Analyse af nyrefunktion og kræftrisiko ved brug af kreatinin og cystatin C i en kohorteundersøgelse

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Abstrakt:

Baggrund:Vi undersøgte, om en øget risiko for kræftforekomst og død er forbundet mednyrefungereog albuminuri, og om risikoen er lettere at identificere, når nyrefunktionen estimeres ved hjælp af cystatin C.

Metoder:Deltagerne var fra UK Biobank (rekruttering spænder over 2007-2010), eksklusive dem med en tidligere diagnose af kræft. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (ml/min/1,73m2) blev beregnet ved brug af kreatinin (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys) og kreatinin-cystatin C (eGFRcr-cys). Cox proportional hazards-modeller testede sammenhænge mellem eGFR, urinalbumin: kreatinin-forhold (ACR) og kræftforekomst og død.

Resultater:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 eller uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) var forbundet med højere risiko for hændelig cancer. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) var forbundet med kræftdød

Fortolkning:Overdreven risiko for kræftforekomst og kræftdød opfanges lettere tidligtkronisknyre sygdomved eGFRcys end ved nuværende foranstaltninger. Sammenhængen mellemnyre fungere, ACR og kræftdød i særdeleshed er bekymrende og berettiger til yderligere undersøgelse.

Finansiering:Chief Scientist Office; ANID Becas Chile; Medicinsk Forskningsråd; British Medical Association; British Heart Foundation.

Klik her for at få mere information om Cistanche

1. Introduktion

Kræft er mere almindelig hos mennesker med fremskreden kronisknyre sygdom(CKD) og/ellernyrefiaskokrævernyreerstatningsterapi (KRT) [1]. Det er uklart, hvornår højere kræftrisiko begynder i forhold til CKD-livsforløbet.

Somnyre fungere, defineret ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), falder til under 60 ml/min/1,73m2, er der en velbeskrevet øget risiko for hjerte-kar-sygdom [2], men dette er mindre klart for kræftrisiko. Adskillige undersøgelser har påvist en potentiel sammenhæng mellem markører for CKD (under eGFR 60 ml/min/1,73m2, alene eller i kombination med albuminuri) med en højere risiko for forekomst og død fra generel [3 6] og stedsspecifik urin [3 ,7 9], lunge[3] og hæmatologiske [10] kræftformer. Dataene er dog inkonsistente [1,4,7,11], muligvis da de fleste undersøgelser har vurderet sammenhænge med eGFR beregnet ud fra serumkreatinin [1,3,5,7 12], som har vist sig at have en U-formet sammenhæng med kræftrisiko [12]. Uafhængigt af effekten af ​​eGFR og diabetes er albuminuri blevet forbundet med en højere risiko for kræft generelt [4,5,13], og især stedspecifikke lunger [4,5,13,14] og urinveje [4, 14] kræftsygdomme.

Sammenlignet med kreatinin er cystatin C ikke påvirket af muskelmasse, alder, etnicitet og køn, og kombineret i en ligning med kreatinin giver det en mere præcis vurdering afnyrefungereend kreatinin alene [15]. For kardiovaskulær sygdom øges risikoforudsigelsen ved CKD, når cystatin C bruges til at estimerenyrefungere[2,16]. Dette er ikke tidligere blevet undersøgt for kræftudfald.

Den britiske biobank har over 500000 deltagere og næsten 5 millioner deltagerår med opfølgning. Ved hjælp af UK Biobank testede vi hypotesen om, at CKD-markører (eGFR og albuminuri) er forbundet med øget risiko for overordnet og stedsspecifik cancerforekomst, cancerdød, og at disse risici er uafhængige af kendte risikofaktorer for cancer. Derudover havde vi en hypotese om detnyrefungereestimater, der inkorporerer cystatin C, sammenlignet med kreatinin alene, ville være stærkere forbundet med kræftforekomst og kræftspecifikke resultater.

2. Metoder

2.1. Deltagere og baseline dataindsamling

Data blev indsamlet fra 502.536 deltagere i den britiske biobank fra 2007 til 2010 på tværs af vurderingscentre i Storbritannien som tidligere beskrevet [17,18]. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke til baseline fænotyping og opfølgning (med datalink til elektroniske sundhedsjournaler) indtil død eller tilbagetrækning af samtykke. Den britiske biobank opnåede etisk godkendelse fra North West Multi-Centre Research Ethics Committee (REC reference 11/NW/03/820). Undersøgelsen blev udført under UK Biobank projektkode 7155 og rapporteret i henhold til STROBE principper.

Deltagere med tilgængelig biokemi ved baseline og som gav løbende samtykke til opfølgning blev inkluderet. Deltagerne blev udelukket, hvis de havde en allerede eksisterende kræftdiagnose ved den første UK Biobank-vurdering, eller hvis de ikke havde baseline biokemiske målinger.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73m2. Deltagere med eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Alder blev beregnet ud fra fødselsdato og baseline vurdering. Body mass index (BMI) blev beregnet ud fra vægt(kg)/højde(m)2. Etnicitet, rygning og alkoholhistorie blev selvrapporteret. Townsend afsavn indeks [24] blev beregnet ud fra boligens postnummer.

Opfølgning blev registreret fra den første vurderingsdato for UK Biobank indtil datoen for de relevante resultater. Slutningen af ​​opfølgningen blev defineret som den tidligste dødsdato, den første kræftdiagnose eller slutningen af ​​dataindsamlingen (1. juni 2020 for dødsfald (opkaldscentre), 1. juni 2020 for hospitalsindlæggelser i England; 31. marts 2017 for hospitalsindlæggelser i Skotland og Wales).

2.2. Resultater af interesse

(i) Kræftforekomst: via kobling til nationale kræftregistre blev relevante kræftdiagnoser opnået ved hjælp af nuværende ICD10-kodeklassificeringer og grupperet som følger: overordnet cancer (C00-C97, ekskl. ikke-melanom hudkræft (D44)), fordøjelseskanal system (øsofagus, mave, tyndtarm, tyktarm, rectosigmoid, rectum og anal: C1521), hoved- og halskræft (læbe, tunge, tandkød, mund, gane, parotis, spytkirtler, tonsill, oropharynx, naso pharynx, sinus, hypopharynx, anden oral; C00- 14), åndedrætssystem (luftrør, bronchus og lunge: C33-34), faste organer i abdominal (lever, galdeblære, galdeveje, bugspytkirtel, andre fordøjelsesorganer:C2225), hæmatologiske kræftformer ( lymfom, leukæmi, multipel myelom, immunproliferative sygdomme og andre maligne hæmatologiske tilstande (C8196), nyrekræft (nyre, nyrebækken, urinleder, blære: C6467), kræft hos kvinder (bryst, vulva, vagina, livmoderhals, livmoder, ovarie: 50- 56), kræftformer hos mænd (penis, prostata, testikler: C60-62) og malignt melanom (C43).

(ii) Kræftdød: dødsårsag og -dato blev hentet fra dødsattester (National Health Service Information Center for England og Wales eller NHS Central Register for Scotland).

2.3. Statistisk analyse

For alle analyser blev der opnået resultater for eGFR-kategorier ved hjælp af eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Fordelingen af ​​basislinjerisikofaktorer og manglende data blev vist samlet og efter eGFR-kategorier.

Kontinuerlige variabler blev vist som middelværdi (standardafvigelse; SD) eller median (interkvartilområde), hvis ikke-normalfordelt. Normaliteten blev testet ved visuel inspektion af histogrammer og kvantilplot for hele kohorten og på tværs af eGFR-kategorier. Kategoriske risikofaktorer blev vist som tal (procent). Tests for tendenser på tværs af kategorier blev vurderet af ANOVA, chi-kvadrat-tests eller Wilcoxon rank-sum-tests efter behov.

Manglende data blev multipliceret med kædede ligninger ved at bruge gennemsnittet af fem separat imputerede datasæt, forudsat at dataene manglede tilfældigt, og at andelen af ​​manglende data var<>

Antallet af kræfthændelser blev beskrevet i hele kohorten pr. 100,000deltagere og pr. 100,000 personår. Desuden blev kræftforekomsten efter kræftundertype også beskrevet ved hjælp af den samme tilgang pr. 100,000 deltagere og pr. 100,000 personår.

For at vurdere forholdet mellem hvert eGFR-mål og kræftforekomst og kræftdød (samlet) blev straffede splines af eGFR mod hazard ratioer for hvert udfald plottet efter justering for alder, køn, rygning og alkoholhistorie, BMI, etnicitet, deprivationsindeks, C -reaktivt protein, uACR, systolisk og diastolisk blodtryk, total- og low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, brug af antihypertensiv medicin, brug af kolesterolsænkende medicin, baseline hypertension, diabetes og hjerte-kar-sygdomme. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 blev betragtet som referenceværdien for alle resultater.

Cox proportional hazards-modeller blev konstrueret til at vurdere sammenhængen mellem eGFR-mål og risiko for cancerforekomst (samlet og efter subtype) og cancerdød (samlet og efter subtype) med 10 ml/min/1,73m2 reduktion i eGFR, med én standardafvigelsesreduktion i eGFR og på tværs af eGFR-kategorier (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Modelfifit af Cox proportional hazards-modeller til at forudsige kræftforekomst og død (samlet og efter subtype) blev vurderet ved hjælp af C-statistik med tilføjelse af hvert eGFR-mål som ovenfor, Akaike og Bayesian Information Criteria (henholdsvis AIC og BIC; signifikanstest ved log- sandsynlighedsforhold)

Rate advancement period (RAP): det tidspunkt, hvor risikoen er fremskreden sammenlignet med 1 års aldring) blev estimeret ud fra regressionskoefficienterne (b) i fuldt justerede Cox proportional hazards modeller ved hjælp af metoder beskrevet tidligere [25]: RAP { {3}} bE/bA, hvor bE repræsenterer den justerede koefficient for eksponeringsvariablen, og bA repræsenterer regressionskoefficienten for alder. Konfidensintervaller blev estimeret som følger [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Til RAP-analyser blev BMI og deprivationsindeks vurderet i henhold til virkningen af ​​en 5-enhedsstigning.

Analyser blev udført ved hjælp af tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner og tabel 1-pakker til R statistisk software (version 4.0.3) [26]

3. Finansieringens rolle

JSL er finansieret af en Chief Scientist Office (Skotland) Postdoctoral Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. modtage økonomisk støtte

fra den chilenske regering for at lave deres ph.d. (ANID-Becas Chile). MKS er finansieret af et Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). BDJs tid blev delvist finansieret af Dawkins og Strutts forskningslegat fra British Medical Association. NS er støttet af en British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Resultater

Der var 502.493 deltagere tilgængelige i det fulde datasæt: 33.484 havde manglende biokemiske data, og 37.746 havde en kræftdiagnose ved baseline: 431.263 deltagere var inkluderet i analyserne. Over en median opfølgning på 11,3 (IQR 10,6 12,0) år var der 41.745 nye kræftdiagnoser, 23.525 dødsfald af enhver årsag, hvoraf 11.674 var kræftdødsfald.

4.1. Fordeling af baseline risikofaktorer i henhold til eGFR kategorier

Baselinedata efter CKD-stadie kan findes i tabel 1 (eGFRcys), supplerende datatabeller 1 (eGFRcr) og 2 (eGFRcr-cys). Samlet set var 53,4 procent kvinder, den samlede medianalder var 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) år og 94,2 procent var af hvid etnicitet ( 2,0 procent sydasiatiske og 1,6 procent sorte). Med faldende eGFR havde kardiometaboliske risikofaktorer en tendens til at stige: sammenlignet med referencegruppen var deltagere med CKD G3- 5 ældre (medianalder 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) år, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Kræfthændelser efter eGFR-kategori

Kræfthændelsesrater og forekomst pr. 100,000 deltagere og pr.100,000 personår vises samlet efter cancerundertype og efter eGFR-kategorier i supplerende tabeller 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) og 5 (eGFRcr-cys). På tværs af alle tre mål steg antallet af kræftforekomster generelt og på tværs af kræftundertyper med en reduktion i eGFR. Dette var mere udtalt for eGFRcys og eGFRcr-cys.

4.3. Overlevelsesanalyse

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Dette var mere udtalt for eGFRcr. For hver reduktion i eGFR med 10 ml/min/1,73 m2 eller med én standardafvigelse var der en stærkere sammenhæng mellem kræftforekomst og dødsfald generelt med eGFRcys end med eGFRcr eller eGFRcr-cys (tabel 2). Forøgelse af uACR var positivt forbundet med risikoen for begge kræftudfald, plateau ved uACR ~90 mg/mmol for cancerforekomst og ~80 mg/mmol for cancerdød.

4.3.1. Kræftforekomst - samlet set

Ved multivariabel analyse var stigende alder, mandligt køn, højere BMI, C-reaktivt protein, rygning og alkoholhistorie, etnicitet, stigende afsavn, total- og LDL-kolesterol, kolesterolsænkende og antihypertensiv medicin og historie med type 2-diabetes alle uafhængigt forbundet. med en højere risiko for kræftforekomst (s<0.05 for="">

Efter multivariabel justering var der en lille, men påviselig stigning i kræftforekomsten hos personer med eGFRcys60- 89 (HR 1,04(95 procent CI 1.02-1.07), s.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Kræftdød - samlet set

Stigende alder, mandligt køn, højere BMI, C-reaktivt protein, ryge- og alkoholhistorie, etnicitet, stigende afsavn, uACR, C-reaktivt protein, systolisk blodtryk, medicin mod kolesterol og blodtryk, total- og LDL-kolesterol og historie med type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme var alle uafhængigt forbundet med en højere risiko for kræftdød (s<0.05 for="">

Efter justering var der en moderat stigning i kræftdødsfald hos personer med eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), s.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Der blev påvist en multiplikativ interaktion mellem alder og køn for alle eGFR-mål med både kræftforekomst og kræftdød (p.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Tilføjelsen af ​​eGFRcys og eGFRcr-cys, men ikke eGFRcr, forbedrede modelfifit for kræftforekomst generelt (Supplerende tabel 7 og 8). Den største forbedring blev observeret med eGFRcys.

4.3.3. Kræftforekomst-undertyper

eGFRcys60 89 var forbundet med en øget risiko for hæmatologiske maligniteter (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 procent myelomatose) og kræft i de abdominale faste organer (HR 1,12 (1.01-1.25)), renal (HR) 1.11 (1.01-1.21)) og luftveje (HR 1.11 (1.03-1.20)), og denne risiko blev forøget for hver af disse cancerundertyper, når eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Tilføjelsen af ​​eGFRcys forbedrede modelfifit for kræftforekomst i luftveje og nyrer, abdominale faste organer og hæmatologiske kræftformer, men ikke hoved og nakke, fordøjelseskanalen, mandlige/hun-specifikke kræftformer eller melanom (supplerende tabel 7).

4.3.4. Kræftdødsundertyper

eGFRcys60 89 var forbundet med en øget risiko for død som følge af hæmatologiske maligniteter (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 procent dødsfald fra myelomatose), fordøjelses- (HR 1,22 (1.10-1.35) og luftvejskræft (HR) 1,15 (1,03 detekteret for eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Tilføjelsen af ​​eGFR cys forbedrede modelfifit for død fra fordøjelses-, luftvejs-, abdominal-, hoved- og halscancer, hæmatologisk og renal cancer (Supplerende tabel 8).

4.3.5. Resultater eksklusive deltagere med myelomatose eller nyrekræft

Efter udelukkelse af 4524 deltagere diagnosticeret med multipelmyelom eller nyrekræft, forblev eGFRcys forbundet med øget risiko for cancerforekomst (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Etårig skelsættende analyse

Efter udelukkelse af 6386 deltagere, som blev diagnosticeret med kræft eller døde inden for et år efter tilmelding, forblev eGFRcys forbundet med øget risiko for kræftforekomst (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Vurder fremrykningsperioder

Efter multivariabel justering, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Diskussion

Vi har påvist, at øgede risici for kræftforekomst og kræftdød kan påvises tidligt i CKD, og ​​de opdages lettere ved hjælp af eGFRcys, som er mere følsomt og intuitivt lineært end eGFRcr eller eGFRcr-cys. eGFRcys og uACR er forbundet med en øget risiko for stedspecifikke hæmatologiske, nyre-, respiratoriske og abdominale kræftformer. eGFRcys ser ud til at fremme risikoen for kræftforekomst og kræftdød i samme grad som andre kendte risikofaktorer, såsom type 2-diabetes, højere BMI, større afsavn og tidligere rygning.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der sammenligner eGFRcr, eGFRcys og eGFRcr-cys for kræftrisiko. I modsætning til undersøgelser, der vurderede sammenhængen mellem eGFRcr[3,5,7 11,27] eller eGFRcr-cys [4] med kræftforekomst og død, har vi vist, at eGFRcys 60 89 ml/min/1,73m2 er forbundet med små men signifikant stigning i kræftforekomsten og en mere udtalt sammenhæng med kræftdød.

Den stærke sammenhæng mellem CKD og hæmatologiske kræftformer [10] kan skyldes delte risikofaktorer, herunder virale infektioner (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr og cytomegalovirus) og virkningerne af immunsuppression [28]. Nogle hæmatologiske maligniteter (f.eks. myelomatose) kan direkte forårsage nyresvigt: faldende nyredysfunktion kan repræsentere en tidlig manifestation af malignitet. Vi udførte følsomhedsanalyser (eksklusive deltagere, der udviklede nyrekræft og myelomatose, og etårige skelsættende analyser) i et forsøg på at vurdere og dæmpe virkningen af ​​præsymptomatisk cancer på eGFR-mål. Vores konklusioner var uændrede, men vi accepterer, at der fortsat er potentiale for, at nogle af vores fund er forbundet med omvendt kausalitet.

En mere konsistent sammenhæng er observeret mellem kronisk nyreinsufficiens og kræft i urinvejene [1,3,7 9,29], som deler fælles risikofaktorer, såsom metabolisk syndrom, rygning, tidligere nefrektomi, genetiske tilstande (såsom tuberøs sklerose), erhvervsmæssig eksponering og brug af medicin. Akut nyreskade (AKI) er kendt for at bidrage til udvikling af CKD [30] og er mere tilbøjelig til at forekomme hos personer med CKD. Cellebeskadigelse induceret af AKI har vist sig at fremme klonal proliferation af renale stamceller som en del af det helbredende respons, hvilket fører til udviklingen af ​​nyrecellecarcinom-subtyper inklusive metastatisk sygdom [31]. Strategier til forebyggelse af både AKI og CKD (som en risikofaktor for AKI) kan direkte reducere risikoen for nyrekræft i denne population.

Lungekræft har tidligere været forbundet med nedsat eGFR [3] og mere konsistent med albuminuri [3 5, 14]. Denne effekt er lidt dæmpet, når man tager rygningshistorien i betragtning [4,14], hvilket tyder på, at albuminuri kan være en markør for modtagelighed for cancer eller vævsskade forbundet med rygning. Kræft og albuminuri er blevet forbundet med inflammatoriske tilstande [32,33], og albuminuri kan simpelthen være en markør for øget inflammation og endotel dysfunktion. Albuminuri forblev dog forbundet med risikoen for overordnet og stedsspecifik hæmatologisk, abdominal, renal og respiratorisk og mere svagt forbundet med fordøjelses- og hoved- og halscancer, selv efter justering for C-reaktivt protein som markør for inflammation. Yderligere udforskning af mekanismerne bag denne forening er berettiget.

CKD er forbundet med kardiovaskulær sygdom: den øgede risiko opdages tidligere og stærkere af eGFRcys eller eGFRcr-cys sammenlignet med eGFRcr [2,16,34]. Mendelske randomiseringsundersøgelser viser, at sammenhængen mellem forhøjet cystatin C og koronararteriesygdom ikke er kausal, men medieres af eGFR [35]. Kræft, hjertekarsygdomme og nyresygdomme deler fælles risikofaktorer som stigende alder, rygning, inflammation og metabolisk syndrom. eGFRcys ser ud til at fange den aggregerede metaboliske og inflammatoriske profil forbundet med kronisk sygdom på en måde, der er klinisk relevant og ligetil for klinikere at teste og fortolke. I betragtning af de øgede risici for hjerte-kar-sygdomme og kræft kan en forbedring af viden om nyrefunktion hjælpe med risikostratificering og sundhedsplanlægning, især i en tilstand, der stort set er asymptomatisk indtil sent i sygdomsforløbet.

Der er flere mulige forklaringer på den overskydende kræftdød observeret ved CKD. Mennesker med CKD kan blive diagnosticeret med kræft på et mere invasivt stadium, enten gennem suboptimal symptomgenkendelse eller mere aggressiv sygdom. Mennesker med CKD er systematisk underrepræsenteret i kliniske kræftforsøg [36 38]: Evidensgrundlaget for kræftbehandling ved CKD er mindre veletableret, og patienter med CKD kan modtage kræftbehandlingsregimer, der er mindre effektive eller mindre aggressive. Ved CKD kan bivirkninger (især nyrebivirkninger inklusive AKI [39]) være mere almindelige, og patienter med CKD kan være ude af stand til at tolerere dosis eller varighed af anti-cancerterapi for effektiv behandling. Medicin, der anvendes til behandling af kronisk nyreinsufficiens, kan interagere med systemiske anti-cancer-terapier, hvilket begrænser deres effektivitet. Udforskning af disse spørgsmål er berettiget i datasæt med mere detaljeret information om kræftstadie og behandlinger hos deltagere med CKD.

Vi anerkender nogle begrænsninger for dette arbejde. For det første estimeres nyrefunktionen baseret på en enkelt baseline værdi af kreatinin eller cystatin C, uden information om udvikling af nyresygdomme over tid. For det andet har UK Biobank ikke data om kræftsymptomer, stadieinddeling ved diagnose eller behandlingsmodaliteter, så vi kan ikke vurdere virkningen af ​​CKD-markører på behandlinger og resultater. For det tredje blev dødsårsagen fastslået ud fra kobling til dødsregistre snarere end som vurderede endepunkter: det er muligt, at fejlklassificering af dødsårsagen kunne have fundet sted, hvilket førte til over- eller undervurdering af risikoen forbundet med eGFR eller albuminuri . For det fjerde har vi ikke justeret for hormonelle påvirkninger hos kvinder, men CKD er forbundet med en forstyrrelse i hormonal signalering og fertilitet [40], og eGFR-mål kan have fanget nogle af disse påvirkninger. Desuden vil hormonprofiler ikke rutinemæssigt blive målt i primærplejen. For det femte er der færre deltagere med eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Der er en for høj risiko for kræftforekomst og kræftdød ved CKD, som opdages tidligere og lettere af eGFRcys end ved nuværende målinger. Den øgede risiko forbundet med eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finansiering

Chief Scientist Office; ANID Becas Chile; Medicinsk Forskningsråd; British Medical Association; British Heart Foundation.

Referencer
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Kronisk nyresygdom og risikoen for cancer: en individuel patientdata-metaanalyse af 32.057 deltagere fra seks prospektive undersøgelser. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulær filtrationshastighed ved forskellige mål, albuminuri og forudsigelse af hjertekarsygdomme, dødelighed og nyresygdom i slutstadiet. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Forfatterrettelse i: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Sammenhæng mellem nyrefunktion og risikoen for kræft: resultater fra China Health and Retirement longitudinal undersøgelse (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminuri, nyrefunktion og kræftrisiko i samfundet. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Sammenslutning af nyresygdomsforanstaltninger med årsagsspecifik dødelighed: den koreanske hjerteundersøgelse. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Kræftrisiko forbundet med kroniske sygdomme og sygdomsmarkører: prospektiv kohorteundersøgelse. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD og risikoen for hændelig kræft. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Kræftspecifik dødelighed ved kronisk nyresygdom: langsgående opfølgning af en stor kohorte. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Sammenhæng mellem kronisk nyresygdom og dødelighed i stadium IV cancer. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Risiko for kræft i præ-dialyse kronisk nyresygdom: en landsdækkende befolkningsbaseret undersøgelse med en matchet kontrolgruppe. Kidney Res Clin Practice 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Sammenhæng mellem cancer med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline i en stor, repræsentativ, populationsbaseret kohorte fulgt i op til 30 år. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Estimeret glomerulær filtrationshastighed og risiko for kræft. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Sammenslutning af albuminuri og kræftdødelighed. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Sammenhæng mellem albuminuri og kræftforekomst. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Estimering af glomerulær filtrationshastighed fra serumkreatinin og cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20-9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatin C versus kreatinin til at bestemme risiko baseret på nyrefunktion. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: nuværende status og hvad det betyder for epidemiologi. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokol for en storstilet potentiel epidemiologisk ressource UK Biobank Coordinating Center Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Den britiske biobanks prøvehåndterings- og opbevaringsprotokol til indsamling, behandling og arkivering af humant blod og urin. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] UK Biobank. UK Biobank udstillingsvindue. indsamling, behandling og transport af blodprøver. (2011).
[21] UK Biobank. UK Biobank udstillingsvindue. biospecimens manual: en samling af biologiske prøver, behandling og opbevaring. (2011).
[22] UK Biobank. UK Biobank udstillingsvindue. et ledsagedokument, der skal ledsage serumbiomarkørdata. Version 1.0. (2011).
[23] Nyresygdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Working Group. Kapitel 1: definition og klassificering af CKD. Nyre Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Sundhed og afsavn: ulighed og norden. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Risiko- og ratefremskridtsperioder som mål for eksponeringspåvirkning på forekomsten af ​​kroniske sygdomme. Epidemiology 1993;4:229-36.
[26] R Kerneteam. R: et sprog og et miljø til statistisk databehandling R fundet. Stat. Computing 2020 Wien,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Forbindelser af vitamin K-status med dødelighed og kardiovaskulære hændelser hos peritonealdialysepatienter. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Kræftdødelighed hos nyretransplanterede modtagere: en australsk og newzealandsk befolkningsbaseret kohorteundersøgelse, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703-11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Sammenslutning af CKD og kræftrisiko hos ældre mennesker. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341-50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Kronisk nyresygdom efter akut nyreskade: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Nyre Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Parret AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akut nyreskade fremmer udviklingen af ​​papillært nyrecelleadenom og carcinom fra nyrestamceller. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Inflammation og cancer. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Sammenslutning af C-reaktivt protein og mikroalbuminuri (fra de nationale sundheds- og ernæringsundersøgelser, 1999 til 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulær filtrationshastighed ved forskellige mål, albuminuri og forudsigelse af hjertekarsygdomme, dødelighed og nyresygdom i slutstadiet. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatin C er ikke kausalt relateret til koronararteriesygdom. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Forbedring af kræftbehandling til patienter med kronisk nyresygdom. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Kønsrepræsentation i kliniske forsøg forbundet med FDA-kræftmedicinsgodkendelser er forskellig mellem solide og hæmatologiske maligniteter. Onkolog 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Repræsentation af patienter med kronisk nyresygdom i forsøg med cancerterapi. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Forbindelsen mellem nyresygdom og kræft: komplikationer og behandling. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Kønshormoner hos kvinder med nyresygdom. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Sammenligning af risikofaktorassociationer i UK € Biobank mod repræsentative, generelle befolkningsbaserede undersøgelser med konventionelle responsrater: prospektiv kohorteundersøgelse og individuel deltagermetaanalyse. BMJ 2020;368:m131.