Anti-aging dilemma: At gendanne hardwaren eller at geninstallere softwaren?

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* og James D. Willett*

'Center for Studiet af Kroniske Metaboiske Sygdomme, School of Systems Bidlogy, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Research Center for Medical Genetics, Mosoow, Rusland

Nøgleord: metabolom, SEU'er, mutationer, Turing-maskiner, hypercomputation

"Metaforer har en måde at holde mest sandhed på på mindst plads."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche har en anti-aging effekt

Siden de tidlige dage er værdien af ​​at dechifrere det menneskelige DNA primært blevet set ved at udvinde det sæt af beskeder, der driver cellerne, der udgør kroppen. I almindelig forståelse er disse meddelelser kodet i DNA og transskriberet som cellespecifikke sæt af RNA'er, hvoraf nogle er oversat til proteiner, derefter modificeret med forskellige post-translationelle tilføjelser lavet af sukker. lipider og andre dele. Denne komplekse kæde af begivenheder kompliceres yderligere af flerlagsmuligheder for de modifikationer, der er tilladt ved hvert trin-epigenetik for DNA, redigering for RNA'er og det nyligt opdagede fænomen med ikke-skabelon polypeptidforlængelse tilladt af ribosomer (Shen et al., 2015). Det ser ud til, at når man ser på det som en helhed, ser DNA'et og alle de meddelelser, der er forbundet med DNA, ikke ud som en plan eller endog et klart sæt instruktioner, men snarere en rodet kladde eller en stak noter, der er skrevet ned. over det hele og fuld af uklarheder.

Lad os dog hacke gennem størstedelen af ​​"omics" og se på sættet af små molekyler kendt som metabolitter og den spirende disciplin af Metabolomics, der forsker i den sande underbygning af den levende celles rigeligt komplekse mekanik. Det er værd at bemærke, at cellen i en noget defineret grad vil tolerere tab af et gen eller ændringer i niveauet af RNA'er eller endda de vigtigste proteiner, mens selv en lille deregulering af niveauet af nogle af de mindste metabolitter fører til umiddelbare og katastrofale konsekvenser. Kaliumionen og ATP kan bruges som de primære eksempler på mindste molekyler, der er i stand til at fremkalde en systemisk respons. Ifølge vores beregning fører en blot 0,5 procent stigning i det samlede indhold af kaliumchlorid, en af ​​de mest almindelige elektrolytter i den menneskelige krop, til øjeblikkeligt hjertestop. Konsekvenserne af udtømning af ATP kan manifestere sig som en række lidelser, med deres varighed omvendt proportional med sværhedsgraden af ​​defekten.AldringIsær er associeret med et fald i effektiviteten af ​​oxidativ phosphorylering og en stigning i risikoen for resulterende patologier. Selvfølgelig er der andre små molekyler, muligvis ikke så kendte som ATP, men stadig uundværlige og uerstattelige. Især metabolitter afledt af aminosyren tryptofan har kapacitet til tilsvarende dramatisk ændring af system-dækkende funktion. Mest relevant for emnet for denne diskussion betragtes ændringerne i metaboliske profiler som drivkræfter for patogen-sis af aldersassocierede lidelser, herunder Alzheimers sygdom (Tacutu et al, 2010; Demetrius og Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre og Rossignol, 2015). Det er også værd at bemærke, at metabolitter ikke er så rigelige som almindeligt studerede arter af proteiner og RNA'er. Derfor er metabolitternes verden uhyre lettere at forstå end den alt for komplicerede verden af ​​andre berømte "omics." Sidstnævnte punkt er ekstremt vigtigt, da det giver mulighed for at bruge en kraftfuld reduktionistisk tilgang uden at falde i sygdom. tilpasning eller overpasning af den underliggende model, en velkendt evig kilde til indespærring.

Lad os sammenligne de levende (ogaldring) celle, med dens endeløse "omics"-skalalag af indbyrdes forbundne komponenter, til moderne computere. Computerhardware er en samling af sammenkoblede fysiske enheder, der bruges i eller med din maskine. En af disse dele kan slides op og dø; imidlertid,

i industrielt byggede computere giver tilstedeværelsen af ​​flere redundante kredsløb indbygget i fejltolerante eller multimodulære redundansdesign tilstrækkelig beskyttelse mod såkaldte "bløde fejl". Men hvad er sådanne bløde fejl? Faktisk er disse ikke synonyme med "softwarefejl." Bløde fejl betegnes ofte som "single-event upsets" (SEU), tilstandsændringer forårsaget af ioner eller elektromagnetisk stråling, der rammer en følsom knude i en mikroelektronisk enhed, normalt en enhed, hvor hukommelsen er lagret. Den mest almindelige årsag til "bløde fejl" er kredsløbene direkte ramt af kosmiske partikler, der kolliderer med atomer i atmosfæren, hvilket skaber kaskader eller byger af neutroner og protoner (Ziegler og Lanford, 1979) - analogt med forekomsten af ​​en mutation. Der er endda en formel til beregning af en blød fejlrate, der typisk udtrykkes som et antal fejl-i-tid (alias mutationsraten) (Li et al., 2007). På samme måde som levende systemer kan computere være og er designet til at detektere SEU'er og genoprette elegant, enten ved fremadrettet fejlkorrektion, der inkorporerer redundant fejlkorrigerende kode i hver udgang, eller ved roll-back fejlkorrektion, der detekterer SEU ved hjælp af "sentinel "

(eller paritets) bits, og om nødvendigt omskriver dataene ved hjælp af en sikkerhedskopi. I DNA-verdenen udføres begge disse funktioner af DNA-reparationsmaskineriet. På samme måde som overflødige rutiner med SEU'er, er de redundante DNA-reparationsmekanismer indlejret i det originale systems design, uanset om det er in vivo eller i silico. Derfor er både DNA'et og molekylerne direkte kodet af DNA, dvs. RNA'et og proteinerne, komponenterne i livets hardware.

Million-dollar-spørgsmålet er: "Hvilke komponenter udgør den levende celles software?" Nedenfor vil vi forsøge at argumentere for fællesskabet af små molekyler, der eksisterer i metabolomet som softwarekomponenterne, der driver den levende celle. Faktisk er metabolitter universelle og kan også udskiftes mellem cellulære typer. I sidste ende er ATP kun ATP; det er svært at forestille sig, at ATP kan blive muteret til noget andet. Derfor kan metabolitterne sammenlignes med det sæt instruktioner (software), der kunne køres på en eller anden type hardware – dvs. et molekyle af ATP udvundet fra en bændelorm ville have adresseret cellulære behov og funktioner på samme måde som der udvindes fra en menneskelig celle. Inden i cellen kan et sæt metabolitter, hver med dets tilknyttede lokale koncentrationer og muligvis deres forhold tjene som "nettoregulatoren", der styrer de overordnede mønstre for transkription, translation og yderligere modifikation af meddelelserne kodet i DNA. Det er vigtigt, at koncentrationerne af metabolitter kan justeres eksternt, enten gennem direkte tilskud eller administration af opløselige enzymhæmmere eller co-faktorer. Med det, meget lig computersoftware, kan "nettoreguleringen", der vedligeholdes af det cellulære metabolom, blive gendannet til standardindstillingerne. I tilfælde afaldring, ville standardtilstanden svare til et eller andet tidligere tidspunkt på det levende systems bane eller den "yngre" tilstand af det levende system. Som en af ​​os tidligere har påvist, er metaboliske proler robuste, reproducerbare fingeraftryk af hele organismens fænotypiske tilstande i nematoden, Caenorhabditis elegans, der nøjagtigt afspejler både livsstadieforskelle og miljømæssige moduleringer (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Måske er det mere end en tilfældighed, at Sydney Brenner, en grundlægger af brugen af ​​C. elegans som en gennemsigtig model for forskellige videnskabelige undersøgelser, bl.a.aldringforskning, som for nylig pegede på den biologiske nødvendighed af at inddrage spørgsmålet om information i det evigt studerede samspil mellem stof og energi (Brenner, 2012).

Ingen tvivl om, alt ovenstående er intet andet end metaforer. Imidlertid kan disse analogier være nyttige til at forstå det evige problem medaldringsom det verdslige undertrykkelse af en stationær computer. Når skrivebordet begynder at svigte os ved at bremse eller fryse rammer, genstarter vi det enten eller, som en sidste udvej, geninstallerer dets operativsystem. Bemærk, at ideen om at omdesigne eller på anden måde forstærke hardwaredelene for at gøre dem mindre tilbøjelige til SEU'er eller mutationer i tilfælde af en desktop virker absurd. Tilsvarende som modtræk tilaldring, bør vi koncentrere os om de elementer, der let kan konverteres eller udskiftes – den

metabolisk mønster virker som en egnet kandidat til ydre eller indre motivationer (Muradian, 2013). Denne tankegang indebærer naturligvis detaldringer ikke en fundamental egenskab ved det levende system, men derimod et tidsassocieret henfald, og at en eller anden rutineprocedure kan etableres for at afhjælpe denne proces på en måde, der ligner behandlingen af ​​sygdommen. .

Med andre ord giver skrivebordsmetaforen et håb om, at en softwareingrediens i den levende maskine, stofskiftet, kan være modtagelig for genstart. Faktisk er analogierne mellem computerverdenen og livsverdenen (ogaldring) ting er rigeligt. Siden begyndelsen af ​​moderne videnskab er fysik og dens forlængelse, kemi, blevet anset for at være grundlaget for biologi. I digital fysik har alle kendte fysiklove konsekvenser, der teoretisk kan beregnes på en digital computer, og derfor skal universet selv kunne beregnes på en klassisk Turing-maskine, en hypotetisk enhed, der manipulerer symboler på en båndstrimmel i henhold til en tabel over regler (Turing, 1936). Den væsentlige sandhed postuleret ovenfor er kendt som Strong Church-Turing-afhandlingen (Copeland, 1996). Relevant for biologien er levende systemer dele af Turing-universet; derfor er alle levende ting Turing-computere og er derfor emner for biologisk determinisme i videst mulig forstand.

Mens vi både giver grundlaget for et uendeligt antal videnskabelige artikler, der beskriver forskellige mekanistiske indsigter i "regulerende" cellulære netværk og giver håb om den ultimative forståelse af levende systembaner, må vi indrømme, at digital fysik hverken er den mest moderne, heller ikke den mest attraktive repræsentation af universet. Der er nogle vidt diskuterede alternativer, for eksempel at universet er en hypercomputer, der er i stand til ikke-rekursive beregninger (Siegelmann, 1995; Copeland og Proudfoot, 1999).

Det er vigtigt, at selvom universet som helhed kan sammenlignes med en hypercomputer, er det muligt, at dets dele, dvs. levende systemer, forbliver inden for Turing-riget. Her vil vi gerne tilføje til et nyligt argument, der gør, at levende systemer overgår Turing-kravene (Maldonado og Gomez Cruz, 2015) ved at henvise til det Turing-uløselige standsningsproblem. En manglende evne til at detektere et stop eller med andre ord at bestemme ud fra en beskrivelse af et vilkårligt computerprogram og et input, om programmet stopper eller fortsætter med at køre for evigt, er en funktion indlejret i et Turing-design (Jack Copeland, 2004). Her postulerer vi, at døden for det levende system svarer til et stop. Da man i levende systemer både kan opdage og forudsige døden med sikkerhed, bør vi acceptere non-rekursiv hypercomputation som et vigtigt underliggende princip for biologi.

Referencer

Brenner, S. (2012). Videnskabshistorie. Revolutionen i biovidenskaberne. Science 338, 1427-1428. doi: 10.1126/science.1232919

Copeland, BJ (1996). "The Church-turing thesis," i Stanford Encyclopaedia of Philosophy, red. E. Zalta. Tilgængelig online på: http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ, og Proudfoot, D. (1999). Alan Turings glemte ideer inden for datalogi. Sci. Er. 280, 76-81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, og Driver, J. (2013). Alzheimers som en stofskiftesygdom.

Biogerontology 14, 641-649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). The Essential Turing: Seminale skrifter inden for computing, logik, filosofi, kunstig intelligens og kunstigt liv plus The Secrets of Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, og Sowers, JR (2014). Fruktose og urinsyre: er der en rolle i endotelfunktionen? Curr. Hypertens. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC, og Chu, LA (2007). "Memory soft error measurement on produktionssystemer," i Proceeding of 2007 USENIX Annual Technical Conference (Santa Clara, CA), 275-280.

Maldonado, CE, og Gomez Cruz, NA (2015). Biologisk hypercomputation: et nyt forskningsproblem i kompleksitetsteori. Complexity 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Træk og skub tilbage" koncepter om levetid og forlængelse af levetiden. Biogerontology 14, 687-691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E. og Rossignol, R. (2015). Nye koncepter inden for bioenergetik og kræftforskning: metabolisk fleksibilitet, kobling, symbiose, switch, oxidative tumorer, metabolisk ombygning, signalering og bioenergetisk terapi. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167-181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Proteinsyntese. Rqc2p og 60S ribosomale underenheder medierer mRNA-uafhængig

Anerkendelser

Forfatterne udtrykker taknemmelighed over for den generelle støtte fra College of Science, George Mason University og af Human Proteome Scientific Program fra Federal Agency of Scientific Organisations, Rusland.

forlængelse af begyndende kæder. Science 347, 75-78. doi: 10.1126/videnskab. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Beregning ud over Turing-grænsen. Science 268, 545-548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J. og Willett, JD (2013). Metabolisk proling i Caenorhabditis elegans giver en uvildig tilgang til undersøgelser af dosisafhængig blytoksicitet. Metabolomics 9, 189-201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M. og Fraifeld, VE (2010). MicroRNA-regulerede protein-protein-interaktionsnetværk: hvordan kunne de hjælpe med at søge efter pro-longevity-mål? Rejuvenation Res. 13, 373-377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). På beregnelige tal, med en applikation til entscheidungsproblemet. Proc. Lond. Matematik. Soc. 42, 230-265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, og Isbister, J. (2010). Anvendelser af koldtemperaturstress til aldersfraktioneret Caenorhabditis elegans: en simpel, billig teknik. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457-467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF og Lanford, WA (1979). Eect af kosmiske stråler på computerhukommelser. Science 206, 776-788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

Erklæring om interessekonflikt: Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.