Årlig gennemgang af farmakologi og toksikologi del 2

De isomere flavoner har 2-arylsubstituenter på 4H-chromen-4-ens ene kerne, og disse forbindelser metaboliseres yderligere til forskellige phytoøstrogener. Baicalein forekommer i en urt, der bruges i traditionel kinesisk medicin og, med en simpel 2-phenylsubstituent, fungerede som en GPER-antagonist for at reducere E2-induceret migration, adhæsion og invasion i brystkræftceller (66) og undertrykt E2-induceret celleinvasion og matrixmetalloproteinase-9-ekspression og aktivering (67).

Isoflavoner er naturlige forbindelser, der er almindeligt forekommende i mange grøntsager og frugter, såsom agurker, løg, asparges og tomater. I de senere år har flere og flere videnskabelige undersøgelser vist, at isoflavoner er meget gavnlige næringsstoffer, der kan hjælpe med at forbedre menneskets immunitet.

For det første er isoflavoner antioxidanter, der kan neutralisere frie radikaler, hæmme frie radikalers aktivitet og beskytte celler mod oxidativ skade. Denne antioxidanteffekt kan effektivt forbedre menneskets immunitet og reducere forekomsten af ​​sygdomme.

For det andet har isomeriserede flavonoider også den virkning at hæmme inflammation. Forskning har vist, at inflammation er roden til mange sygdomme, herunder hjertesygdomme, slagtilfælde, diabetes og kræft, blandt andre. Fordi isoflavoner kan hæmme inflammation, spiller det en vigtig rolle i at beskytte menneskers sundhed.

Endelig kan isoflavoner også fremme celledifferentiering og -proliferation, forbedre immunfunktionen og hjælpe kroppen med at producere flere antistoffer og immunceller og derved styrke kroppens immunitet.

Generelt er isoflavoner et meget vigtigt næringsstof, der kan forbedre menneskets immunitet og reducere forekomsten af ​​sygdomme. Derfor bør vi være opmærksomme på en rimelig kombination af koststruktur og øge fødevarer, der indeholder isoflavoner, for at opretholde en sund fysisk og mental tilstand. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi Cistanche også har anti-virus og anti-cancer effekter, som kan styrke immunsystemets evne til at bekæmpe og forbedre kroppens immunitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Polyphenoliske katekiner såsom (−)-epicatechin forekommer i grøn te, kakao og nogle frugter og har tiltrukket sig betydelig opmærksomhed vedrørende deres potentielle sundhedsmæssige fordele. (-)-Epicatechin aktiverede GPER-signalveje til vasodilation svarende til G-1 (68) og stimuleret mitokondriel biogenese i museskeletmuskulatur (69). Syntetiske propargyletherderivater af (−)-epicatechin bibeholdt aktivitet i eNOS/NO-vejen og fungerede, når de var immobiliseret, som en affinitetssøjle til at trække GPER ned fra proteinekstrakter af endotelceller, hvilket yderligere validerede (−)-epicatechin som en GPER-ligand (70).

Anthocyaniner er en forskelligartet klasse af stærkt farvede flavonoider, der findes i frugter og rødvin, og som har været af interesse for deres næringsværdi og potentielle fordele for karsygdomme. Aglycone delphinidin og glycosylat delphinidin 3-glucosid var ækvipotente til at fremkalde hurtige NO-medierede vasodilatatorresponser hos hanrotter, og denne respons blev efterlignet af vævsperfusion med enten G-1 eller E2 og reduceret signifikant ved behandling med G36, som implicerede GPER i denne vej (71).

Zearalenon er en phenolisk makrolakton produceret af mykotoksiner i korn og korn og metaboliseres til de epimere alkoholer - og -zearalenon. Med udbredt forekomst indtages disse forbindelser af dyr og mennesker, hvilket giver anledning til bekymring om østrogene virkninger på det reproduktive system, andre toksiciteter og potentielle roller i udviklingen af ​​hormonafhængige kræftformer. Zearalenon er en GPER-agonist, og eksponering i grisehypofyseceller og -kirtler forårsagede øget ekspression af GPER-budbringer-RNA, men ikke ER / , sammen med aktivering af GPER/PKC/p38-veje for at opregulere mikroRNA miR-7, som er målrettet FOS-genet, hvilket fører til hæmning af follikelstimulerende hormonsyntese og sekretion og resulterer i reproduktionsdefekter (72, 73). I tyktarmskræftcellelinjer, som ikke typisk betragtes som hormonfølsomme, fremmede zearalenon forankringsuafhængig cellevækst og cellecyklusprogression, som blev undertrykt af G15 via MAPK og Hippo pathway effektor YAP1, hvilket gav en mekanisme til at fremme tyktarmskræftvækst ( 74).

Flere strukturelle klasser af syntetiske hormonforstyrrende kemikalier er ligander for GPER, og en farmakologisk screeningstilgang blev udviklet til at skelne GPER-agonist/antagonist-aktiviteter. Denne metode brugte levende-celle-billeddannelse til at overvåge ændringer i morfologien af ​​MR5C humane fibroblastceller som reaktion på G-1 og G15 for at evaluere GPER-aktivitet (75). Bisphenoler fremstilles industrielt og indarbejdes i mange forbrugerprodukter i massiv skala verden over og er en af ​​de vigtigste klasser af hormonforstyrrende forbindelser. Disse analoger udviser generelt højere relative bindingsaffiniteter for GPER end ER og initierer ekstranukleære signalveje ved lave doser, der udfordrer deres klassiske betegnelse som svage østrogener (76, 77). Den fluorerede bisphenolanalog BPAF havde en ni gange højere affinitet for GPER end moderforbindelsen, bestemt ved hjælp af et fluorescerende kompetitivt bindingsassay i GPER-udtrykkende SKBR3-celler, og GPER-medierede ikke-genomiske effekter blev observeret ved 10-nM-koncentrationer (78) . Efterhånden som producenterne går over til BPA-frie alternativer med analoger såsom sulfon BPS, forbliver bekymringerne for østrogen aktivitet og berettiger yderligere undersøgelse i den brede kontekst af involverede receptorer og øget omhu for overvågning og risikovurdering.

Syntetiske GPER-målrettede forbindelser

Opdagelsen af, at GPER kunne spille en rolle i aktiviteterne af østrogene forbindelser (19-21, 79) etablerede det kritiske behov for nye farmakologiske værktøjer til at skelne mellem aktiviteterne af ER / og GPER. Udfordringerne med at opnå atomopløsningsstrukturer for membranbundne GPCR'er og fraværet af en sådan struktur af GPER har været væsentlige hindringer for strukturbaserede tilgange, der søger at designe og optimere GPER-målrettede forbindelser. Kombinerede virtuelle og biomolekylære screeningstilgange resulterede i opdagelsen af ​​den første og til dato den mest udbredte GPER-agonist, G-1 (80) (figur 3).

Denne strategi anvendte en ligand-baseret beregningsscreening af et 10-000--medlemsforbindelsesbibliotek for strukturel lighed med E2 for at rangere forbindelser til cellebaseret flowcytometri konkurrerende bindingsassays, som anvendte et fluorescerende syntetisk E2- probe for at skelne forbindelser, der udviser selektiv GPER-binding vedrørende de nukleare receptorundertyper (80). Efterfølgende anvendelse af syntetisk medicinsk kemi til struktur-aktivitetsundersøgelser af tetrahydro-3Hcyclopenta[c]quinolin-stilladset resulterede i identifikation af den første GPER-antagonist, G15 (81), og den forbedrede analog, G36 (82). Aktiviteten, selektiviteten og GPER-afhængigheden af ​​G-1 er blevet påvist i flere ER-negative cellelinjer, herunder SKBR3 (brystkræft) (19), Hec50 (endometriecancer) (83) og MCF10A (normalt bryst) epitel) (84) celler, der anvender små interfererende RNA knockdown tilgange (32, 83, 84) såvel som i flere systemer i GPER knockout (KO) mus (85).

Til dato er aktiviteterne af disse forbindelser, hvor de er undersøgt, fraværende i celler og mus, der mangler GPER (85), bortset fra rapporterede effekter på tubulin ved høje koncentrationer (3-50 μM) (86, 87). Disse validerede GPER-selektive G-serie forbindelser er kommercielt tilgængelige som racemiske blandinger og har muliggjort anvendelsen af ​​molekylærbiologiske tilgange og en bred vifte af in vitro og in vivo undersøgelser til at karakterisere nye ligander og skelne GPER fra ER / i flere veje i forskellige veje celle-, vævs- og organtyper. (S, R, R)-enantiomeren af ​​G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-brombenzo[d][1,3 ]dioxol5-yl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-yl)ethan-1-on] blev opnået ved chiral (højtydende væske) kromatografi og har avanceret som det første GPER-målrettede nye forsøgslægemiddel (IND), LNS8801 (88), til at indgå i humane kliniske forsøg (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Den tilgang, der blev brugt til at identificere G-seriens forbindelser, førte også til opdagelsen af ​​den oxabicykliske forbindelse AB-1, som udviser en unik og omvendt selektivitetsprofil sammenlignet med G-seriens forbindelser, der ikke binder til eller påvirker aktiviteten af ​​GPER mens den fungerer som en agonist af ER / klassiske genomiske responser / transkription (og antagoniserer hurtige ikke-klassiske signalveje medieret af ER) (89). Denne selektivitet er især bemærkelsesværdig i betragtning af, at mange ER-målrettede forbindelser også interagerer med GPER; for eksempel er den selektive østrogenreceptormodulator (SERM) (4-hydroxy)tamoxifen (den aktive metabolit af tamoxifen anvendt in vitro-eksperimenter) en potent agonist af GPER (20, 21, 90). Den strukturelt beslægtede diphenylacrylamid-tamoxifen-raloxifen-hybrid, STX, aktiverede også GPER i mHippoE-18 hippocampale klonale celler (37, 91).

En betydelig indsats har fokuseret på udviklingen af ​​beregningshomologimodeller for GPER, som har muliggjort molekylære docking-studier, molekylær dynamik-simuleringer og virtuelle screeningstilgange, som beskrevet i nyere anmeldelser (92-101). Mens dybdegående dækning af dette emne ligger uden for omfanget af denne gennemgang, og karakterisering af mange af forbindelserne forbliver ufuldstændig, er det lærerigt at undersøge udvalgte nye ligander, der er blevet identificeret, og opsummere ledsagende indsigt vedrørende binding og funktion.

Den strukturelle betydning af G-1-stilladset som en farmakofor er blevet fastslået gennem adskillige syntetiske programmer, der genererer derivater, der bevarer GPER-binding. Cyclopentengruppen er blevet mættet og erstattet med tetrahydrofuran- og tetrahydropyranylgrupper (98, 102, 103). Methylengruppen er blevet erstattet af carboxylat- og carboxamidfunktionelle grupper (97, 104), og biarylderivater af 5-brombenzo[1,3]dioxolgruppen er blevet fremstillet ved Suzuki-Miyaura-krydskobling (94). I et andet eksempel efterlignede et fluorescerende borondipyrromethendifluorid (BODIPY) farvestof konjugeret til 6-positionen af ​​en 5-brombenzo[1,3]dioxolgruppe strukturen af ​​G-1 og udviste kompetitiv ligand binding til GPER med 3H-E2 og G15 i SKBR3-celler (105). Den amidforbundne indol-thiazol SAGZ5 blev identificeret ved virtuel screening af en 3D farmakoformodel og viste sig at være en GPER-agonist, der aktiverede adenylatcyclase og efterfølgende cAMP-dannelse i HL60-celler med EC50-værdier svarende til dem for G-1 ( 106). Docking-modellen foreslog, at SAGZ5 binder sig på det samme hydrofobe sted som modelleret for G-1.

Adskillige yderligere GPER-antagonister med nogle strukturelle ligheder med G15 og G36 er blevet identificeret. Pyrrolobenzoxazinonforbindelserne PBX1 og PBX2 blev identificeret som GPER-ligander ved kompetitive bindingsundersøgelser og ved 10-μM-koncentrationer hæmmede SKBR3-celleproliferation og cellemigration af cancerassocierede fibroblaster induceret af 100 nM E2 og G-1 (107 ). Yderligere strukturelt beslægtede forbindelser såsom pyrrolo[1,2-a]quinoxalin og dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxalin (PQO-14c og DHPQO-15g) blev identificeret som GPER-antagonister under anvendelse af en homologimodel baseret på kemokinreceptoren CXCR4 og ved praktisk talt screening for forbindelser med bindingsmåder svarende til G-serien af ​​forbindelser (108). Disse forbindelser inducerede celledød i GPER-udtrykkende MCF7- og SKBR3-celler, med strukturelle analoger, der udviser forskellige virkninger på ekspressionen af ​​p53 og p21. Strukturelt beslægtede analoger af dette stillads inhiberede celleproliferation i TNBC-celler, med øget aktivitet af et dihydropyrrolo-derivat observeret (109).

En homologimodelleringstilgang blev brugt til at designe den benzyliske anilin CIMBA, der inhiberede G-1-induceret calciummobilisering (110). Strukturen af ​​CIMBA kan betragtes som en acyklisk analog af G36, hvilket giver øget konformationel fleksibilitet og vandopløselighed sammenlignet med quinolin-stilladset. Intraperitoneal injektion af CIMBA i en ovariektomiseret musemodel forhindrede E2--inducerede kolesterolgaldesten på en dosisafhængig måde. Disse resultater tilskynder til yderligere undersøgelse af GPER-antagonister til udvikling af nye lægemidler til behandling af kolesterol galdestenssygdom hos kvinder.

Et peptid svarende til resterne 295-311 fra hængselregionen/AF2-domænet af ER (kaldet ER 17p) inducerede apoptose i brystkræftceller og fremmede regression i en ER-negativ tumorxenograftmodel (111). Dette peptid blev foreslået at være en omvendt agonist af GPER, som reducerede phosphorylering af EGFR og ERK1/2, reducerede c-fos-ekspression og inducerede den proteasomafhængige nedregulering af GPER (112). Denne aktivitet blev replikeret af det korte syntetiske tetrapeptid PLMI, som er baseret på N-terminalen af ​​det større peptid, og selvom disse peptider ved første overvejelse ser slående forskellige ud fra de andre heterocykliske stilladser, antydede molekylære docking-undersøgelser en korrelation i den forudsagte GPER-binding steder af den heterocykliske antagonist PBX-1-forbindelse (112).

TERAPEUTISKE MULIGHEDER FOR GPER-SELECTIVE LIGANDS Kræft

GPER udtrykkes i en bred vifte af humane kræftformer, hvilket tyder på mulige roller for diagnose, prognose eller målretning af dets aktivitet eller udtryk som terapeutiske indgreb. GPER-ekspression er blevet dokumenteret i humane kræftformer (eller cellelinjer) såsom bryst-, endometrie-, ovarie-, prostata-, pancreas-, skjoldbruskkirtel-, tyktarms-, lunge-, nyre- og melanom blandt mange andre (gennemgået i 113). I mange cancercellelinjer, herunder bryst (84), endometrie (114), skjoldbruskkirtel (115) og ovarie (116), fremmer G-1 proliferation og associerede signalveje (figur 4). Hæmning af proliferation er imidlertid også blevet rapporteret i brystceller (117), melanom (118), prostata (119, 120), pancreas (121) og andre cancercellelinjer. I en murin xenograft-prostatacancermodel, der omfatter både androgenfølsom og kastrationsresistent cancer, hæmmede G-1 cancerprogression, men kun ved kastrationsresistent sygdom (119, 120). Forskelle i mekanismer for cellulær proliferation såvel som anvendte G-1-koncentrationer kan forklare disse in vitro-forskelle.

Hos mennesker korrelerer GPER-ekspression med dårlige resultater i brystkræft (122-124), endometrie (125) og ovariecancer (126). GPER-ekspression er øget i brystkræftmetastaser sammenlignet med matchede primære tumorer (127, 128), men interessant nok kun hos kvinder behandlet med tamoxifen (128). GPER-ekspression korrelerer også med nedsat tumorvækstinhibering i primære ER-/GPER-positive brysttumorer behandlet med tamoxifen sammenlignet med aromatasehæmning. Denne forskel er fraværende i primære ER-positive brysttumorer, der ikke udtrykker GPER (123, 124). Rollen af ​​global GPER-ekspression er blevet evalueret i MMTV-PyMT murine model af spontan brysttumorogenese. Sammenlignet med vildtype-mus gav GPER KO-mus mindre tumorer med reduceret metastase, hvilket tyder på, at GPER in vivo har en protumorigen funktion (129). Hvorvidt dette fund skyldes ekspression i tumorcellerne eller stromale celler (f.eks. immunceller eller fibroblaster) forbliver ukendt.

Som en agonist af GPER er (4-hydroxy)tamoxifens virkninger på brystkræft (celler) blevet undersøgt bredt og er komplekse. Tamoxifen-resistente MCF7-celler prolifererede som reaktion på tamoxifen gennem en GPER-afhængig vej (127, 130), som blev blokeret af enten GPER knockdown eller G15-behandling (81, 127). Tamoxifen fremkaldte cytoplasmatisk translokation af den proapoptotiske transkriptionsfaktor Foxo3, hvilket igen kan bidrage til resistensmekanismer (32, 90). Tamoxifen inducerede også migration af brystkræftceller (131) og øget aromataseekspression i tamoxifen-resistente celler (132) via GPER. In vivo genvandt tamoxifen-resistente MCF7 xenografter følsomhed over for tamoxifen efter behandling med G15 (127). G15 sensibiliserede brystkræftceller over for doxorubicin ved at hæmme epitel-mesenkymal overgang (133). Endelig øgede G-1 (såvel som tamoxifen og fulvestrant) naturlig dræbercelle-medieret drab af både ER-negative og ER-positive brystkræftceller, hvilket tyder på endnu en mulig rolle for GPER i immunregulering (134).

In vivo kompliceres virkningerne af GPER-agonister og -antagonister af den udbredte ekspression af GPER ud over tumorceller, herunder i tumorassocierede immun- og stromaceller (såsom fibroblaster, adipocytter og vaskulære celler). Anti-inflammatoriske virkninger af GPER og G-1 påvirker sandsynligvis kræftinitiering og tidlige fremskridt, som det fremgår af accelereret inflammationsdrevet levertumorogenese hos GPER-mangelfulde mus (135). GPER-ekspression i brystkræft-associerede fibroblaster antyder også en rolle i cancerprogression (136-138), hvor det fremmede migration og invasion af cancerceller (139-141). Adipocytter i fedtrige væv såsom bryst og overvægtige (142) bidrager også til carcinogenesen af ​​flere kræftformer (143). Adipocytter udtrykker aromatase, hvilket giver øgede lokale østrogenniveauer såvel som mange adipokiner og generelt proinflammatoriske cytokiner og hormoner, der kan fremme tumorgenese. Da G-1 reducerer fedme og metabolisk dysfunktion (144), inflammation (113, 145) og kemoterapi-induceret kardiotoksicitet (146), kan det reducere forekomsten af ​​eller forbedre resultaterne i brystkræft og andre kræftformer gennem forskellige mekanismer.

GPER spiller også en vigtig rolle i mange andre kræfttyper. G-1 reducerede levertumorogenese, delvist ved at hæmme inflammation og fibrose (135). I modsætning hertil steg tumorbyrden ved ikke-småcellet lungecancer med E2- eller G-1-behandling og faldt med G15-behandling (147, 148). I melanomceller hæmmede G-1 (såvel som tamoxifen) proliferation in vitro (149), og i kombination med anti-PD-1 antistofterapi førte G-1 priming til reduceret tumor vækst, hvilket væsentligt forbedrer overlevelsen af ​​melanombærende mus (118). G-1-kombination med immuncheckpoint-hæmningsterapi viste også effekt i pancreascancermodeller (121). Disse kombinerede terapier førte til immunhukommelse, beskyttede mod genudfordring af tumorer, hvilket tyder på brede virkninger i tumor- og immunceller (118). Disse undersøgelser førte til IND-godkendelse for G-1 i cancer og efterfølgende påbegyndelse af det første fase I kliniske forsøg med G-1 i 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Kardiovaskulære system

Østrogener spiller vigtige roller i reguleringen af ​​kardiovaskulær funktion, og deres receptorer repræsenterer derfor potentielle mål for terapeutiske indgreb i flere hjerte-kar-sygdomme, herunder myokardieinfarkt (koronar hjertesygdom), aterosklerose, arteriel og pulmonal arteriel hypertension og hjertesvigt. Østrogens rolle(r) er eksemplificeret ved den lavere forekomst af hypertension og koronararteriesygdom hos præmenopausale kvinder sammenlignet med aldersmatchede mænd og den væsentlige stigning i begge sygdomme efter overgangsalderen (150, 151). Roller for GPER i reguleringen af ​​kardiovaskulær funktion og sygdom er blevet demonstreret bredt ved brug af G-1 og inkluderer regulering af blodtryk, angiogenese, myokardiefunktion og inflammation (152).

G-1 inducerede ligesom E2 vasorelaksation hovedsageligt gennem produktion af nitrogenoxid i flere kar (af gnaver, svin og menneskelig oprindelse) og akut sænket blodtryk hos mus, en effekt der var fraværende i GPER KO mus (31, 71, 153-155). Ved saltafhængig hypertension med tidlig diastolisk dysfunktion (hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion) forbedrede anvendelse af mRen2.Lewis-rotten, kronisk G-1-behandling myokardieafslapning hos ovarie-intakte og ovariektomiserede hunner og reduceret hjertemyocythypertrofi og -væg. tykkelse, i fravær af åbenlyse ændringer i blodtrykket (156, 157). Lignende terapeutiske virkninger af G-1 forekom hos ældre rotter (158) og AngII-inducerede hypertensive rotter (159).

G-1-behandling (i 2 uger ved 14 måneders alderen) reverserede også hypertension hos hunrotter med intrauterin vækstbegrænset afkom (dvs. lav fødselsvægt), som opstår med høj alder (160). Ud over virkningerne af GPER-agonisme via G-1 forhindrede G36 AngII-induceret hypertension hos mus gennem en unik mekanisme som følge af nedreguleringen af ​​Nox1 med den efterfølgende mangel på reaktiv iltproduktion involveret i AngII-induceret vasokonstriktion og således hypertension (161). I en rottemodel for diabetisk kardiomyopati blev middelarterielt tryk, hjertevægt og atherogene og kardiovaskulære risikoindekser forbedret ved E2- og G-1-behandling, med de gavnlige virkninger af E2 inhiberet af G15 (162). Ud over arteriel hypertension var G-1 effektiv til behandling af pulmonal arteriel hypertension, og vendte funktionelle afvigelser i både hjerte- og skeletmuskulaturen hos ovarieektomerede hun- (163) og han- (164) mus.

Åreforkalkning, som kan føre til koronararteriesygdom, skyldes forhøjede lipidniveauer i blodet og en kronisk inflammatorisk tilstand. G-1 beskyttet mod udviklingen af ​​åreforkalkning gennem flere handlinger i både diæt-inducerede (165) og genetiske modeller (166). For det første reducerede G-1 plasmakolesterolniveauer (se nedenfor) (144). For det andet inducerede G-1 differentiering og inhiberede koronar glat muskelcelleproliferation (167). For det tredje reducerede G-1 inflammation i en diæt-induceret model for aterosklerose hos mus (165). I overensstemmelse med en antiinflammatorisk rolle for GPER udviste GPER KO-mus øget akkumulering af inflammatoriske celler såvel som åreforkalkning i både ovarie-intakte og ovariektomiserede mus (165). For det fjerde inducerer G-1 såvel som E2 nitrogenoxidproduktion i humane endotelceller (begge hæmmet af G36) (165) og øget vasodilation (166). Endothelial dysfunktion og reduceret NO-produktion er kendetegn for åreforkalkning og vaskulær sygdom (151, 168).

Endokrinologi og stofskifte

Metabolisk homeostase er differentielt reguleret hos mænd og kvinder (169, 170), hvor præmenopausale kvinder udviser en lavere forekomst af fedme og diabetes sammenlignet med aldersmatchede mænd. Disse beskyttende virkninger, formentlig et resultat af østrogen, går tabt efter overgangsalderen (171, 172). Denne kønsforskel, såvel som virkningerne af østrogenmangel, er også til stede i mus (173, 174). Østrogenerstatningsterapi hos postmenopausale kvinder såvel som hos ovariektomiserede mus kan lindre vægtøgning og dens associerede uønskede metaboliske virkninger (173-176).

GPER-ekspression er forbundet med kropsvægt, energiforbrug og glukosehomeostase. Dette fremgår af det faktum, at GPER KO-mus udviste øget kropsvægt og fedme (i både de viscerale og subkutane depoter), dyslipidæmi og insulinresistens og glucoseintolerance (153, 177-180). At GPER modulerer basal metabolisme blev konkluderet ud fra det faktum, at der ikke blev observeret nogen ændringer i hverken steady-state dagligt fødeindtag eller bevægelsesaktivitet, men energiforbruget faldt i GPER KO mus, i overensstemmelse med observationen af ​​nedsat brunt fedtvævsekspression af de termogene gener afkobling af protein 1 og 3-adrenerg receptor (177, 179). Interessant nok, selvom der ikke var nogen overordnet forskel i fødeindtagelse, udviste hun GPER KO mus lavere følsomhed over for den kortsigtede fodringshæmning af leptin og cholecystokinin (179). I overensstemmelse med denne effekt førte G-1-behandling af ovariektomiserede rotter til et akut forbigående fald i fødeindtagelse (181).

Anvendelse af modeller for fedme gennem enten østrogenmangel (dvs. ovariektomi) eller en diæt med højt fedtindhold (HFD), kronisk G-1-behandling efter vægtøgning førte til vægt- og fedtvævstab, forbedrede niveauer af cirkulerende lipider og øget energiforbrug uden ændringer i fødevareforbrug eller bevægelse (144). Tilsvarende blev der ikke observeret ændringer i hverken mager masse eller knogletæthed/mineralindhold. I både hvidt og brunt fedtvæv samt skeletmuskulatur øgede G-1-behandling ekspressionen af ​​gener involveret i mitokondriel biogenese og fedtsyreoxidation, mens den reducerede ekspressionen af ​​mange gener involveret i inflammation, hypoxi og angiogenese ( 144). Det er vigtigt, som tidligere observeret (165), førte G-1-behandling af ovariektomiserede mus ikke til uterin imbibition (144), som det sker med østrogentilskud (182).

GPER KO-mus udviste også højere plasmaglukose og nedsat insulinfølsomhed og glucosetolerance samt defekt glucose- og østrogen-stimuleret insulinsekretion (177-179). I en streptozotocin-induceret model af type 1-diabetes udviste hun GPER KO mus nedsat pancreas insulin og bugspytkirtelcelleindhold samt højere blodsukker (183). Ud over at fremme ø-overlevelse (183), medierede GPER insulinsekretion i isolerede øer som reaktion på E2 og G-1, som begge blev reduceret af GPER-hæmning med G15 eller i øer fra GPER KO-mus (184). Til sidst reagerede ovariektomiserede vildtype-, men ikke GPER KO-mus på akut og kronisk østrogenbehandling med forbedret glukosehomeostase, hvilket yderligere afslørede GPER's rolle i østrogenfunktionen in vivo (178, 179).

De ovenfor beskrevne modeller resulterede også i metabolisk dysfunktion, herunder insulinresistens og glucoseintolerans. Behandling med G-1 førte også til forbedringer i glukosehomeostase, som afsløret af glukose- og insulintolerancetest og reducerede fastende glukose- og insulinkoncentrationer (144). Ved at anvende ovariektomi, streptozotocin og en HFD til at skabe en rottemodel for svær postmenopausal type 2-diabetes fandt en undersøgelse, at østrogen- og G-1-behandling forbedrede fastende blodsukker og HOMA-IR (homeostatisk modelvurdering for insulinresistens), med østrogens gavnlige virkninger vendt af G15 (162). At GPER også virker til at øge insulinsekretionen hos mennesker er blevet påvist i pancreas-øer isoleret fra type 2-diabetespatienter, hvor glucosestimuleret insulinsekretion steg, mens glucagon- og somatostatinsekretion faldt ved G-1-stimulering (185, 186) .

Handlinger af GPER-selektive ligander i andre systemer

GPER kommer til udtryk i og spiller flere roller i huden. GPERs rolle i østrogen-induceret melanogenese tyder på, at GPER-modulatorer kan finde anvendelse i chloasma og andre hudpigmenteringsforstyrrelser (187, 188). Ved hud- og bløddelsinfektioner som følge af Staphylococcus aureus reducerede G-1 dermonekrose, sandsynligvis gennem reduceret samlet neutrofilakkumulering og øget bakteriel clearance i fravær af direkte bakteriedræbende virkninger (189). Den observerede kønsforskel og østrogens rolle i sårheling (190, 191) sammen med reduceret heling i GPER KO mus (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., upublicerede resultater), foreslår yderligere muligheder for GPER-agonistbehandling ved hudsygdomme og sårheling.

Hvad angår hepatobiliærsystemet, har østrogen flere funktioner i både leveren og galdeblæren, beskytter leverfunktionen og reducerer steatohepatitis, samtidig med at det fremmer galdestensdannelse. Østrogen og genistein, delvist gennem GPER, beskyttede hepatocytter mod mitokondriel dysfunktion og triglyceridakkumulering (192). DHEA, gennem konvertering til østrogen, som derefter virker gennem GPER, reducerede murin ikke-alkoholisk steatohepatitis (47). Østrogen-promoveret dannelse af galdesten involverer både GPER og ER med adskilte kolesterolkrystallisationsveje for de to beskrevne receptorer (193). Desuden var galdestensdannelse fraværende i GPER KO-mus, hvorimod den blev øget ved behandling af vildtypemus med østrogen og G-1 (193, 194). Omvendt blev galdestensdannelse reduceret af selektive GPER-antagonister, såsom G36-analogen, CIMBA, hvilket tyder på, at målretning af GPER med antagonister kan repræsentere en terapeutisk mulighed for denne tilstand (110).

I mave-tarmkanalen reducerede G-1 motorisk funktion (dvs. muskelkontraktilitet og derfor motilitet), visceral smerte (195, 196) og reperfusionsskade efter intestinal iskæmi/reperfusion gennem nedsat colonkryptcelleskade (197). G-1 reducerede også dødelighed og vævsskade i en model for Crohns sygdom (198), og GPER-aktivering svækkede også tarmbetændelse i en model for akut colitis, hvilket resulterede i forbedret tarmslimhindebarrierefunktion (199, 200). Intestinal ekspression af GPER ser ud til at være øget ved Crohns sygdom (198), colitis ulcerosa (201) og irritabel tyktarm (202).

GPER regulerer flere aspekter af nyrefunktionen, herunder renal arterie og interlobulær arterie vaskulær tonus (203, 204). Østrogen og G-1 stimulerede gennem GPER-aktivering H plus - ATPase-aktivitet i renale tubulære interkalerede celler (205) og regulerede Na plus-udskillelse in vivo (206). Icariin, en GPER-agonist, beskyttede nyrepodocytter mod apoptose (207), og ved hypertensiv nefropati reducerede G-1 proteinuri uden ledsagende ændringer i blodtryk (208, 209). G-1 reducerede også nyrecelleskade som følge af methotrexatbehandling (210). Interessant nok udviste GPER KO-mus stærkt reduceret aldersassocieret nyrefibrose og nyresygdom, sandsynligvis gennem reguleringen af ​​Nox1, som observeret i hjertet og vaskulaturen, hvilket tyder på en terapeutisk rolle for GPER-antagonister ved kronisk nyresygdom (161, 211).

Mange gavnlige virkninger af østrogen i ikke-reproduktive væv og sygdomme synes at involvere antiinflammatoriske virkninger, der i det mindste delvist er medieret gennem GPER, som er bredt udtrykt i immunceller (145). I overensstemmelse hermed udviste GPER KO-mus øget inflammation i mange modeller (135, 165, 177, 179, 212), hvorimod G-1-administration reducerede inflammation i flere murine modeller, herunder lungeallergi med hyperreaktivitet i luftvejene (213), kronisk fedme og diabetes (144), inflammatoriske tarmsygdomme (198, 214) og kroniske neurologiske sygdomme (212, 215-218). Blandt dets handlinger fremmede G-1 produktionen af ​​det antiinflammatoriske cytokin IL-10 i Th17-celler (219, 220) og reducerede produktionen af ​​lipopolysaccharid-inducerede cytokiner i makrofager (217). GPER-aktivitet var også tilstrækkelig til at beskytte fosterudvikling og neonatal levedygtighed i tider med maternel infektion og betændelse i placenta, hvilket tyder på en terapeutisk vej gennem G-1 (221).

GPER spiller omfattende roller i det centrale og perifere nervesystem, som vist ved rækken af ​​beskyttende G-1-handlinger ved akutte og kroniske neurologiske/neurodegenerative sygdomme (218). I en multipel sklerosemodel (eksperimentel autoimmun encephalomyelitis) reducerede G-1 både sværhedsgraden og forsinkede symptomernes begyndelse gennem reduktioner i immunreaktivitet (212, 217). I modeller for Alzheimers og Parkinsons sygdom og efter traumatisk hjerneskade forbedrede G-1 flere mål for neurologiske funktioner til dels ved at reducere neuroinflammation (222-225). I traumatiske hjerne- og rygmarvsskademodeller gav G-1 beskyttelse (223, 226, 227). I slagtilfælde-modeller reducerede G-1 infarktstørrelsen, blod-hjernebarriere-permeabiliteten og slagtilfælde-induceret immunsuppression (228-232) gennem forbedret neuronal overlevelsessignalering (228, 233) og forbedret cerebral mikrovaskulær funktion (231), hvilket genoprettede autofagi i astrocytter (234) eller hæmning af TL4-medieret mikroglial inflammation (229). GPER-aktivering med G-1 udviste også antidepressive og anxiolytiske virkninger (81, 235), understøttet af undersøgelser i GPER KO-rotter (236). Kognition, læring, hukommelse og andre adfærdsmæssige effekter (f.eks. lordose) er også forbundet med GPER via handlingerne fra G-1 (222, 224, 237-241).

KONKLUSIONER OG FREMTIDIGE RETNINGER
Siden vores sidste gennemgang af GPER's farmakologi i 2015 (7) er der gjort betydelige fremskridt i forståelsen af ​​GPER's funktioner og de potentielle anvendelser af GPER-målrettede ligander (både agonister og antagonister). Nye naturlige og syntetiske forbindelser er blevet identificeret som GPER-agonister og -antagonister, hvilket tyder på roller for GPER i de gavnlige virkninger af phytoøstrogener såvel som de skadelige virkninger af hormonforstyrrende stoffer. Den fortsatte identifikation af nye GPER-handlinger og -applikationer, der ofte demonstreres gennem brugen af ​​GPER-målrettede ligander, i stort set alle kroppens systemer, giver mulighed for terapeutisk udvikling af sådanne målrettede ligander og nødvendigheden af ​​at vurdere GPER-effekter af nuværende og udviklende lægemidler . Med fremrykningen af ​​G-1 til fase I/II kliniske forsøg i 2020 for avancerede kræftformer (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) og spændende muligheder inden for stofskiftesygdomme og hjerte-kar-, nyre- og lever- og galdesygdomme, for ikke at nævne immun-, neurologiske, gastrointestinale og infektionssygdomme, kan GPER-målrettede forbindelser finde bred anvendelse i farmakopéen.

OPLYSNINGERKLÆRING

Forfatterne er opfindere af amerikanske patenter relateret til GPER-selektive forbindelser (7.875.721 og 8.487.100) og deres ansøgninger (10.251.870; 10.471.047; 10.561.648; 10.682.3041, som har været licenseret til G,780, GPER, 780, og har været licenseret til G. -1 Udvikling Group, og Linnaeus Therapeutics. Forfatterne er berettiget til royalties som administreret af universitetets politikker for opfindere, men har ingen kapitalandele i nogen licensvirksomheder.

ANKENDELSER

Vi vil gerne takke alle dem, der har bidraget med viden på dette område og undskylder over for dem, hvis arbejde ikke kunne citeres på grund af længdebegrænsninger. Forfatterne blev støttet af National Institutes of Health R01-tilskud CA127731, CA163890 og CA194496; Dialyseklinik Inc.; Center of Biomedical Research Excellence in Autophagy, Inflammation and Metabolism (P20 GM121176); og University of New Mexico Comprehensive Cancer Center (P30 CA118100).

LITTERATUR CITERT

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015. Menopausale symptomer og deres håndtering. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 44:497-515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Risici, fordele og behandlingsformer ved overgangsalderens hormonbehandling: aktuelle koncepter. Foran. Endokrinol. 12:564781

3. North Am. Overgangsalderen Soc. Hormon Ther. Standpunktsrådgivning. Panel. 2018. The North American Menopause Society's holdning til hormonbehandling i 2017. Menopause 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Næste generation af endokrine terapier til brystkræft. J. Clin. Oncol. 39:1383-88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Nuværende og nye østrogenreceptor-målrettede terapier til behandling af brystkræft. Essays Biochem. 65:985-1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. International Union of Pharmacology. LXIV. Østrogen receptorer. Pharmacol. Åb 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G-proteinkoblet østrogenreceptor og dens farmakologiske modulatorer. Pharmacol. Åb. 67:505-40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: et nyt valg til prævention. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society videnskabelig erklæring. Endocr. Åb 30:293-342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Hormonel virkning af plante-afledte og menneskeskabte ikke-steroide østrogene forbindelser: phytoøstrogener og xenoestrogener. Curr. Med. Chem. 17:3542-74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Endokrine forstyrrende stoffer: en gennemgang af nogle kilder, virkninger og mekanismer for handlinger på adfærd og neuroendokrine systemer. J. Neuroendocrinol. 24:144-59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Fremskridt i patogenese og terapeutiske strategier for osteoporose. Pharmacol. Ther. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifen har gunstige virkninger på lipidprofilen hos kvinder, hvilket forklarer dets gavnlige effekt på kardiovaskulær risiko: en metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Endokrin behandling for brystkræftpatienter revideret - historie, standardbehandling og muligheder for forbedring. Cancers 13:5643

15. Wehling M. 1994. Ikke-genomiske virkninger af steroidhormoner. Trends Endocrinol. Metab. 5:347-53

For more information:1950477648nn@gmail.com