Anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof associeret glomerulonefritis komplicerende behandling med hydralazin

For mere information:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 og Glen S. Markowitz

1 Department of Pathology, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstrakt

Hydralazin, en meget anvendt terapi for hypertension og hjertesvigt, kan fremkalde autoimmun sygdom, herunder anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret glomerulonefritis (ANCA-GN). Vi identificerede 80 tilfælde af ANCA-GN, der komplicerede behandling med hydralazin, hvilket tegner sig for 4,3 procent (80/1858 biopsier) af ANCA-GN diagnosticeret mellem 2006 og 2019. Over tre fjerdedele af patienterne fik hydralazin i mindst et år, med en gennemsnitlig daglig dosis på ca. 250 mg/dag.ANCA-test afslørede p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA seropositivitet hos 98 procent, inklusive 39 procent med dobbelt p-ANCA myeloperoxidase-ANCA og cANCA/anti-proteinase {{21 }}ANCA-positivitet, ofte ledsaget af anti-nukleært antistof (89 procent), anti-histon-antistof (98 procent) og hypokomplementæmi (58 procent). Nyrebiopsi afslørede nekrotiserende og halvmåneagtig glomerulonefritis, svarende til primær ANCA-GN, men signifikant sjældnere pauci-immun (77 vs. 100 procent) og mere almindeligt forbundet med mesangial hypercellularitet (30 vs. 5 procent), elektrontætte aflejringer (62). vs. 20 procent) og endotel tubuloretikulære indeslutninger (11 år, 0 procent); alle væsentlige forskelle. Ved opfølgning fik 42 af 51 patienter induktion

immunsuppression:19 nåede de kombinerede endepunkter pånyrefiaskoeller død, og 32 havde en gennemsnitlig kreatinin på 1,49 mg/dL ved sidste opfølgning. Hydralazin-associeret ANCA-GN udviser således ofte overlappende kliniske og patologiske træk ved mild immunkompleks glomerulonefritis, der ligner lupus nefritis. Med seponering af hydralazin og immunsuppression svarer resultaterne til primær ANCA-GN.

Cistanch kan forbedre nyrefunktionen

Behandling med eller eksponering for visse lægemidler kan fremkalde dannelsen af ​​autoantistoffer og kliniske autoimmune sygdomme, der påvirkernyrer, herunder immunkompleksmedieret eller autoimmun glomerulonefritis (GN) og membranøs glomerulopati.1 Klinisk bevidsthed om den lægemiddelinducerede autoimmune sygdom er vigtig i betragtning af behovet for at seponere det skadelige middel i behandlingen af ​​disse tilstande. Lægemidler forbundet med anti-neutrofilt cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis (AAV) inkluderer propylthiouracil, kokain forfalsket med levamisol, tumornekrosefaktor-x-hæmmere og hydralazin.

Hydralazin, en arteriel vasodilator, bruges i vid udstrækning som et antihypertensivt middel og til behandling af hjertesvigt. Lægemiddel-induceret autoimmunitet, herunder lægemiddel-induceret AAV og lægemiddel-induceret lupus, er en længe anerkendt potentiel komplikation af hydralazinbrug. Lægemiddelinduceret lupus forekommer hos 59 procent til 10 procent af patienterne, der får hydralazin og er karakteriseret ved udviklingen af ​​anti-nukleære autoantistoffer (ANA'er) og anti-histon-antistoffer og symptomer, der omfatter myalgier, feber og serositis. Nyrepåvirkning er ualmindelig. AAV ser ud til at være en sjælden komplikation, med<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Det kliniske forløb af hydralazin-associeret AAV domineres af hurtigt fremadskridende GN. Ekstrarenal sygdom, herunder lungepåvirkning, er sjælden. Ud over højtiter MPO-ANCA afslører den serologiske evaluering typisk positive ANA- og anti-histon-autoantistoffer og hypokomplementæmi.'Beskrivelser af biopsi-bevist hydralazin-associeret ANCA-GN er stort set begrænset til case-rapporter og små case-serier, de fleste af som afslører pauci-immun nekrotiserende og halvmåneagtig GN. Der mangler dog systematiske og detaljerede beskrivelser af histologiske, immunfluorescens(IF) og ultrastrukturelle fund, såvel som sammenligninger med primær ANCA-GN og rapporter om langtidsopfølgning. Heri rapporterer vi 80 patienter diagnosticeret med ANCA-GN, mens de var på hydralazin, den størstenyrebiopsiserier til dato, der giver detaljerede beskrivelser af klinisk-patologiske fund og langsigtet opfølgning. Vi sammenligner også centrale kliniske og patologiske træk med en kontrolgruppe af primær ANCA-GN.

Metoder

Alle indfødtenyrebiopsier med en diagnose af ANCA-associeret GN optaget på Columbia University Renal Pathology Laboratory fra 2006 til 2019 blev gennemgået for en historie med behandling med hydralazin forud for nyrebiopsi. Inklusionskriterier omfattede: (i) overvejende lysmikroskopiske fund af nekrotiserende og halvmåneformet GN; (ii) ANCA seropositivitet; og (i) en historie med behandling med hydralazin. Eksklusionskriterier omfattede en kendt historie med AAV, systemisk lupus erythematosus eller en anden autoimmun/bindevævssygdom før behandling med hydralazin, påbegyndelse af behandling med hydralazin kun på tidspunktet for den første præsentation med akutnyreskadeog kendt eksponering for andre lægemidler forbundet med AAV (herunder propylthiouracil-, kokain- eller antitumornekrosefaktor-2-behandling). 75 på hinanden følgende biopsier fra 2016, der viser primær ANCA-GN, i mangel af en dokumenteret

Cistanche kan behandlenyresygdom

historie med behandling med hydralazin blev brugt som en sammenligningsgruppe af udvalgte indledende kliniske og demografiske træk såvel som patologiske fund. Biopsier fra patienter med dokumenteret eksponering for hydralazin, propylthiouracil, kokain eller antitumornekrosefaktor-2. terapi blev udelukket fra sammenligningsgruppen, ligesom det blev biopsieret med overlappende serologisk eller IF-bevis for anti-glomerulær basalmembrannefritis.

Allenyrebiopsier blev behandlet i henhold til standardteknikker for lysmikroskopi, IF og elektronmikroskopi og blev fortolket af 1 ud af 6 nyrepatologer. For IF blev 3-μm frosne sektioner farvet med fluorescein-isothiocyanat-konjugeret kanin-anti-humant IgG, IgM, IgA, C3, Clq og K og 入 let kæde (Dako).

De indsendende nefrologer gav følgende oplysninger: patientdemografi, sygehistorie, systemiske fund af ekstrarenal AAV, varighed af hydralazinbrug, en daglig dosis hydralazin på tidspunktet fornyre biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 celler/højeffektfelt), anti-nuklear antistof, anti-histon antistoffer, dobbeltstrengede DNA antistoffer, serum komplementer, anti-neutrofile cytoplasmatiske antistoffer, lupus antikoagulant og anti-cardiolipin antistoffer. Derudover blev der opnået opfølgningsinformation vedrørende serumkreatinin gentagne serologiske tests og type behandling.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 procent ),3);(vii)grad af vaskulær sklerose(skala,0-3);(vi)tilstedeværelse af sameksisterende sygdomsproces;(ix) intensiteten af ​​IF-farvning(skala,{{ 3}} plus );(x)tilstedeværelse og placering af elektrontætte aflejringer; og (xi) tilstedeværelse eller fravær af endoteliale tubuloretikulære indeslutninger. Histopatologiske klassifikationer blev tildelt i overensstemmelse med skemaet beskrevet af Berden et al. Pauci-immun blev defineret som farvning af mindre end eller lig med 1 plus intensitet for alle immunreaktanter på en intensitetsskala graderet fra 0 til 3 plus.

Baseline-karakteristika for patienter blev præsenteret beskrivende med gennemsnit ± SD for kontinuerte variable og procent for kategoriske variable. Vi sammenlignede indledende kliniske parametre og biopsiparametre mellem patienter med hydralazin-associeret ANCA GN og en sammenligningsgruppe med primær ANCA-associeret GN ved hjælp af en 2-prøve Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney)-test for kontinuerlige variable og Fisher-eksakte test for kategoriske variable. Analyser blev udført ved brug af STATA version 12.1 (StataCorp).

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board ved Columbia University Irving Medical Center.

RESULTATER

Vi identificerede 80 patienter, som udviklede nyrebiopsi-bevist ANCA-GN, som alle tog hydralazin før præsentation, hvilket tegner sig for 4,3 procent (80/1858 biopsier) af alle ANCA-GN diagnosticeret mellem 2006 og 2019 i vores praksis. Kliniske data på tidspunktet for biopsi er angivet i tabel 1. Gennemsnitsalderen var 69 år, og 61 procent af patienterne var kvinder. Kohorten identificerede sig selv som 69 procent hvid, 16 procent sort og 6 procent Latinx. Varighed af hydralazinbrug førnyrebiopsi var tilgængelig for 47 patienter (59 procent), hvor tidslængden var<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 måneder i 7 (15 procent). Daglige doser af hydralazin på tidspunktet fornyrebiopsi var tilgængelig fra 30 patienter med et gennemsnit på 254 ± 88 mg/d.

Gennemsnitlig serumkreatinin på tidspunktet for biopsi var 4,3 mg/dl. Tretten patienter (16 procent o) var dialyseafhængige ved præsentationen. Gennemsnitlig proteinuri var 2,6 g/d eller g/g efter 24-timers opsamling eller pleturin-protein-til-kreatinin-forhold. ANA- og dobbeltstrengede DNA-antistoffer blev påvist hos henholdsvis 89 procent (66 af 74) og 45 procent (22 af 49) af de testede patienter. Anti-histon-antistof blev påvist i næsten alle testede patienter (45 ud af 46 [98 procent]). Hypokomplementæmi var til stede hos 58 procent (38 af 66) af patienterne, herunder 28 med deprimeret C3 og C4,8 med kun deprimeret C3, og 2 med kun deprimeret C4. Lupus antikoagulant og anti-cardiolipin antistoffer blev påvist hos henholdsvis 5 ud af 10 (50 procent ) og 1 l af 16 (69 procent o) patienter. Alle patienter var ANCA-positive. Specifikt var 47 patienter (59 procent) positive for kun p-ANCA og/eller MPO-antistof, 31 (39 procent 6) var dobbelt ANCA-positive, og 2 (2,5 procent) var positive for c-ANCA og/eller proteinase 3 ( Kun PR3)antistof. Alle patienter havde negativ test for anti-glomerulære basalmembran-antistoffer. På tidspunktet for nyrebiopsi havde 14 patienter (18 procent) dokumenteret kliniske og/eller røntgenologiske tegn på pulmonal involvering (herunder 5 med hæmoptyse), 3 (3,8 procent) havde purpurisk hududslæt, og 2 (2,5 procent) havde klinisk tegn på involvering af øvre luftveje af vaskulitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 procent) i 11 biopsier (14 procent). Den samlede gennemsnitlige grad af interstitiel fibrose og tubulær atrofi var 32 procent, gennemsnitlig interstitiel inflammation var 1,6 (graderet 0-3), og gennemsnitlig arteriosklerose var 1,9 (gradueret 0-3). Nekrotiserende arteritis blev kun set i 3 biopsier (3,8 procent). Fund af nekrotiserende og halvmåneformet GN blev overlejret på baggrundsændringer af diabetisk glomerulosklerose i 15 biopsier (19 procent).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ intensitetsfarvning (skala, 0–3þ) for mindst én immunreaktant, inklusive IgG (16 af 18 [89 procent ]; gennemsnitlig intensitet, 1,9 0.9), IgM (16 af 18 [89 procent]; gennemsnitlig intensitet, 1,6 ± 0,7), IgA (4 af 18 [22 procent]; middelintensitet, 1,8 ± 1,1), C3 (18 af 18 [1{{3{{38 }}}}0 procent]; gennemsnitlig intensitet, 1,7 0,7), eller C1 (5 af 18 [28 procent]; middelintensitet, 1,4 ± 0,6) (figur 1c). De fleste var IgG-dominante eller codominante. Ingen af ​​de 80 biopsier viste fuldhusfarvning eller lineær glomerulær basalmembranfarvning for IgG typisk for anti-glomeruli-basalmembrannefritis. Fem biopsier (6,3 procent) viste granulær immuntype farvning for IgG og komplement, der involverede de tubulointerstitielle og/eller vaskulære kompartmenter, hvoraf ingen blev klassificeret som pauci-immun.

Elektronmikroskopi blev udført i 74 biopsier, hvoraf 46 (62 procent) havde påviselige elektrontætte aflejringer. Mesangiale aflejringer var hyppigst (61 procent [45 af 74]) og varierede fra segmentelle til globale (figur 1d). Subendoteliale (28 procent [21 af 74]) og subepiteliale (18 procent [13 af 74]) aflejringer var mindre almindelige og var altid segmentelle. Blandt de 62 pauci-immune biopsier blev elektronmikroskopi udført hos 55 og viste påviselige immunaflejringer hos 23 (42 procent). Endoteliale tubuloretikulære indeslutninger.

Vi sammenlignede kliniske og patologiske træk ved hydralazin-associeret ANCA-GN med 75 på hinanden følgende biopsier fra et enkelt år diagnosticeret som primær ANCA-GN. Der var ingen signifikante forskelle i alders- og kønsfordeling (tabel 3). Sammenlignet med primær ANCA-GN havde patienter med hydralazin-associeret ANCA-GN en signifikant højere rate af ANA-positivitet (89 procent vs. 19 procent; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" og="" hypokomplementæmi="" (58="" procent="" vs.="" 9,3="" procent="" ;="" p="">< 0.001),="" var="" mere="" tilbøjelige="" til="" at="" være="" dobbelt="" anca-positive="" (39="" procent="" vs.="" 3="" procent="" ;="" p="">< 0,001),="" og="" var="" mindre="" tilbøjelige="" til="" at="" være="" positive="" for="" kun="" c-anca/pr3-antistof="" (2,5="" procent="" vs.="" 29="" procent;="" p="">< 0,001).="" sammenlignet="" med="" primær="" anca-gn="" var="" hydralazin-associeret="" anca-gn="" oftere="" fokal="" klasse="" og="" sjældnere="" sklerotisk="" klasse,="" ifølge="" berden="" et="" al.="" klassifikationssystem.8="" mesangial="" hypercellularitet="" var="" mere="" almindelig="" hos="" patienter="" på="" hydralazin="" (30="" procent="" vs.="" 5,3="" procent;="" p="">< 0,001).="" endocapillær="" spredning="" og="" membranøse="" træk="" var="" sjældne,="" men="" også="" mere="" almindelige;="" dette="" nåede="" dog="" ikke="" statistisk="" signifikans="" (henholdsvis="" 7,5="" procent="" vs.="" 1,3="" procent="" [p="0.06]" og="" 2,5="" procent="" vs.="" 0="" procent="" [p="0.2])." biopsier="" fra="" patienter="" på="" hydralazin="" var="" sjældnere="" pauci-immune="" ved="" if="" (78="" procent="" vs.="" 100="" procent=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Opfølgningsdata (tabel 4) var tilgængelige fra 51 patienter (64 procent) med en medianvarighed på 15,2 måneder. Hydralazin blev seponeret hos alle patienter. 42 modtog induktionsimmunsuppressiv behandling, inklusive kortikosteroider hos 41 (80 procent), cyclophosphamid hos 13 (26 procent), rituximab hos 29 (57 procent), plasmaferese hos 9 (18 procent) og mycophenolatmofetil hos 2 (3,9 procent). . Specifikt blandt de 42 patienter, der modtog immunsuppression, modtog 27 rituximab, 11 modtog cyclophosphamid, 2 modtog begge midler, og 2 modtog ingen af ​​de 2 midler. Otte patienter (16 procent) modtog vedligeholdelsesbehandling, inklusive azathioprin hos 6 (12 procent) og mycophenolatmofetil hos 2 (3,9 procent). I opfølgningsperioden. 14 patienter (27 procent) udviklede sig til slutstadietnyresygdom(ESKD), og 11 (21 procent) udløb, inklusive 6, der nåede ESKD før døden. Således nåede 19 ud af 51 patienter (37 procent) det kombinerede endepunkt for død eller ESKD. Blandt de resterende 32 patienter var den gennemsnitlige serumkreatinin ved afslutningen af ​​opfølgningen 1,49 (interval, 1.18-1.97)mg/dl. Ved gentagne tests, som fulgte afbrydelse af behandling med hydralazin, havde 11 ud af 16 patienter (69 procent) med tilgængelige data positiv ANA, og 2 ud af 9 patienter (22 procent) havde hypokomplementæmi. Seksten ud af 30 patienter (53 procent) forblev ANCA-positive på tidspunktet for den sidste opfølgning, med en median (interval) af opfølgning på 237(25-1144)dage, inklusive 14 med p-ANCA og/eller MPO antistof positivitet og 2 med dobbelt ANCA positivitet. Blandt 9 patienter, der ikke fik induktionsimmunsuppression, nåede 3 (33 procent) det kombinerede endepunkt for død eller ESKD. De resterende patienter havde en median kreatinin på 1,5 mg/dl(interval,1.3-5,0 mg/d), som alle havde biopsier klassificeret som Berden klasse 2 (dvs. fokal sygdom).

DISKUSSION

Vi rapporterer den største serie af hydralazin-associeret ANCA GN, inklusive klinisk præsentation, nyrebiopsifund og klinisk opfølgning. Disse tilfælde tegnede sig for 4,3 procent af alt ANCA-GN blev diagnosticeret i vores praksis i løbet af undersøgelsesperioden. Patienter med hydralazin-associeret ANCA-GN havde en gennemsnitsalder på 69 år, en lille kvindelig overvægt (61 procent), var oftest hvide (68 procent) og præsenterede med hurtigt fremadskridende GN. Ekstrarenal involvering var usædvanlig, med tegn på pulmonal involvering noteret hos 18 procent af patienterne. I modsætning til den sædvanlige form for ANCA-GN var patienter med hydralazin-associeret ANCA-GN ofte ANA-positive og hypokomplementæmi. ANCA-test afslørede p-ANCA/MPO-ANCA seropositivitet hos 98 procent, inklusive 39 procent med dobbelt p-ANCA/MPO-ANCA og c-ANCA/PR3-ANCA positivitet; isoleret c-ANCA/PR3-ANCA-positivitet var sjælden (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Den næsten universelle påvisning af anti-histon-antistoffer i hydralazin-associeret ANCA-GN tyder på overlapning med hydralazin-induceret lupus. I alle tilfælde var de dominerende lysmikroskopiske fund nekrotiserende og halvmåneagtig GN. Sammenlignet med den sædvanlige form for ANCA-GN var disse biopsier dog sjældnere pauci-immune (78 procent vs. 100 procent; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" og="" havde="" hyppigere="" mesangial="" hypercellularitet="" (30="" procent="" vs.="" 5="" procent="" ;="" p="">< 0,001),="" påviselige="" elektrontætte="" aflejringer="" (62="" procent="" vs.="" 20="" procent="" ;="" p="">< 0,001)="" og="" endoteliale="" tubuloretikulære="" indeslutninger="" (11="" procent="" mod="" 0="" procent;="" p="" ¼="" 0,005).="" i="" sammenhæng="" med="" de="" andre="" positive="" autoimmune="" serologier="" tyder="" disse="" fund="" på="" anca-gn="" med="" samtidige="" træk="" ved="" international="" society="" of="" nephrology/renal="" pathology="" society="" klasse="" i/ii="" lupus="" nefritis.="" ekstraordinære="" tilfælde="" viste="" også="" milde="" segmentelle="" endocapillære="" proliferative="" (7="" procent,="" beslægtet="" med="" lupus="" nefritis="" klasse="" iii)="" eller="" membranøse="" (3="" procent,="" beslægtet="" med="" lupus="" nefritis="" klasse="" v)="" træk.="" i="" alle="" tilfælde="" var="" graden="" af="" ​​nekrose="" og="" halvmånedannelse="" imidlertid="" ude="" af="" proportion="" med="" (i)="" graden="" af="" ​​endocapillær="" proliferation="" og="" (ii)="" byrden="" af="" ​​subendoteliale="" immunaflejringer,="" hvilket="" argumenterede="" for="" en="" patogen="" rolle="" for="" anca="" i="" alle="" tilfælde.="" vi="" har="" tidligere="" observeret="" lignende="" fund="" hos="" sjældne="" patienter,="" der="" ikke="" får="" hydralazin,="" men="" med="" lupus="" nefritis="" og="" biopsifund="" af="" fremtrædende="" nekrose="" og="">

Ud over at seponere hydralazin fik 42 ud af 51 patienter (82 procent) induktionsimmunsuppression, inklusive kortikosteroider (80 procent), cyclophosphamid (26 procent), rituximab (57 procent), plasmaferese (18 procent) og mycophenolatmofetil (3,9 procent) . Resultaterne svarede til primær ANCA-GN, hvor 37 procent af patienterne nåede det kombinerede endepunkt ESKD eller død. For eksempel, i det nyligt afsluttede PEXIVAS-studie, forekom død af enhver årsag eller ESKD hos ca. 30 procent af forsøgspersonerne10, og i RITUXIVAS-undersøgelsen, som indskrev ANCA-GN-patienter med lignende alvorlige præsentationer som tilfældene i vores kohorte, dødelighed ved 1 år nærmede sig 20 procent .11 Hos de resterende 63 procent (32 af 51) af patienterne var resultaterne gunstige, med en gennemsnitlig serumkreatinin ved afslutningen af ​​opfølgningen på 1,49 mg/dl. Det gunstige resultat hos de fleste patienter kan delvist forklares af overvægten af ​​biopsier klassificeret som "fokale" af Berden-klassifikationen.8 Lignende resultater er tidligere blevet rapporteret i mindre serier af hydralazin-induceret GN.6,12 Disse gunstige resultater, sammen med relativt høj rate (53 procent [16/30]) af vedvarende ANCA-positivitet på trods af seponering af hydralazin i vores serie, illustrerer vigtigheden af ​​immunsuppression i behandlingen af ​​hydralazin-associeret ANCA-GN.

Cistancheer god tilnyrefungere

Mere end tre fjerdedele af patienterne i vores serie var på hydralazin i mindst 1 år med en gennemsnitlig daglig dosis på ca. 250 mg/d på tidspunktet for biopsi. En litteraturgennemgang fra 2009 identificerede 68 rapporter om hydralazin AAV, med hydralazindosis varierende fra 50 til 200 mg/d og behandlingsvarighed varierende fra 1 til 14 år.13 I en anden serie på 12 patienter varierede behandlingen fra 12 til 48 måneder med kumulativ doser på 36 til 324 g på diagnosetidspunktet.

Der er flere hypoteser om mekanismen for hydralazin-induceret autoimmunitet. Ekspression af MPO- og PR3-antigener kan øges som en konsekvens af hydralazin-induceret reversering af epigenetisk silencing. Hos patienter med ANCA-vaskulitis er MPO- og PRTN3-generne (der koder for henholdsvis MPO og PR3) overudtrykt som følge af epigenetisk dysregulering i perifere neutrofiler sammenlignet med patienter i remission og raske kontroller.14 Histon H3K27me3 er udtømt på de genetiske loci, der koder for PR3 og MPO i neutrofiler fra ANCA-vaskulitispatienter på grund af øgede niveauer af JMJD3-demethylase og manglende evne til at rekruttere EZH2, som er ansvarlig for H3K27me3-methylering.15 Hydralazin har en anden virkningsmekanisme som en syntetisk ikke-nukleosid DNA-methyleringshæmmer, der undertrykker DNA methyltransferase.16 Denne egenskab kunne fremme AAV ved at vende epigenetisk silencing af PR3 og MPO. Variable hastigheder af lægemiddelmetabolisme kan også fremme sygdomsmodtagelighed blandt langsomme acetylatorer af hydralazin.3 Hydralazin metaboliseres af N-acetyltransferase 2-enzymet, som er meget polymorft, hvor ca. 50 procent af den generelle befolkning er langsomme acetylatorer. N-acetyltransferase 2 langsom acetylator-status forudsiger øgede hydralazin-niveauer, hvilket kan føre til øget effektivitet og potentielt bivirkninger, såsom AAV.17 Selvom vores arbejde ikke behandler den underliggende sygdomsmekanisme, er det bemærkelsesværdigt, at ANCA seropositivitet fortsatte efter medicinabstinenser hos en betydelig procentdel af vores patienter, og at patienter med hydralazinassocieret ANCA-GN i lighed med primær ANCA-GN ser ud til at have gavn af immunsuppressiv behandling. Yderligere forskning er nødvendig for at bestemme risikofaktorerne for hydralazin-associeret ANCA-GN.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. Data om eksponering for hydralazin var kun tilgængelige fra en undergruppe af patienter og baseret på patientens tilbagekaldelse af lægeskemagennemgang, men ikke fra apotekets journaler. På grund af uensartetheden i rapporteringen kunne vi ikke ensartet rapportere eller vurdere MPO- og PR3-antistoftitre. Vi kan heller ikke være sikre på, at yderligere tilfælde af ANCA-GN i vores filer ikke var forbundet med hydralazineksponering, men at disse oplysninger ikke blev videregivet til os. På grund af undersøgelsens retrospektive karakter kunne den relative effektivitet af forskellige immunsuppressive behandlinger ikke vurderes. Endelig, fordi kun 8 af 51 forsøgspersoner modtog vedligeholdelsesterapi, kunne vedligeholdelsesterapiens rolle ikke evalueres. Den sjældne brug af vedligeholdelsesbehandling og overordnede resultater i denne kohorte tyder på, at seponering af hydralazin og et begrænset induktionsforløb af immunsuppression kan være tilstrækkeligt hos nogle patienter.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

REFERENCER

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Lægemiddelinduceret glomerulær sygdom: immunmedieret skade. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Udvikling af glomerulonefritis under anti-TNF-alfa-terapi for leddegigt. Nephrol skivetransplantation. 2005;20:1400-1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojanske heste: lægemiddelsyndere forbundet med antineutrofil cytoplasmatisk autoantistof (ANCA) vaskulitis. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lægemiddelrelateret lupus. N Engl J Med. 1988;318:1460-1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hydralazin-induceret autoimmun sygdom: sammenligning med idiopatisk lupus og ANCA-positiv vaskulitis. Mod Rheumatol. 2009;19:338-347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Hydralazin-associeret vaskulitis: overlappende træk ved lægemiddelinduceret lupus og vaskulitis. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:283-287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Lægemiddelassocieret antineutrofil cytoplasmatisk antistof-positiv vaskulitis: prævalens blandt patienter med høje titere af antimyeloperoxidase-antistoffer. Gigt Rheum. 2000;43:405-413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopatologisk klassificering af ANCA-associeret glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628-1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nekrotiserende og crescentic lupus nefritis med antineutrofil cytoplasmatisk antistof seropositivitet. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682-690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmaudveksling og glukokortikoider ved svær ANCA-associeret vaskulitis. N Engl J Med. 2020;382:622-631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. European Vasculitis Study Group. Rituximab versus cyclophosphamid i ANCA-associeret renal vaskulitis. N Engl J Med. 2010;363:211-220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Hydralazin-induceret ANCA-associeret vaskulitis (AAV) med pulmonal-renal syndrom (PRS): en case-rapport med litteraturgennemgang. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazin-induceret ANCA-positiv pauci immun glomerulonephritis: en case-rapport og litteraturgennemgang. Ren Fail. 2009;31:745-748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonephritis og vaskulitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680-1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Epigenetisk grundlag for afvigende opregulering af autoantigengener hos mennesker med ANCA vaskulitis. J Clin Invest. 2010;120:3209-3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA-methyltransferase-1-hæmmere som epigenetisk terapi for cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:379-399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotypestyret hydralazinbehandling. Am J Nephrol. 2020;51:764-776.