Antibiotika og nervesystemet – hvilket ansigt af antibiotikaterapi er ægte, Dr. Jekyll (neurotoksicitet) eller hr. Hyde (neurobeskyttelse)? Del 3

4.8. Polymyxiner

Polymyxiner er peptidantibiotika af naturlig oprindelse, først opnået i 1947 ved fermentering i Bacillus polymyxa underart colistinus. I begyndelsen af ​​1980'erne reducerede data om sikkerhedsrisici ved deres brug relateret til alvorlige episoder med nyresvigt, såvel som ufuldstændigt forstået neurotoksicitet, og tilgængeligheden af ​​antibiotika med færre potentielle bivirkninger deres brug i terapi.

Med accelerationen af ​​befolkningens aldring og livsstilsændringer er nyresvigt blevet en af ​​de sygdomme, der alvorligt truer menneskers sundhed. Nyresvigt er en langvarig svækkelse af nyrefunktionen, som normalt ikke kan udskille metabolisk affald, eliminere overskydende vand og opretholde normal elektrolytbalance. Det kan påvirke den normale funktion af forskellige organer i menneskekroppen og vores mentale sundhed og hukommelse.

Nyresvigt kan have negative virkninger på hukommelsen. Undersøgelser har vist, at patienter med nyresvigt kan opleve symptomer som hukommelsesdegeneration, kognitiv svækkelse og Alzheimers sygdom. Dette skyldes, at nyresvigt får kroppen til at mangle tilstrækkelig ilt og næringsstoffer og påvirker patientens stofskiftefunktion. Disse faktorer vil føre til mangel på ernæring i hjerneceller og derved forårsage cerebrovaskulære læsioner og nerveskader og i sidste ende påvirke dannelsen og vedligeholdelsen af ​​hukommelsen.

Vær dog ikke afskrækket. Nyresvigt betyder ikke, at du ikke længere kan bevare en god hukommelse. Ved at vedtage følgende sunde livsstil og positive holdninger kan du afhjælpe den negative indvirkning af nyresvigt på hukommelsen og bevare et godt fysisk og mentalt helbred.

For det første skal du opretholde en sund kost. Kosten har stor indflydelse på vores krop og hjernefunktion. Patienter med nyresvigt skal følge de rigtige kostprincipper og kontrollere natrium- og proteinindtagelsen for at hjælpe med at reducere byrden på nyrerne. Derudover kan det at spise flere fødevarer rige på vitamin B, E og Omega-3 fedtsyrer hjælpe med at forbedre hjernens funktion og hukommelse.

For det andet, deltage aktivt i fysisk træning. Passende fysisk træning kan forbedre kroppens blodcirkulation og stofskiftefunktion og hjælpe med at bevare en god hukommelse. Især nogle aerobe øvelser som løb, svømning, cykling osv. kan forbedre hjernens iltforsyning, fremme væksten og tilslutningen af ​​neuroner og dermed forbedre vores hukommelse.

Bevar endelig en positiv holdning. En positiv indstilling kan hjælpe os med at klare forskellige vanskeligheder og udfordringer i livet. Nyresvigt er en sygdom, der kræver tålmodighed og beslutsomhed. Patienter skal bevare en positiv holdning for at kunne klare vanskelighederne i behandlingen og livet. En positiv indstilling kan hjælpe os med at reducere angst og stress, forbedre selvtilliden og selvværdet og dermed fremme vores fysiske og mentale sundhed og hukommelse.

Kort sagt eksisterer forholdet mellem nyresvigt og hukommelse, men glem ikke, at vi kan vedtage en sund livsstil og en positiv holdning for at afhjælpe dens negative virkninger. Lad os holde fast i en positiv holdning til livet og byde velkommen til en sund og lys fremtid. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi den også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

Forekomsten af ​​neurologiske komplikationer med disse antibiotika varierer fra 7-27 %, inklusive svimmelhed, generaliseret eller muskelsvaghed, forvirring, hallucinationer, kramper, paræstesier, ataksi og, mindre almindeligt, diplopi, nystagmus og ptosis [60].

Paræstesier er mere almindelige ved intravenøs administration end intramuskulær brug. Ventilationsafhængige åndedrætsforstyrrelser blev observeret efter intramuskulær administration af polymyxiner. De varede fra 10 til 48 timer. Dette var sandsynligvis et myasteni-lignende syndrom.

Den kemiske struktur af polymyxin indeholder en fedtsyre, som kan interagere med det lipofile indhold af neuroner. Neuromuskulær blokade kan være relateret til inhibering af acetylcholinfrigivelse i den synaptiske kløft. Risikofaktorer for neurotoksicitet omfatter renal dysfunktion, hypoxi og samtidig brug af sådanne medikamenter som nefrotoksiske midler, beroligende midler, muskelafslappende midler, anæstetika eller kortikosteroider [60].

Colistin neurotoksicitet, især observeret hos patienter med nyresvigt eller får høje doser, omfatter ansigtsparæstesier (prikken, prikken, følelsesløshed), svimmelhed, taleforstyrrelser, synsforstyrrelser, forvirring og psykose.

Neuromuskulær blokade manifesteret af myastheni-lignende syndrom eller respiratorisk muskellammelse-producerende apnø er også blevet observeret. Colistin neurotoksicitet involverer primært paræstesier, og kun i sporadiske tilfælde apnø, især hos patienter med intramuskulær administration af lægemidlet, med akut eller kronisk nyresvigt og modtager medicin, fremkalder svækkelse af luftvejsmuskler [99,105].

To mekanismer tegner sig for colistin neurotoksicitet og neuromuskulær blokade. Den ene involverer lægemidlets præsynaptiske virkning, der forhindrer frigivelsen af ​​acetylcholin i synapticgap.

Den anden er bifasisk, der involverer en kort fase med kompetitiv blokade mellem acetylcholin og colistin, efterfulgt af en forlænget depolariseringsfase, hvilket fører til tab af calcium fra neuroner, hvilket resulterer i ændret mitokondriel permeabilitet. Dette resulterer i inmitokondriel dysfunktion i neuronale celler og akkumulering af reaktive oxygenarter. Dette er igen årsagen til oxidativt stress og yderligere nerveskader [26,106].

4.9. Tetracykliner

Tetracykliner er en klasse af bredspektrede bakteriostatiske antibiotika opdaget i 1940'erne, herunder tetracyclin, minocyclin og doxycyclin, som har vist sig at være effektive mod aerobe og anaerobe bakterier, såvel som gram-positive og gram-negative bakterier (med undtagelser af Proteus) arter og Pseudomonas aeruginosa).

De er stort set ordineret til dermatologi og infektionssygdomme, både for deres antibakterielle og antiinflammatoriske virkninger. Neurotoksicitet forbundet med denne klasse af antibiotika omfatter kranienervetoksicitet, neuromuskulær blokering og intrakraniel hypertension [26, 27, 60]. Under behandling med tera-cykloner, symptomer såsom sløret syn, tab af balance, svimmelhed, svimmelhed, svimmelhed, eller tinnitus blev observeret [60].

4.10. Quinoloner

Quinoloner er en familie af antibiotika med en bred vifte af antimikrobiel aktivitet, som er aktive mod både Gram-positive og Gram-negative bakterier, herunder mykobakterier og anaerobe. Siden deres opdagelse i begyndelsen af ​​1960'erne er de blevet stadig vigtigere i behandlingen af ​​både samfunds- og alvorlige hospitalserhvervede infektioner.

I 1970'erne og 1980'erne blev omfanget af quinolonklassen udvidet kraftigt af den banebrydende udvikling af fluoroquinoloner, som udviser et meget bredere virkningsspektrum og forbedret farmakokinetik sammenlignet med førstegenerationsquinoloner [107].

Desværre er der for nylig blevet givet adskillige anbefalinger fra European Medicines Agency (EMA) til sundhedsudbydere vedrørende risikofaktorer for muskuloskeletale, neurologiske og psykiatriske bivirkninger observeret blandt quinolonbrugere [108].

Mange medlemmer af denne gruppe antibiotika (norfloxacin > ciprofloxacin > ofloxacin, levofloxacin) er kendt for deres neurotoksiske virkninger. Disse kan vise sig som hovedpine, forvirring, nedsat opmærksomhed, rysten, psykose, krampeanfald, myokloniske ryk, søvnløshed, encefalopati, delirium, søvnforstyrrelser, toksisk psykose eller Tourette-lignende syndrom og ekstrapyramidale manifestationer såsom gangforstyrrelser, dysartri og choreiform. bevægelser. Scavone et al. observerede, at tredje generations quinoloner altid var forbundet med en højere rapporteringssandsynlighed for neurologiske og psykiatriske bivirkninger sammenlignet med anden generation.

Disse virkninger blev præsenteret 1 til 2 dage efter antibiotikabehandling og var dosisafhængige. Deres ætiologi er sandsynligvis multifaktoriel og inkluderer hæmning af GABAA-receptoren, stimulering af NMDA-receptoren og ligand-gatede glutamatreceptorer, som reducerer anfaldstærsklen.

Det er også blevet foreslået, at oxidativt stress øges af disse lægemidler. Ikke mindre vigtigt er forholdet mellem deres kemiske struktur og de observerede symptomer, f.eks. er ciprofloxacin, norfloxacin asa quinolon med 7-piperazin og clinafloxacin, og tosufloxacin som en quinolon med 7-pyrrolidin blevet observeret at være stærkt forbundet med epilepsi.

Det epileptogene potentiale af fluoroquinoloner øges ved samtidig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Desuden trænger disse antibiotika gennem BBB og inducerer eosinofil meningitis.

Risikofaktorer for neurotoksicitet omfatter ældre, hypoxæmi, allerede eksisterende sygdomme i centralnervesystemet, elektrolytforstyrrelser, thyrotoksikose og nyre- og leverdysfunktion. Hæmodialyse kan være en nyttig behandling for encefalopati forbundet med quinolonbehandling hos patienter med nedsat nyrefunktion [27,49,72,99,108-110].

4.11. Andre antibakterielle midler (chloramphenicol, nitrofurantoin, isoniazid, ethambutol, cycloserin)

Chloramphenicol er et bredspektret antibiotikum, som først blev isoleret fra Streptomyces venezuelae i 1947. Det er i øjeblikket af begrænset brug på grund af bivirkninger og hyppigt observeret antimikrobiel resistens. Det må kun anvendes til de alvorlige infektioner, hvor mindre potentielt farlige lægemidler er ineffektive eller kontraindicerede.

Hovedpine, mild depression, mental forvirring og delirium er blevet beskrevet hos patienter, der får denne medicin. Optisk og perifer neuritis er blevet rapporteret, normalt efter langtidsbehandling. Hvis dette sker, bør lægemidlet omgående seponeres [26]. Nitrofurantoin, et syntetisk nitrofuranderivat, har været tilgængeligt til behandling af ukomplicerede nedre urinvejsinfektioner siden 1952.

Det er effektivt mod E. coli og mange gram-negative organismer. Nitrofurantoinbehandling er blevet forbundet med neurotoksiske virkninger, herunder perifer neuropati, svimmelhed, vertigo, diplopi, cerebellardysfunktion og intrakraniel hypertension. Disse ses især hos kvinder og ældre patienter. Ætiologien tilskrives axontab [111].

Isoniazid, cyclo-serin og ethambutol medicin, der anvendes til behandling af tuberkulose, kan forårsage både central og perifer neuropati. Administration af isoniazid kan være ledsaget af perifer neuropati, psykose og krampeanfald. Betydningen af ​​isoniazidinterferens med GABA-syntese understreges i ætiologien af ​​anfald gennem hæmning af pyridoxal-5 fosfat.

Denne forbindelse er en cofaktor for den enzymatiske aktivitet af glutaminsyredecarboxylase, hvilket reducerer koncentrationen af ​​GABA og øger modtageligheden for anfald. Status epilepticus blev også observeret efter terapeutiske doser af medicinen. Cyclo-serin kan være årsag til neuropsykiatriske bivirkninger, herunder angst, agitation, depression, psykose og sjældent kramper.

Hyppigheden af ​​bivirkninger i psykiatrien og centralnervesystemet er henholdsvis 5,7 og 1,1 %. De kan være forbundet med forhøjede plasmakoncentrationer af lægemidlet. Cyclo-serin krydser blod-hjerne-barrieren og nedsætter GABA-produktionen. Det binder til N-methyl-d-aspartatreceptorer, hvilket til dels forklarer den almindeligt associerede neurotoksicitet.

Ved den anbefalede dosis for cyclo-serin (250 til 500 mg én gang dagligt) kan neurotoksiciteten variere fra mild til svær og har i nogle tilfælde resulteret i psykose og behandlingsophør. Samtidig brug af alkohol øger risikoen for at udvikle psykose og anfald. En anden komplikation ved ethambutolbehandling kan være optisk nerveneuropati.

Dette er dosisafhængigt, med den laveste risiko ved samlede daglige doser < 15 mg/kg. Dets risikofaktorer omfatter ældre alder, hypertension, nyreinsufficiens og behandlingens varighed. Symptomerne manifesteres af den gradvise indtræden af ​​nedsat synsstyrke, dyschromatopsi og tab af centralt eller centralt synsfelt observeret flere måneder efter, at lægemidlet blev startet.

De er sandsynligvis relateret til mitokondrie-induceret papillær bundt dysfunktion [27,99,112]. For at opsummere er mekanismerne, der bidrager til de neurotoksiske bivirkninger af antibiotika, flere og specifikke for en given klasse af disse lægemidler. De er opsummeret i tabel 3 nedenfor.

5. Metoder til at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​antibiotika-inducerede neurologiske og psykiatriske enheder

Moderne optimal antibiotikabehandling kræver omfattende viden om lægemiddelvirkningsmekanismerne, deres farmakokinetiske egenskaber, bivirkninger, identifikation af deres risikofaktorer, især undervurderet neurotoksicitet, toksicitetstærskler, der begrænser dosering, infektionssted og antibiotikagennemtrængning, og omhyggelig overvågning af konsekvenserne af deres virkning.

Det er nødvendigt at kontrollere patienternes kliniske tilstand og undersøge effektiviteten af ​​organer, der er ansvarlige for eliminering af lægemidler fra kroppen. Tidlig erkendelse af nyresvigt kan reducere hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​neurologiske og psykiatriske symptomer forbundet med antibiotikaadministration. EEG kan hjælpe med at skelne mellem lægemiddelkomplikationer i form af ikke-konvulsiv status epilepticus (NCSE) og encefalopati. Nogle gange kan midlertidig brug af anti-konvulsiv medicin være nødvendig.

Myastenisk syndrom, der ledsager behandling med polymyxiner, kan kræve ventilatorisk støtte afhængigt af graden af ​​åndedrætsnedsættelse. Hæmodialyse eller hæmofiltration kan være nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, hvis antibiotika-induceret neurotoksicitet observeres [26,113]. I de senere år er der blevet lagt stor vægt på at øge optimeringen af ​​antibiotikabehandling baseret på farmakokinetisk og farmakodynamisk (PK/PD) modellering [114- 117].

For at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​antimikrobiel terapi blev der udviklet tre grundlæggende forhold: Cmax/MIC (minimal hæmmende koncentration), T > MIC og AUC24/MIC. Koncentrationsafhængige antibiotika omfatter aminoglykosider og metronidazol. Deres effektivitet korrelerer bedst med maksimal koncentration (Cmax) til MIC. Det kliniske PK/PD-mål for amikacin/gentamicin-effekt er Cmax/MIC Større end eller lig med 8-10, den kliniske PK/PD-tærskel for foramikacin-toksicitet er Cmin > 5 mg/L og for gentamicin > 1 mg/L.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, for cephalosporiner 45–100 %, klinisk PK/PD-tærskel for meropenem nefro- eller neurotoksicitet er Cmin > 44,5–64 mg/L, forneurotoksicitet af cefepim Cmin Større end eller lig med 20–22 mg/L, for piperacillin Cmin > 64 –361 mg/L.

Koncentrationsafhængige antibiotika med en tidsafhængig komponent, for hvilken den bedste prædiktor for effektivitet er arealet under koncentration-tid-kurven i en 24-timers periode (AUC24) til MIC-forholdet omfatter glycopeptider, oxazolidinoner, fluorquinoloner, polymixiner, daptomycin, azithromycin, og tigecyclin.

Det kliniske PK/PD-mål for vancomycins effekt er AUC{{0}}–24/MIC Større end eller lig med 400, tærsklen for dets toksicitet er AUC0–24 > 700 mg·t/L,Cmin > 20 mg/L [118]. Denne individualiserede tilgang har muliggjort to retninger for optimering af antibiotikabehandling, især hos intensivpatienter: dosisjustering baseret på terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) eller modifikation af lægemiddeldosering ved at bruge højere initial- og vedligeholdelsesdoser eller ved at bruge forlængede eller kontinuerlige infusioner [119-121] .

+TDM, måling af lægemiddelkoncentrationer i en biologisk væske (typisk plasma) er særlig vigtig for lægemidler med et snævert terapeutisk indeks, med et defineret forhold mellem deres koncentration og farmakologisk effekt, signifikant intra- og/eller inter-individuel farmakokinetisk variabilitet, etableret mål koncentrationsområde, som er årsagen til talrige lægemiddelkomplikationer og interaktioner med andre lægemidler, lang behandlingsvarighed, fravær af farmakodynamiske markører for terapeutisk respons og/eller toksicitet og tilgængelighed af omkostningseffektive lægemiddelassays (præcise, nøjagtige, meget selektive bioanalytiske analysemetoder for lægemiddelmåling).

Det er meget udbredt foraminoglycosider og vancomycin til beta-lactam-antibiotika, især til piperacillin og meropenem, og bliver mere og mere almindeligt [113, 122, 123]. Det er vigtigt at huske, at lægemiddelkoncentrationen kun er komplementær, men ikke en erstatning for klinisk vurdering, og vi behandler den enkelte patient, ikke laboratorieværdien.Imami et al. retrospektivt gennemgået en række tilfælde af mennesker behandlet med potentielt neurotoksiske antibiotika indlagt på St Vincent Hospital i Sydney mellem 2013 og 2015.

Bivirkninger af neurotoksicitet, nefrotoksicitet, hepatotoksicitet og Clostridium difficile-infektioner blev vurderet. Baseret på målingerne af lægemiddelkoncentrationer (piperacillin, meropenem, fluo-cloxacillin) blev deres direkte sammenhæng med komplikationen påvist. Brudpunktet, for hvilket risikoen for neurotoksicitet er 50 % for piperacillin, blev fundet at være Cmin > 361,4 mg/L, for meropenem > 64,2 mg/L og flucloxacillin > 125,1 mg/L.

Derfor er måling af koncentrationerne af disse antibiotika, især hos patienter med øget risiko for neurologiske komplikationer, en metode til at optimere deres brug [124].

Oda et al. rapporterede et tilfælde af brug af Bayesianske estimeringsberegninger i forbindelse med måling af cefepimkoncentration for at reducere dosis hos mennesker med lungebetændelse for at forhindre neurologiske komplikationer. Efter at have modtaget en dosis på 1,0 g hver 8. time, udviklede patienten afasi på den femte dag. Måling af lægemiddelkoncentrationen i serum viste 71,3 mg/l, hvilket var 2-3 gange højere end den anbefalede værdi (22-35 mg/L).

Bayesianske farmakokinetiske beregninger indikerede behovet for at reducere dosis til 0,5 g hver 12. time.

Efter 3 dage blev de neurologiske symptomer forbedret, og behandlingen blev fortsat med succes [125]. Et andet tilfælde blev beskrevet af Smith et al. og vedrørte en 82-årig patient indlagt på intensivafdelingen med en diagnose af alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse, septisk shock og multipel organsvigt. Efter administration af cefepim udviklede patienten kramper.

Lægemiddelkoncentrationer i blod og cerebrospinalvæske blev målt, og der blev fundet øgede værdier. Efter dosisjusteringer og et fald i niveauet af incefepime aftog anfaldene [126]. I 2020 blev et resumé af et ekspertdiskussionspanel om brugen af ​​TDM om antibiotika, svampedræbende og antivirale lægemidler på intensivafdelinger offentliggjort.

Det blev understreget, at fra et klinisk praksissynspunkt er dosering af lægemidler under TDM-kontrol gavnlig for aminoglykosider, voriconazol og ribavirin. Terapeutiske områder er blevet defineret for nogle af antibiotikaene. Rutinemæssig brug af TDM er blevet anbefalet til behandling med aminoglykosider, beta-lactam-antibiotika, linezolid, teicoplanin, vancomycin og voriconazol hos kritisk syge patienter. Forfatterne påpegede, at selvom lægemiddelkoncentrationsovervåget terapi først blev brugt i 1940'erne, kræver det stadig udvikling af globalt ensartede standarder for pleje, især i behandlingen af ​​patienter med komorbiditeter og multiorganlidelser [118].

Ifølge en systematisk gennemgang af Barreto et al., har kliniske observationer vist, at hos kritisk syge patienter skal beta-lactam-antibiotikaniveauer overvåges, og de anbefalede minimumskoncentrationer bør være større end MIC i mindst halvdelen af ​​tiden mellem doser. Den frie lægemiddelfraktion anbefales at blive målt i løbet af de første 48 timers behandling og bør være over MIC-brudpunktet for det mest sandsynlige patogen, før bloddyrkningsresultater er tilgængelige.

Denne koncentration bør opretholdes i hele perioden mellem doser, og efter dette tidspunkt bør minimumkoncentrationen nå en værdi på 1-2x af den observerede MIC for patogenet opnået i mikrobiologiske beregninger. Neurotoksicitet har også vist sig at være den mest dosisafhængige uønskede hændelse, selvom der endnu ikke er direkte beviser til at indikere den koncentration, over hvilken denne komplikation sandsynligvis vil forekomme [127].

Et retrospektivt kohortestudie offentliggjort i 2017, som omfattede 53 patienter indlagt på intensivafdelingen uden neurologiske abnormiteter, før de påbegyndte kontinuerlig infusion af piperacillin ved standarddosis og udsat for serum piperacillinbestemmelse, viste, at 23 patienter udviklede en neurologisk lidelse, hvor piperacillinkausation var konsekvent kronologisk og semiologisk. Den mindste koncentrationsværdi på 157,2 mg/L, uanset andre variabler, var faktoren for forekomsten af ​​neurotoksicitet med 96,7 % specificitet og 52,2 % sensitivitet.

Dette er et fænomen, der kan være en begrænsning i antibiotikabehandling, hvis patienten har patogener, der er mindre følsomme over for dette antibiotikum [128]. Optimering af antibiotikabehandling kræver også brug af retningslinjer tilpasset lokale behov og overholdelse af disse af medicinsk personale. Desværre har en multicenterundersøgelse vist, at 37,8 % af antibiotikaforbruget på europæiske hospitaler ikke overholder denne begrænsning. Antimikrobielle stewardship-programmer er en lovende strategi. En af metoderne er et farmakokinetisk doseringsnomogram.

Dette beskriver indflydelsen af ​​en kovariat (f.eks. vægt) på et lægemiddeleksponeringsmål (f.eks. koncentration). Det kan kombineres med TDM. Klinisk farmakologisk rådgivning, som leveres af den kliniske farmakolog, som fortolker de terapeutiske lægemiddelmonitoreringsresultater af antimikrobielle stoffer om infektionsstedet, patientens patofysiologiske karakteristika og potentielle lægemiddelinteraktioner er meget vigtige i personlig behandling [ 129.130].

Det tværprofessionelle team bør omfatte en klinisk farmaceut, som kan spille en vigtig rolle ved at overvåge antimikrobielle recepter og give råd eller uddanne læge- og plejepersonale, fordi ca. 50 % af indlagte patienter modtager mindst ét ​​antibiotikum og20-30 % af tilfældene med antibiotika terapi er unødvendig. Klinisk farmaceutintervention er effektiv til at forbedre den passende brug af antibiotika og reducere deres toksicitet, hvilket kan forbedre patientbehandlingen. Desuden havde disse en positiv indvirkning ikke kun på det kliniske, men også på økonomiske resultater [131-135].

6. Antibiotikas neurobeskyttende virkning

I de senere år er gamle, velkendte lægemidler i stigende grad blevet brugt til nye indikationer. En sådan strategi omtales som "repositionering af lægemidler", "omdirigering af lægemidler" eller "finde nye anvendelser af gamle lægemidler". Det er en effektiv og omkostningseffektiv vej til udvikling af nye lægemidler. Antibiotika bliver også undersøgt for deres anti-amyloidogene og anti-inflammatoriske egenskaber.

Resultater af igangværende observationer tyder på mulig brug af antibiotika til Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom eller multipel sklerose. Tetracykliner, og især doxycyclin, er lovende på dette område. Interessen for deres anvendelse i Alzheimers sygdom går tilbage til begyndelsen af ​​2000'erne, da det blev opdaget, at tetracykliner kunne hæmme aggregeringen af ​​-amyloidpeptidet (A).

Desuden har de antioxidative og anti-apoptotiske aktiviteter [136-138]. Mange undersøgelser har bekræftet de neurotrofiske, anti-inflammatoriske, antioxidante og anti-apoptotiske virkninger af minocyclin, en langtidsvirkende, semisyntetisk tetracyclin. Dette antibiotikum er kendetegnet ved høj lipofilicitet og kan nemt trænge igennem blod-hjerne-barrieren har en lang halveringstid og fremragende vævsgennemtrængning.

Det ændrer mikrogliacellernes reaktivitet, modvirker inflammatoriske processer og reducerer neurodegenerative processer i centralnervesystemet. Dets effektivitet er blevet bevist i eksperimentelle modeller til behandling af Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, multipel sklerose, neuropatisk smerte, slagtilfælde, hypoxisk-iskæmisk encefalopati og hypomyelinisering. Det har vist sig at reducere hvid substans og hippocampale læsioner og forbedre cerebral blodgennemstrømning.

Lægemidlet reducerer ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske markører, der er ansvarlige for at øge aktiviteten af ​​kemokin CCL2, IL-1, IL-6, TNF- og iNOS. Minocyclin har antioxidante og antiapoptotiske egenskaber, manifesteret ved caspasehæmning. Til gengæld viste det sig, at ceftriaxon øgede ekspressionen af ​​astrocytisk glutamattransporter 1 (GLT-1), mindskede excitotoksicitet og neuroinflammation ved at afgifte hjernen fra glutamat.

Det skal understreges, at vedvarende forhøjede mængder af denne forbindelse i det synaptiske rum kan bidrage til neurodegenerative sygdomme og iskæmisk slagtilfælde [139]. Det påvirker markørerne for oxidativ status og neuroinflammation [138]. Rifampicin er også et bredspektret antibiotikum, hvis beskyttende virkning på hjernen er blevet påvist i mange eksperimentelle undersøgelser.

Dens virkningsmekanisme inkluderer en hæmmende effekt på frie oxygenradikaler, tau- og A-proteinakkumulering, mikroglial aktivering og apoptotiske kaskader [140]. Brugen af ​​antibiotika til neurobeskyttelse er lovende og skaber nye potentielle behandlingsmuligheder for neurodegenerative sygdomme, men kræver mange flere undersøgelser, der ikke kun bruger laboratoriemodeller, men også mennesker.

7. Konklusioner

Studiet af neurobeskyttende lægemidler, der fører til redning, genopretning eller regenerering af nervesystemet, dets celler, struktur og funktion, har været i gang i mange år. Disse er baseret på tre hovedstrategier, nemlig syntesen af ​​nye lægemidler, dvs. brug af naturlige produkter med endnu uidentificerede egenskaber og forsøg på at udvikle terapier baseret på eksisterende lægemidler, såkaldt "drug repositioning" eller "drug reprofiling".

Sidstnævnte områder synes værd at være opmærksomme på, da den farmakokinetiske og farmakodynamiske profil af sådanne lægemidler allerede er kendt, og indsatsen i en sådan strategi kræver uforlignelig mindre tid og omkostninger end at udvikle nye lægemidler. Desværre er dette ikke en let opgave, da der er mange neurokemiske modulatorer af nervesystemskader. Clinical trialsoften viser ikke deres effektivitet, og de anvendte doser viser sig at være giftige [141].

Patienter med dysfunktioner i nervesystemet er også en meget heterogen gruppe med hensyn til både deres ætiologi og alder osv., og de er desuden belastet med forskellige risikofaktorer. Eksperimentelle modeller adskiller sig også væsentligt fra kliniske tilstande. Udviklingen af ​​sådanne lægemidler kræver en bedre forståelse af ætiologien og patogenesen af ​​nervesystemsygdomme. Det menes, at neuroinflammatoriske mekanismer kan stå for mange af de processer, der er ansvarlige for den neuronale degeneration, der observeres ved Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, slagtilfælde og andre neurodegenerative sygdomme. De repræsenterer uden tvivl et betydeligt sundhedsproblem og en udfordring for det 21. århundredes medicin.

Antibiotika bliver også undersøgt i dette aspekt, og lovende observationsresultater giver nye potentielle muligheder for deres anvendelse som neurobeskyttende snarere end blot anti-infektionsmedicin. Rifaximin er i øjeblikket i fase II kliniske forsøg baseret på sammenhængen mellem ændringer i tarmmikrobiotaen og neuropsykiatriske sygdomme. Det antages, at det kan forbedre hukommelsen og den daglige funktion hos mennesker med Alzheimers sygdom ved at reducere blodniveauer af ammoniak og/eller niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner udskilt af tarmbakterier [142].

På den anden side er det meget vigtigt at være opmærksom på muligheden for neurotoksicitet under antibiotikabehandling. Multidirektionel overvågning af patienter med høj risiko for neurotoksicitet er nødvendig for at forebygge eller reducere dens sværhedsgrad. Som beskrevet ovenfor er dens årsager ikke fuldt ud forstået. Det er også nødvendigt at udføre multidirektionel forskning dedikeret til belysning af mekanismer, der er ansvarlige for nervesystemdysfunktion under påvirkning af antimikrobielle lægemidler.

For at opnå en effektiv antimikrobiel effekt og samtidig ikke fremkalde lægemiddelrelaterede komplikationer afhænger valget af antibiotika og terapi af klinisk diagnose, patogener isoleret fra patienten eller dem, der oftest forårsager en specifik infektion i en population, og deres følsomhed over for antibiotika samtidige sygdomme hos patienten (under hensyntagen til tidligere sygdomme, kroniske sygdomme, nedsat nyre- eller leverfunktion, alder, allergier osv.) og egenskaber ved selve antibiotikumet (farmakodynamik, farmakokinetik, mulige bivirkninger, toksicitet).

Forfatterbidrag: Conceptualization, MH og AW-H.; metodologi, MH og AW-H.;ressourcer, MH, LD og AW-H.; skrive-original udkast forberedelse, MH, LD og AW-H.;skrive-gennemgang og redigering, MH, LD, AW-H.; supervision, LD og AW-H.; projektadministration, MH, LD; finansieringsopkøb, AW-H. Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Antibiotika: Fortid, nutid og fremtid. Curr. Opin. Microbiol. 2019, 51, 72-80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI En kort historie om antibiotika-æraen: Erfaringer og udfordring for fremtiden. Front. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiotika: Fra forhistorie til i dag. J. Antimikrob. Kemother. 2016, 71, 572-575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Antibiotikaresistenskrisen. Del 1: Årsager og trusler. Pharm. Ther. 2015, 40, 277-283.

5. Levy, SB; Marshall, B. Antibakteriel resistens på verdensplan: Årsager, udfordringer og reaktioner. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Bivirkninger. I PSAP 2015 Bog 2 CNS/Apotekpraksis: Farmakoterapi Selvvurderingsprogram; Murphy, JE, Lee, MW-L., red.; American College of Clinical Pharmacy: Lenexa, KS, USA, 2015; s. 5-22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Bivirkninger. Clin. Med. 2016, 16, 481-485. [CrossRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Bivirkninger af lægemidler: Definitioner, diagnose og håndtering. Lancet 2000, 356, 1255-1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Antibiotisk behandling: Bivirkninger og doseringsovervejelser. US Pharm 2013, 38, 18-20.

10. Mohsen, S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Opdatering om de negative virkninger af antimikrobielle terapier i samfundspraksis. Can.Fam. Phys. 2020, 66, 651-659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Antibiotiske bivirkninger og lægemiddelinteraktioner. Crit. Care Clin. 2008, 24, 421-442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Lægemiddelinducerede neurologiske tilstande. US Pharm 2014, 39, 47-51.

For more information:1950477648nn@gmail.com