolkningen, idet de blot reducerer lidelsernes symptomer og undlader at forhindre sygdomsprogression (Selikhova et al., 2009). Derfor flyttede videnskabsmænd deres interesse mod neurobeskyttende TCM (Traditionel kinesiskMedicin)med antioxidative egenskaber for at forhindre og helbrede PD-progressionen ved at målrette produktionen af ​​frie radikaler i mitokondrie ETC for at reducere OS.

1.2. Mitokondriel dysregulering og PD(Parkinsonssygdom)

Mitokondrier illustrerer vitale roller i en organismes celles liv og død. Mitokondrier udførte varianter af vigtigste regulatoriske udviklinger i organismers celler: ROS-generationer (Han et al., 2020), apoptotisk celledød (Tamtaji et al., 2020), calciumhomeostase (Elyasi et al., 2020), aminosyre- og nitrogenmetabolisme , ATP-produktioner, hæm og jern-svovl biosyntese og afgiftning (De Virgilio et al., 2016; Kulisevsky et al., 2013). Mitokondrier leverer en stor mængde cellulære energier i ATP-form ved oxidativ fosforyleringscyklus; på grund af denne cyklus overføres elektroner fra cofaktorer af komplekser I-IV, der er placeret i den indre mitokondriemembran (Yang et al., 2020). På forskellige steder af mitokondriel ETC kan ROS genereres, især på kompleks I til III, hvor elektroner næsten ikke lækker til oxygen og danner en superoxidanion (O2.-) til at producere ROS i mitokondrier (Yamaguchi et al., 2020). Mitokondrier er det primære sted for ROS-produktioner på cellulært niveau, med omkring 1-4 procent af mitokondrielt O2-indtag transformeret til ROS (Ahmed et al., 2021). Desuden forekommer der i ETC enzymatiske reaktioner indeholdende enzymer -ketoglutaratdehydrogenase, der producerer superoxid. Maksimal cellulært superoxid omdannet til H2O2, enten ved redoxreaktion eller spontan dismutase (Akanji et al., 2021). H2O2 er et stabilt og membrangennemtrængeligt, reaktivt frit radikal, har relativt lang holdbarhed og tillader diffusioner i celler. Som en redoxaktiv art kan H2O2 skade nogle enzymer ved at oxidere deres thiolgrupper. H2O2 kan omkomme af mitokondrielle antioxidanter og cytosoliske systemer. Det kan generere de reaktive hydroxyl (OH) radikaler i eksistensen af ​​Fe plus 2 kationer ved Fenton-reaktionerne (Bento-Pereira og Dinkova-Kostova, 2021). På grund af stærkt OH-oxidationspotentiale kan det skade makromolekylet (DNA og protein) på oprindelsesstederne. Senere bliver OH-grupper et enormt farligt element for organismen via mitokondriel dysregulering, en væsentlig årsag til PD(Parkinsonssygdom).

Traditionel kinesisk medicinCistanchekanbehandle Parkinsons sygdom

cistanche tubulosa vs deserticola

1.3. ROS og PD

ROS-genereringen af ​​NO-syntase er forbundet med en række skadelig adfærd. Mitokondrier er også en kilde til ROS, som ser ud til at bidrage til aldring og neurodegenerative sygdomme. Andre tilfælde til at generere ROS er metalkomplekser, cytochrom P450 og monoaminoxidase (Yan et al., 2013). Oxidativ DNA-skade på grund af ROS er en af ​​de tilsyneladende enheder i PD(Parkinsonssygdom)(Chen et al., 2020). Den førende årsag til neuronal celledød er mitokondriel dysfunktion og OS. Efterfølgende terapeutiske tilgange, der forbedrer ROS og opgraderer mitokondrielle funktioner til at forebygge PD(Parkinsonssygdom)er grundigt forklaret i det aktuelle scenarie. ROS, såsom hydroxylradikaler, hydrogenperoxid og superoxid, produceres kontinuerligt i aerobe organismer. Under normale fysiologiske forhold er ROS-produktionsniveauet i ligevægt med kapaciteten af ​​antioxidanter. OS er en stor trussel for centralnervesystemet (CNS), især på grund af det høje forbrug af ilt og også dets berigelse i flerumættede fedtsyrer, hvilket gør det modtageligt for lipidperoxidation. Dette er de få faktorer, der forårsager forøgelsen af ​​ROS-produktion i PD (Fu et al., 2020). Skader fra OS er blevet forbundet med patogenesen af ​​neurodegenerative sygdomme, herunder PD(Parkinsonssygdom)og forskellige andre relaterede lidelser (fig. 2). PD(Parkinsonssygdom)deler forskellige patologiske træk, omfattende unormale proteinaflejringer (-Syn) forbundet med mikrogliale aktiveringer og ændringer i vævs redoxbalance for at inducere ROS (Angelova, 2021). Det er grunden til, hvordan PD(Parkinsonssygdom)bidrager til at forbedre ROS-produktioner. Disse metoder er overbevist af ikke-genetiske faktorer, muligvis i interaktioner med modtagelige genetiske faktorer (Ghosh et al., 2020). Derfor er der behov for bevidsthed om ikke-genetiske faktorer for at forstå sygdomspatogenesen og effektivt forbedre terapeutiske strategier. Mens komplekse I-mangler i den mitokondrielle respiratoriske kæde, dysregulering af neurale apoptosegenerationer, DA-neurondegenerationer og genetiske mutationer af LRRK2, SNCA, PINK1, alle er mulige årsager til ROS-dannelse i PD (Dorszewska et al., 2021). Faktisk forårsager overdreven deltagelse i ROS-produktion oxidativt stress. Oxidativ stress er blevet forbundet med PD-patogenese (A et al., 2020). Store mængder antioxidanter er nødvendige for at opnå defensive effekter i CNS hos PD-patienter. Desuden er antioxidantadministration utilstrækkelig til at eliminere ROS-toksicitet ved høje doser, hvilket resulterer i et lille terapeutisk vindue åbent i den neurologiske lidelse. Dette fremhævede behovet for alternative tilgange til at modvirke terapeutisk og neutralisere ROS's skadelige virkninger. Derefter at genoprette den cellulære redoxbalance via antioxidative egenskaber fra urtemedicin (Zeng, 2017).

Fig. 2. Mulige virkningsmekanismer af mitokondriel dysfunktion via ROS, der fører til PD(Parkinsonssygdom).

1.4. Oxidativ stress (OS) og PD(Parkinsonssygdom)

OS er en nøglemekanisme for neurologiske lidelser, der direkte kan skade CNS. OS er kaskadereaktionen karakteriseret ved betydelige forøgelser af oxiderede forbindelser. Disse forbedrede sammensatte oxidationer forstyrrede iltbehovet og reducerede antioxidanterne. Derfor produceres ustabile og cytotoksiske molekyler kaldet frie radikaler (ROS). Den lille mængde ROS forårsager ikke skade og koordinerer med kroppens antioxidantsystem for at opretholde normal homeostase. Antioxidanterne er repræsenteret af antioxidantenzymer som ROS-beskyttelsesfaktorer, f.eks. katalase (CAT), superoxiddismutase (SOD) og glutathion-S-transferase (GST); mens de ikke-enzymatiske antioxidantfaktorer omfatter carotenoid, melatonin og mikroelementer (Blesa et al., 2015). Disse faktorer forenes med hinanden for at beskytte mod ROS-skader. Enzymer som SOD fungerer normalt i forbindelse med ikke-enzymatiske antioxidantfaktorer, som kaldes co-faktorer, og etablerede antioxidationsbeskyttelsesrum for at neutralisere frie radikaler og dermed genoprette normal indre homeostase. Når ROS imidlertid overvælder den cellulære antioxidantaktivitet, opstår OS, hvilket fører til akkumulering af cytotoksiske forbindelser, der resulterer i enzymsvigt, proteinforstyrrelser (-Syn) og lipidoxidationer (Sarrafchi et al., 2016). Ydermere fører OS til ødelæggelsen af ​​DA neuronale væv i SNPc, hvilket er signifikant i PD(Parkinsonssygdom)patogenese. Der er ingen tvivl om, at OS i CNS yder et væsentligt bidrag som oxidativ skade på lipider, proteiner og DNA. Men flerumættede fedtsyrer er de mest tilbøjelige til lipidperoxidation, og OS påvirker alvorligt lipiders funktion for at opretholde membranens flydende og permeabilitet. Tilsvarende ændrer DNA-beskadigelsen af ​​OS dens kodende egenskaber ved transkriptioner eller interfererer med normale metaboliske funktioner, og denne skade opstår for det meste ved post-translationelle modifikationer (Narne et al., 2017). Som et resultat genererede og påvirker et par PD-fremkaldende gener som PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 og SNCA mitokondriefunktionen for at forårsage ROS-generering sårbar over for OS. Derfor er cellulære homøostatiske metoder som mitofagi og ubiquitin-proteasomer også under indflydelse af OS (Desai et al., 2018). Interaktionen mellem forskellige genetiske og sporadiske mekanismer bidrager til neurodegeneration på grund af oxidative reaktioner, der fører til OS, beskadiger vitale cellulære patogene proteiner (-syn) og forårsager degeneration af DA-neuroner (fig. 3). Derfor forskellige monogene former for PD(Parkinsonssygdom)er blevet opdaget med mutationer i leucin-rig gentagen kinase-2 (LRRK2). LRRK2 er den mest almindelige årsag til sporadisk og genetisk PD. LRRK2 er et komplekst protein med katalytiske domænemutationer impliceret i patogenesen af ​​PD(Parkinsonssygdom)(Shah et al., 2018). Den almindelige G2019S-mutation er forbundet med øget kinaseaktivitet og forårsager defekter i autofagi, cytoskeletstruktur og synaptisk vesikeltransport. For nylig er det observeret, at LRRK2-G2019S inducerer OS og skader via mitokondriel antioxidantinaktivering, som er i stand til at regulere LRRK2-handlinger på mitokondrielt niveau. Derfor er antioxidanter nødvendige for at opretholde det oxidative miljø og minimere ROS-skaderne på mitokondrieniveau (Ramos-Gonzalez et al., 2021). Naturlægemidler er den vigtigste kilde til antioxidanter, herunder forskellige andre forbindelser, som har medvirket til at reducere ROS-produktionen ved behandling, for eksempel plantebaserede flavonoider (tabel 1).

Fig. 3. Afbildning af den mulige mekanisme for oxidativ stress via ROS, der fører til PD(Parkinsonssygdom). ROS genereret ved mitokondriel ETC via en redoxreaktion. På grund af manglen på antioxidanter genererede og forstyrrede overdreven ROS SNCA, PINK-1, DJ-1 og LRRK-2 til at danne -Syn-protein. Denne genetiske mutation svækkede proteinnedbrydningsvejene via inaktivering af lysosomalt maskineri, og som et resultat forårsager -Syn-akkumuleringer Lewy body-demens, en indledende form for oxidativt stress. Ydermere ubalancerede overdreven produktion af ROS også det antioxidative forsvarssystem i cellerne og førte til jernophobningerne. Denne ophobning af jern forårsager skade på dopaminmetabolismen. Kort fortalt forklarer figuren ROS' første rolle via forskellige veje til at generere oxidativt stress, som er en førende årsag til PD(Parkinsonssygdom)i neuronale celler.

1.5. -Syn og PD(Parkinsonssygdom)

Mitokondrie-associeret protein-syn deltog i mitokondrie energiproduktion og biogenese generelt forbundet med PD(Parkinsonssygdom)patogenese (Ryan et al., 2015). Den fibrillære, oligomere og uopløselige -Syn er neurotoksiske proteiner, der påvirkes af flere faktorer. Lewy body formler og Lewy neurites i neuronerne af PD(Parkinsonssygdom)patienter er aggregerede inklusioner af -syn (Lashuel et al., 2013). Disse -syn-akkumuleringer spiller en stor rolle i PD-progressioner og øger truslen om Lewy body-demens (Mittal et al., 2017). I PD patientens hjernevævsundersøgelse er -syn protofibriller og oligomerer stærkt opregulerede (Duffy et al., 2018). -syn kan binde og lokalisere med mitokondriel membran og afbryde funktionerne. Adskillige faktorer, der virker på -syn-strukturen, omfatter post-translationelle modifikationer og genetiske mutationer (Ono et al., 2011). Desuden antyder -syn-reducerende kompleks I- og III-aktiviteter i musens mitokondrielle indre membran en tæt tilknytning mellem mitokondrier og -syn-funktioner via lipidmetabolismereguleringer (Ferrer et al., 2011). -syn-mutationer (A30P og A53T) i den mitokondrielle indre membran er ansvarlige for fosfolipidernes amfifile evne, hvilket fører til mitokondriel dysfunktion ved at stoppe kompleks I-aktiviteten (Guardia-Laguarta et al., 2014). In vivo kan -syn A30P-mutation bidrage til oxidativ skade i mitokondrier og udløser mitokondriel apoptose (Kleiner et al., 2021). Disse oxidative og nitrative virkninger på -syn-rester fremmede de unormale -syn-aggregationer. Mens mutationer af LRRK2, DJ-1, Parkin og PINK1 genkendt i PD-genetik stimulerede akkumuleringerne af -syn, udløste oxidativt stress og forstyrrede neurons interne homeostase-miljø (Shah et al., 2020). Mens -Syn-toksicitetsmekanismer på mitokondriemembran forbliver subtile, er en provokerende indikation, at mitokondriel dysfunktion kan være den første faktor, der er involveret i neurotoksiske aggregeringer af -Syn i DA-neuronen af ​​SNPc. For nylig har forskning udført i Mito-Park-mus bekræftet, at mitokondrie-DNA-skader er involveret i formationerne -syn-aggregationer ved siden af ​​Lewy-kroppsformationer. Inklusivt er der sandsynligvis et gensidigt forhold mellem -syn aggregeret patologi og mitokondrielle dysfunktioner, mens DJ-1 LRRK2, PINK1 og PARKIN mutationer er involveret i de -syn patologiske fremskridt (Ryan et al., 2015). Desuden beskrev tidligere forskning de gavnlige virkninger af -syn på cellulært niveau snarere end dets skadelige virkninger nævnt ovenfor. Det viste, at -syn under særlige forhold virker som et nyttigt protein for cellernes liv. Dette sker, når endogen -syn modvirkes med forgiftning metamfetamin. Mens dysreguleringen af ​​cystein-streng-alfa-chaperonproteinet fører til cellepatologi, som modvirkes af -syn-overekspression. I serie med dette beskyttede -syn opreguleringsudtryk cellerne mod oxidativ dopaminskade. Ydermere modificerede -syn-forkortning, sammen med - og -synuclein-udtømninger, hjernens struktur og funktion (Oueslati et al., 2015; Ryskalin et al., 2018).

1.6. Dopaminerge (DA) neuroner og PD(Parkinsonssygdom)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 procent af det samlede antal hjerneneuroner og spiller en væsentlig rolle i reguleringen af ​​forskellige funktioner i en simpel hjerne. Sandsynligvis er de involveret i motorisk adfærd, motivationer og arbejdshukommelse (Walton et al., 2020). I DA neuroner toksicitet spiller oxidativ stress en dominerende rolle via mitokondriel dysregulering, den førende årsag til PD(Parkinsonssygdom)(Ferrazzoli et al., 2020). TCM(Traditionel kinesiskMedicin)spillet en afgørende rolle i at genvinde degenerative DA-neuroner via antioxidative egenskaber som en del af traditionel recept i medicinsk historie (Chen et al., 2007). Tidligere forskning bekræftede, at TCM med antioxidative egenskaber støtter forbedrede 6-OHDA-eksponerede DA-neuroner i forskellige PD-modeller og svækkede hukommelsesfunktioner (Zhang et al., 2015; Zou et al., 2014). Den tidligere anvendte neurobeskyttende TCM med flere egenskaber nævnes nedenfor.

Traditionel kinesisk medicinCistanchekanbehandle Parkinsons sygdom

anthocyanin

2. Tidligere terapeutiske mål for neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber mod PD(Parkinsonssygdom)

Ginkgo biloba [G. biloba] er en meget populær TCM(Traditionel kinesiskMedicin), og dets ekstrakter, der er meget brugt til at behandle hukommelsessvækkelsesforstyrrelser i lang tid (Li et al., 2020). Forbehandling af G. Biloba-ekstrakt mindskede degeneration af DA-neuroner hos forsøgsrotter, der var beruset med et neurotoksin 6-hydroxydopamin (6-OHDA), dosisafhængigt (Guo et al., 2015; Ren og Zuo, 2012 ). Yderligere ekstrakt af G. Biloba forbedrede de motoriske underskud, forbedrede muskulær koordination, neutraliserede lipidperoxidationsbiprodukterne og genoprettede glutathion (GSH) i SNPc. Mens G. Biloba-ekstrakt forbehandling genfandt katalaser og superoxiddismutaser (SOD). EGb761 er en komponent fra G. Biloba og væsentligt forbedrede dysfunktioner hos mus beruset af 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP). Desuden reducerede EGb761 markant MPTP-induceret tab af dopaminniveauer i hjernen (B ajenaru et al., 2021). Den neurobeskyttende effekt af EGb761 mod MPTP-behandling var forbundet med reduktionen af ​​ROS-generationer og hæmninger af lipidperoxidation (Yin et al., 2021). Tilsvarende kan forbehandling af med ania somnifera [W. Somnifera]-ekstrakt viste antioxidative egenskaber i 6-OHDA-behandlede PD (rotters) modeller (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). I en anden undersøgelse genvandt samtidig administration af Centella Asiatica-ekstrakt i MPTP-behandlede rotter signifikant den MPTP-inducerede toksicitet i oxidative biomarkører og øgede antallet af antioxidanter-enzym i striatum og hippocampus (Haleagrahara og Ponnusamy, 2010). Ydermere hæmmede Rhizoma Curcuma longa i kinesiske Jiang Huang under behandling signifikant den MPTP-genererede GSH-reduktion og lipidperoxidation og forbedrede SOD-ekspressionerne og SNPc (Jurenka, 2009). På samme måde er Quercus dentata (Q. dentata) på kinesisk [Hu shu] en berømt TCM og svækkede væsentligt degenerationerne via 6-OHDA-eksponering i PD(Parkinsonssygdom)rottemodeller (Taib et al., 2020). Derudover reducerede Q. dentate ved behandling de mitokondrielle ROS-generationer, forbedrede SOD og glutathionperoxidase (GPx)-ekspression sammenlignet med kontrolgrupper (Lee et al., 2020). Yderligere forbehandling af quercetin forbedrede den motoriske balance og signalkoordinationen i de eksperimentelle mus behandlet med MPTP og reducerede signifikant niveauet af 4-hydroxy-2- nominel (4-HNE) i SNPC'en af hjernen sammenlignet med kontrolgrupper. Derudover havde quercetinekstrakt antioxidative egenskaber, reducerede ROS-produktioner betydeligt og forbedrede SOD-udtryk i hjernen (Benameur et al., 2021; Gomes et al., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) på kinesisk [Huang qin] er en af ​​de effektive TCM(Traditionel kinesiskMedicin)lægemidler, der i vid udstrækning anvendes til behandling af demens hos ældre. For eksempel beskyttede R. Scutellaria dopaminneuroner mod toksin og forbedrede den motoriske funktion i MPTP-behandlede laboratoriemus dosisafhængigt. Mens R. Scutellaria genoprettede udtryk for antioxidant-biomarkøren i hjernens striatum (Gaire et al., 2014; Zhao et al., 2020). I PD(Parkinsonssygdom),apoptose er blevet betragtet som hovedmekanismen for DA-neuroners død. Flere initiativtagere og bødlers caspaser griber ind i apoptose. Initiator-caspase-9-aktivering medierede den iboende vej, der er berømt kaldet den mitokondrie-medierede vej. På samme måde medierede caspase-8-aktivering den ydre apoptotiske vej kendt som den celledødsreceptormedierede vej. Begge initiator-caspaser forenes i en enkelt vej af bøddel-caspaser og omfatter caspase-3 og caspase-6. Derfor fører bøddel caspases aktivering til apoptose morfologiske træk, såsom DNA efterfølgende fragmenteringer. Akkumulerede undersøgelser viste den anti-apoptotiske egenskab af få kinesiske urteekstrakter. Disse anti-apoptotiske egenskaber af TCM(Traditionel kinesiskMedicin)spiller en meget vigtig rolle i at udrydde PD og dens progressioner. Forbehandling af ginsenosid (Rg1), et komponentbaseret lægemiddel fra Radix ginseng på kinesisk kaldet [Ren shen] forstærkede f.eks. det anti-apoptotiske Bcl-2 protein og Bcl-2 mRNA og reducerede pro-apoptotisk Bax, Bax mRNA-ekspression i MPTP-behandlede mus (Lee et al., 2012; Zhou et al., 2014). I en anden undersøgelse stoppede Herba Cistanche (H. Cistanche) på kinesisk [Rou Cong Rong] dopaminreduktionen og forbedrede motorisk funktion ved behandling i MPTP-eksponerede mus. Desuden reducerer H. Cistanches den MPTP-inducerede aktivering af pro-apoptotisk caspase-3 og caspase-8 signalveje (Li et al., 2016). Mens Fructus Mori (F. Mori) på kinesisk kaldet [Sang Shen]-ekstraktstudie i MPTP-berusede mus viste, at det signifikant forbedrede det motoriske underskud og reducerede de mitokondrielle ROS-generationer sammenlignet med en kontrolgruppe (Deng et al., 2014; Kim og Oh, 2013). In vitro-undersøgelse beskyttede Mulberry-frugtekstrakt under behandling SHSY5Y-cellelinjerne ved at hæmme den apoptotiske signalvej (Liu et al., 2020; Tam et al., 2021). Tilsvarende reducerede ekstrakt af Radix Notoginseng (R. Notoginseng) på kinesisk [San Qi] ved behandling -Syn udtryk og kontrollerede pro-caspase-3, pro-caspase-9 caspase-12, og pro-apoptotiske signaludtryk sammenlignet med kontrolgruppen. Ydermere fremmede R. notoginseng molekylerne med antioxidative stressegenskaber og hæmmede pro-inflammatoriske enzymekspression hos rotter af PD-modeller (Lan et al., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) på kinesisk [Chuan xiong], er en meget populær TCM og har været flittigt brugt til at helbrede nyre-, hjerte- og hjernesygdomme i hundreder af år (Chen et al., 2019; Zeng, 2017). Administration af tetramethylpyrazin-bis-nitron (TN-2), et derivat fra R. chuanxiong, til MPTP-eksponerede rotter i 14-dage forhindrede dopaminreduktionen sammenlignet med en kontrolgruppe (Zeng et al., 2018) ). Yderligere kontrollerede TN-2 på behandling dysfunktionerne af Bcl-2- og Bax-udtryk og aktiverede caspaseproteinerne (Jin et al., 2014).

Tilsvarende er Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), på kinesisk [Danshen], en velkendt traditionel urt, der er brugt i udstrakt grad til at behandle neurodegenerative sygdomme i tusinder af år. Tanshinone I er en af ​​de vigtigste bioaktive flavonoider af RS Miltiorrhizae. Modulation af mikroglial overreaktion kan betyde et nyt terapeutisk mål for at mindske udviklingen af ​​neurologiske lidelser. Tanshinon I er blevet evalueret til at reducere neuro-inflammationen ved behandling ved at hæmme mRNA-ekspressionen af ​​TNF-, IL-1, iNOS og frigivelse af TNF- og nitrogenoxid (NO) i lipopolysaccharid (LPS)-aktiveret mikroglial vej (Phung et al., 2020).

Mens mikroglial aktivering kan give neurobeskyttelse gennem hæmning af neuro-inflammationer. Denne cellulære neuroinflammation er blevet forbundet som en af ​​årsagsfaktorerne for forskellige neurodegenerative sygdomme som PD(Parkinsonssygdom). Sphingolipid metabolic pathway (SMP) spiller en væsentlig rolle i celleproliferation, overlevelse, kemotaksi og neuroinflammation i perifere makrofager. Sphingosinkinase1 (SphK1), et vigtigt enzym i SMP, og dets receptorer udtrykkes i mikrogliaceller fra mus, hvor SphK1 ændrer udtryk for nitrogenoxid pro-inflammatoriske cytokiner i mikroglia eksponeret med LPS. LPS-behandling forbedrede SphK1 mRNA og proteinekspression i mikroglia. Undertrykkelse af SphK1 af dets inhibitorer reducerede mRNA-ekspression af iNOS, TNF-, IL-1 og frigivelse af TNF- og nitrogenoxid (NO) i LPS-aktiverede mikroglia (Jiang et al., 2020).

Desuden øgede tilsætningen af ​​sphingosin 1-phosphat (S1P), et nedbrydningsprodukt af sphingolipidmetabolisme, ekspressionsniveauerne af TNF-, IL-1 og iNOS og produktion af TNF- og NO i aktiverede mikroglia. For at opsummere hæmmer suppression af SphK1 i aktiverede mikroglia derfor produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og NO, og tilføjelsen af ​​eksogen S1P til aktiveret mikroglia øger deres inflammatoriske responser. Desuden har den kroniske pro-inflammatoriske cytokinproduktion af mikroglia også været involveret i SphK1-modulation, S1P og neuro-inflammation (Yuan et al., 2020). Derfor sphingolipid metabolisme under TCM(Traditionel kinesiskMedicin)behandling kunne se på som en fremtidig potentiel terapeutisk tilgang til kontrol af neuroinflammation for at helbrede neurodegenerative lidelser (Rahman et al., 2021).

Som nævnt ovenfor, alle TCM(Traditionel kinesiskMedicin)og deres neurobeskyttende roller ved at følge de forskellige mekanismer mod PD(Parkinsonssygdom)spillet en væsentlig rolle i de neurologiske videnskaber. Men undersøgelsen af ​​dem er ikke nok til at opfylde det faktiske krav til PD om at forhindre eller fuldstændigt udrydde. Derfor arbejder hjerneforskere verden over på neurobeskyttende stoffer og ekstrakter fra naturlægemidler for at opdage den effektive behandling mod PD. Derfor er det en presserende og udfordrende opgave inden for grundlæggende videnskaber og klinisk medicin at udvikle et nyt syntetisk eller lokalisere et naturligt lægemiddel til behandling af neurodegenerative lidelser. Dopamin-baserede erstatningsterapier består af dopaminprækursorer; dog kan der opstå uheldige virkninger i fremtiden ved langvarig brug (Wu et al., 2021). Nye farmakoterapi- og celleerstatningsterapier, der rutinemæssigt blev brugt før på humane modeller, kræver omfattende evalueringer (Zhu et al., 2021).

Traditionel kinesisk medicinCistanchekanbehandle Parkinsons sygdom

cistanche propiedades

3. Nyligt opdaget neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber mod PD(Parkinsonssygdom)

De nuværende tilgængelige behandlingsmetoder for neurologiske lidelser retter sig kun mod en lille del af individerne, forbedrer næsten ikke sygdomssymptomer og standser ikke fremskridt. US Food and Drug Administration (FDA)-godkendte lægemidler mod PD(Parkinsonssygdom), såsom Rivastigmin og Donepezil, mindsker PD(Parkinsonssygdom)symptomer og bremse udviklingen, men usikker til langvarig brug. Behandling af L-DOPA forbedrede de motoriske symptomer på PD(Parkinsonssygdom)hos de fleste patienter, men forårsagede ofte motoriske komplikationer, anerkendt som L-DOPA-induceret dyskinesi på grund af dens langvarige brug. De i øjeblikket tilgængelige FDA-godkendte lægemidler til behandling af PD(Parkinsonssygdom)er resistente over for malariamidler og antibiotika, bortset fra det kardiovaskulære og endokrine system. Alle sådanne problemer med de nuværende behandlinger fører i sidste ende til permanent invaliditet eller patienters død. Adskillige farmakologiske metoder er ved at blive undersøgt, der involverer et naturligt ekstrakt fra TCM(Traditionel kinesiskMedicin)at formidle en fordelagtig effekt mod PD (Guo et al., 2007). Konventionelle lægemidler mod parkinsonisme opgraderer effektivt PD-symptomer i løbet af de mange første år af debut hos patienter som nævnt ovenfor (Prasad og Hung, 2021). PD-patienter lider af og til mindre af ikke-motoriske symptomer (depression, angst og irritabilitet). Mens de på andre måder lider meget af motoriske udsving som sensoriske, neuropsykiatriske, gastrointestinale og autonome tegn, herunder træthed, smerter og søvnforstyrrelser. Disse motoriske og ingen motoriske symptomer er muligvis resultaterne af behandling med dopaminerge mediatorer (Rota et al., 2020). Forskellige undersøgelser har erkendt, at de motoriske symptomer på PD er forbundet i alle stadier med den grundlæggende opdeling af livskvalitet (Meloni et al., 2020). TCM(Traditionel kinesiskMedicin)har en lang historie med anvendelser på verdensplan og betragtes efterhånden som en alternativ medicin til at eliminere lidelser via forskellige tilgange (Matos et al., 2021; Ren og Zuo, 2012). Lang historie, omfattende brug, gammel tradition og et maksimalt antal lægejournaler uden bivirkninger fremhæver den samlede værdi af TCM(Traditionel kinesiskMedicin). I et par år er forskning i forholdet mellem aktive komponenter (recepter) af TCM og neurodegenerative sygdomme blevet publiceret i mange SCI-tidsskrifter. Denne nyhed opfordrer videnskabsmænd til at forstå mekanismerne bag TCM med et nyt forskningsperspektiv, hvilket giver et nyt teoretisk grundlag for kliniske anvendelser. Den nøjagtige molekylære virkningsmekanisme af TCM med antioxidative egenskaber mod neurologiske sygdomme er stadig under undersøgelse og skal undersøges i fuld skala. Optimering af ROS-produktion via den antioxidative Nrf2-vej, som deltager i produktionen af ​​PD via DLB (Lewy Bodies demens), er dog gennemtænkt som det primære mål for disse TCM-produkter (Ji, (2021) Ji et al., 2021a,b). En lovende kandidat fra det neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber krævede neutraliserende ROS-medieret skade via stimulerende endogene antioxidantenzymer lokaliseret i CNS. Disse enzymer omfattede peroxiredoxiner, katalaser og superoxiddismutaser (Schreibelt et al., 2007; van Muiswinkel et al., 2005). Cytobeskyttende proteintranskription styres af Nrf2 nuklear transkriptionsfaktor, som spiller en nøglerolle i regler for cellulære redoxreaktioner (Nguyen et al., 2004). Ved ROS-eksponering løsnes Nrf2 dog fra cytoplasmatisk Keap1. Derefter translokerer det til kernens nukleoler, binder det til antioxidantresponselementerne i genets promotorregioner og koder for antioxidantenzymerne (Nguyen et al., 2003). På samme måde imiterer talrige xenobiotika omfattende 1, 2-dithiol-3-thion, tertbutylhydroquinon, sulforaphane og dimethylfumarat forbigående oxidative signaler, der understøtter de Nrf2-drevne antioxidantenzymer et al. ., 2003). I dette papir gennemgår vi involveringen af ​​neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber for at mindske ROS-induceret skade i PD-patologi ved at følge den formodede beskyttende Nrf2-inducerede antioxidantgenererede vej (Clements et al., 2006) Tabel 1. Desuden udviste tidligere neurobeskyttende TCM anti-apoptotiske aktiviteter ved at forbedre Bcl-2 og reducere Bax-ekspressionerne på mRNA-niveau ved behandling (Li et al., 2014; Xue et al., 2014). Derudover aktiverede disse neurobeskyttende TCM autofagi-vejene og eliminerede den unormale proteintoksicitet på celleniveau i SNPc (Ting et al., 2018). OS beskriver destruktive procedurer som følge af en ubalance mellem ROS-dannelse og begrænset antioxidantforsvar. På grund af øget ROS-produktion og/eller nedsat antioxidantforsvar fører forstyrrelser i den cellulære redoxbalance til sidst til oxidative ændringer af biologiske makromolekyler, såsom proteiner, lipider og nukleinsyrer (Ganie et al., 2016).

Undersøgelsen har anerkendt adskillige planter, der viser medicinske egenskaber mod neurodegenerative sygdomme som PD(Parkinsonssygdom)i løbet af de sidste par årtier. Navne på de nyligt opdagede neurobeskyttende TCM-komponenter er anført i tabel 1 med antioxidative egenskaber. Derfor er formålet med at skrive denne anmeldelsesartikel at diskutere nogle af de væsentlige TCM (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) i miljøet til deres neurobeskyttende potentiale med antioxidative egenskaber som yderligere egenskaber mod DLB og PD (tabel: 1) (Ren og Zuo, 2012).

4. Aktuelle problemer at overvinde i PD-terapi

Nogle undersøgelser nævnte, at TCM(Traditionel kinesiskMedicin)behandling er involveret i post-transkriptionel modifikation på mRNA-niveau (Lyu et al., 2019). Disse ændringer kan være gavnlige eller føre til en farlig rolle i PD(Parkinsonssygdom), havde brug for yderligere undersøgelser i stor skala. For eksempel bruges G. Biloba-bladekstrakter til behandling af kroniske neurologiske lidelser. Derfor blev et mikroarray-oligonukleotid med høj densitet anvendt til at beskrive de transkriptionelle virkninger i corticale og hippocampus af rotte SNPc. Genekspressionsanalyse af mRNA'er viste en ændring mere end 3-fold i deres ekspression. I cortex var mRNA'er for mikrotubulus-associationer og threonin-phosphatase signifikant forbedret. Undersøgelsen viser, at rottefoder suppleret med G. Biloba-ekstrakt skelnede neuromodulatorers virkninger in vivo og demonstrerede genomiske ekspressionsændringer (Singh et al., 2019). Derfor er yderligere undersøgelse nødvendig for at overvåge de biologiske virkninger af behandlede ekstrakter på post-transkriptionelt niveau. Mens splejsning af precursor-mRNA i en anden undersøgelse er et væsentligt trin i den post-transkriptionelle modifikation af genudtryk, hvilket giver betydelige udvidelser af de funktionelle proteomer af eukaryote organismer med begrænset genantal på neurobeskyttende TCM(Traditionel kinesiskMedicin)behandling. Det gennemsnitlige humane gen omfatter syv introner og otte exoner, der producerer tre eller flere alternative splejsnings-mRNA's isoformer. Biokemiske undersøgelser tillod den strukturelle, funktionelle og sammensætningsanalyse af splejsningskompleks i adskillige faser inden for splejsosomcyklusserne. Alternative splejsningsmekanismer indbefatter mRNA-proteinforbindelser af splejsningsfaktorer med overvågningssteder kaldet forstærkere eller lyddæmpere. Derfor findes mutationer, der fører til sygdomme, ofte i splejsningssteder nær axoniske eller introngrænser eller kan endda ske nær RNA-regulatoriske forstærkere eller lyddæmpere elementer. Tilsammen giver disse undersøgelser systematiske opfattelser af, hvordan spliceosomsamlingerne, deres dynamik og katalyse forekommer, og hvordan alternative splejsningsmaskineri styres og skrider frem af TCM (Fu et al., 2013; Han et al., 2017). Sådanne opdagelser gør spliceosommaskineriet til et nyt og attraktivt mål for TCM(Traditionel kinesiskMedicin)og dets komponenter som terapeutiske indgreb mod PD. Desuden kan det være en trussel i form af TCM og dens neurobeskyttende komponents adfærdsmæssige virkninger på at ændre splejsningsmaskineriets handlinger. I CNS er alternativ splejsning en effektiv mekanisme, der regulerer genernes funktioner (Su et al., 2018), men yderligere undersøgelser skal udføres i bred skala under påvirkning af neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber i fremtid.

5. Fremtidige terapeutiske mål for PD(Parkinsonssygdom)

5.1. Tyrosin phospho-transferase (Fyn)

Fyn er en ikke-receptorkinase fra Src-familien og er stærkt forbundet med hjerneudvikling, immunsystemreguleringer og celleproliferation. Samlet viste prækliniske undersøgelser den fynske progressive rolle i aspekter af PD-patogenese. Det kan kontrollere phosphorylering af -syn, DA-neurondød induceret af OS eller forbedret glutamat og neuroinflammatorisk excitotoksicitet ved at formidle signalvejen. Disse opdagelser antydede, at terapeutisk målretning af Fyn eller dets relaterede veje kan karakterisere en ny metodologi mod PD(Parkinsonssygdom)behandling i fremtiden (Angelopoulou et al., 2021).

5.2. Saracatinib

Saracatinib er en ikke-selektiv inhibitor af Fyn og er allerede blevet verificeret i kliniske forsøg for Alzheimers sygdom. Derfor målretter man en ny selektiv rolle af fynske hæmmere i PD(Parkinsonssygdom)kunne hjælpe med at udvikle fremtidige Fyn-målrettede terapeutiske strategier under neurobeskyttende TCM(Traditionel kinesiskMedicin)(McFarthing et al., 2020).

5.3. Degenereret axon

Degenereret axon er et kritisk trin i patogenesen af ​​neurologiske sygdomme (Lingor et al., 2012). Kumulative beviser tydede på, at aksonale degenerationer forekommer tidligt i PD(Parkinsonssygdom)veje og repræsenterer et lovende mål for fremtidige terapeutiske strategier (Cheng et al., 2010).

5.4. Voksen hippocampus

Neurogenese betragtes som en væsentlig hjernedel for fremskridt og behandling af depression og angst. Human post-mortem og genetiske dyremodeller af PD(Parkinsonssygdom)undersøgelser observerede forstyrrelser af alvorlig hippocampus neurogenese (Lim et al., 2018). Disse er alle ikke-motoriske former for relaterede symptomer, der allerede er set i PD(Parkinsonssygdom). Voksen hippocampus neurogenese kan føre til et nyt terapeutisk mål mod PD for fremtidige videnskabsmænd og give en lovende kur mod PD (Agrawal og Schaffer, 2005).

5.5. Varmechokproteiner (HSP'er)

HSP'er anerkendt som molekylære chaperoner til at understøtte proteinfoldning er på det seneste blevet et nyt forskningsmål inden for PD(Parkinsonssygdom). I PD fremhæves sygdomspatogenesen af ​​fejlfoldede proteiner og intracellulære inklusionslegemer (Ebrahimi-Fakhari et al., 2014). Ydermere kan HSP'er have anti-apoptotiske virkninger og holde DA-neuronens homeostase regelmæssig mod stress. Derfor antydede nogle nylige opdagelser af nye HSP-inducere, at HSP'er kunne være et potentielt terapeutisk mål for PD og andre neurodegenerative lidelser i fremtiden (Erekat et al., 2014).

5.6. CB2 cannabinoid receptor (CB2r)

CB2r er en ny tilgang til forebyggelse og behandling af CNS-sygdomme. Disse receptorer blev opdaget i CNS og det perifere væv. Nylige undersøgelser hævder, at CB2r kunne være det PD-terapeutiske mål under den neurobeskyttende TCM-behandling i fremtidige undersøgelser (Teodoro et al., 2021).

5.7. Peroxisomproliferator-aktiverede receptorer (PPAR'er)

Peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er) tilhører superfamilierne af nuklear receptor'. Tidligere, i forskellige metaboliske procedurer, er PPAR et primært mål for insulinsensibilisatorer, omfattende glucosehomeostase. Mens nyere undersøgelser bekræftede PPAR-aktiveringsegenskaberne i neurogenese. Derfor kan PPAR i fremtidige neurologiske undersøgelser tjene som et potentielt terapeutisk mål mod PD (Avarachan et al., 2021; Lim et al., 2021).

5.8. Hypoxi

Hypoxi er en tilstand med lav iltforsyning til hjernen. Forskellige serier af undersøgelser påpegede den afgørende rolle af hypoxi i PD(Parkinsonssygdom)patogenese. Alvorlig hypoxi er dog skadelig for hjernen. Heri præsenterer vi hypoxi, et nyt terapeutisk mål til behandling af PD(Parkinsonssygdom)under den neurobeskyttende indflydelse af TCM(Traditionel kinesiskMedicin)med antioxidative egenskaber (Burtscher et al., 2021).

Traditionel kinesisk medicinCistanchekanbehandle Parkinsons sygdom

cistanche salsa fordele

6. De mulige neurobeskyttende TCM-mekanismer

Vi introducerer virkningerne af TCM(Traditionel kinesiskMedicin)urter på neurale regenereringer og deres indvirkning på forskellige større lidelser i neurodegenerationerne, herunder depressioner, cerebral iskæmi AD og PD, som muligvis gav reference til kliniske behandlinger (Bandiwadekar et al., 2021). Som følge heraf et stigende antal patienter med PD(Parkinsonssygdom)bruge komplementær og alternativ medicin (CAM). De epidemiologiske data estimerede, at hyppigheden af ​​CAM-anvendelser til PD er mellem 25,7 og 76 procent af syv separate lande (Farr et al., 2020; Redd et al., 2021). Desuden TCM(Traditionel kinesiskMedicin)er et af de primære moduler i CAM, der har spillet en afgørende rolle i medicinsk behandling i tusinder af år i Kina mod patienter med hukommelsessvækkelse og demens. Kinesisk urtemedicin hører for det meste til farmakologiske terapier. Urteekstrakter kan forhindre neuronalt tab, og deres bioaktive forbindelser omfatter antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og antioxidante virkninger (Meng et al., 2020; Mohd Sairazi og Sirajudeen, 2020). TCM-baserede behandlinger af PD har etableret forskellige positive resultater, såsom DAT-hæmningsaktiviteter, antioxidative stressaktiviteter, anti-apoptotiske og neuroinflammationshæmninger, forøgelse af neurogenese, stigning i sekretionen af ​​neurotrofisk faktor (NTF), fjernelse af unormalt protein toksicitet og reduktioner af interne cellers ROS-generationer via dets antioxidative egenskaber i neuronale celler. Fra tidligere forskning er nogle data blevet eksperimenteret med for at evaluere de potentielle terapeutiske fordele ved TCM mod PD(Parkinsonssygdom). Men deres antagelser er uforudsigelige på grund af kvaliteten af ​​primær forskning og færre data, så yderligere forskning skulle udføres (Chang et al., 2021).

6.1. DAT-hæmmende aktivitet

Future Indication har præsenteret, at adskillige miljøgifte deltager i PD(Parkinsonssygdom)patogenese. Den neurotoksinbehandlede PD(Parkinsonssygdom)modelundersøgelse har identificeret, at DA-transporter-aktiviteten (DAT) spiller en væsentlig rolle i DA-neurondød forårsaget af oxidativt stress via neurotoksinoptagelsen (Chen et al., 2007). Derfor bruges neurotoksineksponerede modeller i neurobeskyttende undersøgelser mod PD (Chia et al., 2020). Hæmmende virkninger af polyphenoler fra te på DAT-aktivitet blev fundet på DA-neuronerne i SNPc af eksponerede musemodeller (Prediger et al., 2011). Grøn te, en velkendt TCM, stopper optagelsen af ​​1-methyl-4- phenylpyridinium (MPP plus ) og 3H-dopamin, og beskytter DA-neuroner mod sårbarhed ved at hæmme DAT-aktiviteten. Yderligere bevis foreslog, at EGCG kan reducere skader på frie radikaler og oxidativt stress ved DAT-hæmninger i SNPc (Limanaqi et al., 2019).

6.2. Antioxidativ stressaktivitet

TCM(Traditionel kinesiskMedicin)og deres ekstrakter fungerer generelt som anti-OS-effekter af antioxidanter. TCM(Traditionel kinesiskMedicin)antioxidantaktiviteter blev fundet i Passionflower, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, Grøn te, Ginsenosid og Curcuminekstrakter bekræftet af in vitro og in vivo forskning (Ding et al., 2018). For eksempel reagerede flavonoider som antioxidanter ved at fjerne overgangsmetalioner, nitrogenarter og ROS. Ekstrakten indeholdende polyphenoler fra TCM syntes at være ikke-toksisk for DA-neuronerne i SNPc og beskyttede DA-neuronerne mod oxidative skader (Javed et al., 2018). Antioxidantstemningerne i flavonoider og polyphenoler kan skyldes hæmningen af ​​nuklear- og aktivatorprotein-1 og redoxfølsomme transkriptionsfaktorer. Glycosider urteekstrakter viste antioxidantaktiviteter, som reducerede lipidperoxidationer i rottehjernen (Lv et al., 2007). Det fandt ud af, at ved at kontrollere oxidativt stress reducerer TCM DA-induceret apoptose i PC12-celler. Samtidig neutraliserede alle andre neurobeskyttende TCM med antioxidative egenskaber ROS-generationerne i forskellige dyre-PD(Parkinsonssygdom)modeller for behandling. For eksempel neutraliserede forbehandling med Chrysin de DA-inducerede ROS-generationer og frigav mitokondrielle cytochrom-C i cellernes cytosol (Liu et al., 2015).

6.3. Anti-apoptose og antiinflammatoriske aktiviteter

Anti-apoptose og anti-inflammatoriske aktiviteter observeres ofte i ekstrakter af Ginsenosider, Passionflower, Toona Sinensis, Huangqin, Baicalein, Grøn te og Curcumin. Behandling af disse TCM(Traditionel kinesiskMedicin)ekstrakter på cellelinjer beruset af 6- OHDA reducerede NF-kappa B, en primær faktor i inflammatorisk neuronal celledød (Zhang et al., 2017). Baicalein forhindrede NF-kappa B og reducerede nitrogenoxidsyntase (iNOS) ekspressionen via inhibering af iNOS promotor til transkription (Qi et al., 2013). Aktiverede mikroglia er også forbundet med at forbedre iNOS-ekspressionen og bidrager til neuroinflammationen i DA-neuroner. Tidligere opdaget TCM(Traditionel kinesiskMedicin)har verificeret deres virkninger på aktiverede mikroglia for at reducere mRNA-ekspressionen af ​​IL-1, iNOS og TNF- i LPS for at stoppe neuro-inflammation nævnt tidligere. Denne mikrogliale aktiveringsvej kunne være det terapeutiske mål for at verificere de nye lægemidler mod neurologiske lidelser. Desuden viste kliniske forsøg med grøn te, at NF-kappa B stoppede T-lymfocytterne og viste neurobeskyttelse ved autoimmune sygdomme. Den neurobeskyttende rolle af flavonoider fra Chrysin og baicalein fra TCM blev fundet ved deres neuro-inflammatoriske hæmmende reaktioner og mikroglial aktivering (Song et al., 2020). Senere reducerede disse polyphenoler og flavonoider neuro-inflammationsmedieret DA-neurondegeneration (Li et al., 2005). I Ginsenosid (Rb1, Rb2) blev de antiinflammatoriske virkninger påvist. Dette ginsenosid aktiverede NF-kappa B og undertrykte cyclooxygenase-2 (COX-2) udtryk i musene. Ydermere forbedrede anti-apoptose- og anti-inflammationseffekterne af TCM cirkulationen af ​​hjerneblod under patologiske tilstande (Xu et al., 2018).

6.4. Neurotrophin-lignende virkninger på neuritvækst

PC-12 cellelinjer er det vigtige medium til at granske PD(Parkinsonssygdom)sygdom i den indledende fase i forskningslaboratorierne. Neuroprotektive virkninger blev fundet i TCM(Traditionel kinesiskMedicin)ekstrakter som ginsenosid, passionflower, curcumin, cannabis Sativa osv. (Xu et al., 2021). Under tilstedeværelsen af ​​nervevækstfaktorer voksede PC-12-celler og blev betragtet som kontrol, mens den neurotrofiske rolle af forskellige koncentrationer af ginsenosid blev vurderet ved at analysere neuritudvækst. Det blev observeret, at dette ginsenosid fremmede neuritudvæksten i nærværelse af en suboptimal dosis af (3-4 ng/ml) NGF til 8d kultur. Efter 18d dyrkning øgede Ginsenoside neuritudvæksten i fravær af NGF (Sng et al., 2021).

6.5. NMDA-receptorer hæmmende aktivitet

TCM(Traditionel kinesiskMedicin)urteekstrakt viste hæmmende virkninger på receptorer NMDA, der intercederer neuronale signaler eller glutamat excitotoksicitet. Rb1 og Rg3 ekstraheret fra TCM(Traditionel kinesiskMedicin)ginseng i forskningslaboratoriet forlængede den neuronale overlevelse betydeligt og reducerede glutamat-induceret neurotoksicitet i musenes cerebrale corticale neuroner (Huang et al., 2019). I hippocampus-cellekulturen kan Rg3-ginseng hindre aktiveringen af ​​NMDA-neuronreceptorer, hvilket betyder, at hæmmende virkninger af NMDA-receptorer kan være en af ​​de nye mekanismer for neurobeskyttelseshandlinger for forskellige TCM (Ip et al., 2016). Et ekstrakt af TCM kaldet SY-21 blev også observeret at udvise neurobeskyttelse ved at hæmme NMDA-receptoraktiviteter (Dajas et al., 2005). Tyrosinphosphorylering, en underenhed NR2A af NMDA-receptorer forbundet med aktiveringerne af NMDA-receptorer. Administrationer af SY-21 hæmmede iskæmi, hvilket førte til forhøjelse af tyrosinphosphoryleringens niveau af NMDA-receptorunderenheder (NR2A), som afspejler opregulering af NMDA-receptoraktiviteter (Wang et al., 2009).

6.6. Mulige indgreb på proteinkinase C

Data fra den tidligere forskning antydede, at nogle mekanismer såsom celleoverlevelse eller død og signaltransduktionsveje bidrager til TCM(Traditionel kinesiskMedicin)neurobeskyttende funktioner (Lin et al., 2014). PKC-signalvej og multifunktionelle celleoverlevelsesgener blev observeret i 6-OHDA beruset PD(Parkinsonssygdom)modeller. Senere behandlet neurobeskyttende TCM(Traditionel kinesiskMedicin)med antioxidative egenskaber. Det viste, at behandling med neurobeskyttende TCM reducerer cellelinjedødsfald (SH-SY5Y) udsat af 6-OHDA (Tian et al., 2007). TCM bringer udtømningen af ​​PKC og ekstracellulære signalregulerede kinaser-aktiviteter tilbage ved 6- OHDA-toksicitet. De neurobeskyttende virkninger blev elimineret af PKC-hæmmere (Menard et al., 2013). Genekspressionsanalyse indikerede, at TCM stoppede formindskelsen af ​​apoptosesignaler som Mdm2 mRNA'er og BAX og øgede yderligere anti-apoptosesignalerne Bcl-w, Bcl-2 og Bcl-x mRNA'er fremkaldt via 6-OHDA-forgiftning (Moghadam et al., 2018). Det viste, at den dosisafhængige effekt af TCM blev observeret i moduleringen af ​​celleoverlevelse eller celledødsrelaterede veje. Tidlige og sene molekylære hændelser i neurodegeneration og TCM's beskyttende rolle med antioxidative egenskaber blev gennemgået i MPTP PD(Parkinsonssygdom)modeller (Bian et al., 2020).

7. Konklusion og fremtidsperspektiv

7.1. Konklusion

Den neurobeskyttende TCM(Traditionel kinesiskMedicin)undersøgelser præsenteret i denne oversigtsartikel opfordrer forskerne til at tænke på TCM og dets komponenter mod neurologiske lidelser. Yderligere motiverede vores gennemgang fremtidige videnskabsmænd til at forske i det nye TCM-ekstrakt og dets komponenter mod neurodegenerative lidelser nævnt i tabel 1. Vi har skrevet nok om neurobeskyttende TCM og dets antioxidative egenskaber. Der er ikke engang en eneste tvivl om den neurobeskyttende evne af nogen lægemiddelekstrakter eller deres komponenter nævnt i tabel 1. Samtidig bør virkningerne af neurobeskyttende TCM og dets komponenter på forskellige neurologiske modeller også diskuteres i fremtidige undersøgelser. For eksempel, i farmakogenomi, den nøjagtige rolle af neurobeskyttende TCM(Traditionel kinesiskMedicin)ekstrakter og deres komponenter bør også behandles i stor skala. TCM-komponenter spiller en aktiv rolle i at forbedre immuniteten i kroppen, fremme neurogenese, eliminere neurotoksiske proteiner og reparere neurale skader i SNPc-regionen af ​​hjernen via anti-apoptotiske, anti-inflammatoriske og antioxidative veje, diskuteret ovenfor. Her vil vi fremhæve, at TCM hører til den logiske diskussion i det videnskabelige medicinsystem, som betragtes som de universelle begreber og syndromforskelle (Du et al., 2020a,b). Brugen af ​​kinesiske urter eller formler til kinesisk medicin er kompliceret uden vejledning fra TCM-teori.

Traditionel kinesisk medicinCistanchekanbehandle Parkinsons sygdom

anthocyanin tilskud

7.2. Fremtidsperspektiver

TCM(Traditionel kinesiskMedicin)har multi-target i handlinger, snarere end en enkelt effekt i patologiske og fysiologiske tilstande med flere forebyggende og reparerende behandlingsstrategier, helt anderledes end det vestlige medicinske system. På grund af snæver plads eller manglende bevidsthed er der endnu kun rapporteret om nogle få slags litteratur, hver især udgivet i internationale tidsskrifter primært af kinesiske forskere i de senere år. Alligevel vinder det interesse for studier på internationalt niveau af internationale forskere fra de sidste par årtiers forskning i mekanismer for handlinger af TCM(Traditionel kinesiskMedicin)komponenter baseret på langsigtet klinisk effektivitet. Blandt dem vælges nogle få dynamiske komponenter, som er de naturlige produkter udvundet af TCM. Det har en defineret struktur med kemisk formel

og viste sig at være nyttig i antioxidativ aktivitet i den menneskelige krop, især mod neurologiske lidelser i mange år. Tabel 1. Disse TCM(Traditionel kinesiskMedicin)komponenter med antioxidative egenskaber er fuldstændig forskellige fra de kunstige forbindelser opnået ved high-throughput screening. Så det antages, at virkningerne af TCM, der støtter neurale regenereringer i PD(Parkinsonssygdom)på celleniveau har brug for yderligere støtte til at involvere TCM(Traditionel kinesiskMedicin)undersøgelser i forskningen, videnskabeligt og signifikant på kliniske tilgange. Men flere udfordringer at overvinde før naturlige molekyler fra TCM(Traditionel kinesiskMedicin)kunne tjene som en neurobeskyttende og alternativ medicin til PD(Parkinsonssygdom). TCM adfærdsmæssige effekter på post-transkriptionelle modifikationer er nødvendige for at blive opdaget i fremtidige undersøgelser. Flere spørgsmål mangler stadig at blive besvaret om at finde et effektivt lægemiddel mod PD, for eksempel; Hvordan man på en kompetent måde frasorterer kandidaternes medicin, der kan bruges til neurobeskyttende behandlinger mod PD(Parkinsonssygdom)fra det store antal tilgængelige TCM(Traditionel kinesiskMedicin)? Hvad er in vitro og in vivo målene for de naturlige molekyler fra TCM? Hvordan tilskynder man molekylerne til at passere gennem den ekstracellulære membran og blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​for direkte at reducere -Syn-toksiciteten eller beskytte DA-neuronerne i hjernens SNP'er? Det er lovende, men der skal arbejdes meget for at opdage naturlige komponenter i sidste ende. Senere blive accepteret som neurobeskyttende og implementeret i behandlingen af ​​PD(Parkinsonssygdom)patienter verden over.

Erklæring om konkurrerende interesse

Alle forfattere erklærer, at de ikke har nogen faktiske eller potentielle konkurrerende interesser.

Anerkendelser

Vi takker oprigtigt Natural Science Foundation i Gansu-provinsen, Kina, 20JR10RA596, 20JR10RA756 og talentinnovations- og entreprenørskabsprojektet i Lanzhou City, 2020-RC-43 for bevillingen og støtten i denne undersøgelse, især til Dr. Liu, Yan hjælper med at skrive og omhyggeligt ændre.

Fra: "Antioxidativ rolleTraditionelkinesisk MediciniParkinsonssygdom" af Fahim Muhammad, et al

---Journal of Ethnopharmacology 285 (2022) 114821