En undersøgelse af mobile rygmarvsstimulatorer til behandling af Parkinsons sygdom

Abstrakt

I dyremodeller af Parkinsons sygdom (PD) udviser rygmarvsstimulering (SCS) neurobeskyttende virkninger. Nylige fremskridt inden for SCS-teknologi, vigtigst af alt mobile stimulatorer, gør det muligt at omgå de konventionelle begrænsninger af SCS såsom begrænset stimulationstid og begrænsede dyrebevægelser, hvilket tilbyder potentielle muligheder for forbedret klinisk oversættelse til PD-patienter.

Klik for at cistanche tubulosa-ekstrakt til Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom

Små enheder, der kunne levere kontinuerlig SCS til frit bevægende Parkinson-rotter, viste sig at forbedre adfærden betydeligt, bevare neuroner og fibre i substantia Nigra/striatum, reducere mikroglia-infiltration og øge det laminin-positive område af hjernebarken. Gennem mulige anti-inflammatoriske og angiogene mekanismer er det blevet påvist, at der er adfærdsmæssige og histologiske fordele ved kontinuerlig SCS på en tidsafhængig måde. Denne gennemgang vil diskutere fordelene ved denne teknologi samt fokusere på begrænsningerne ved nuværende dyremodeller.

Nøgleord: 6 hydroxydopamin, elektrisk stimulation, neuroinflammation, neurobeskyttelse, Parkinsons sygdom

Introduktion

Parkinsons sygdom (PD) manifesterer sig i det nigrostriatale system som en kronisk neurodegenerativ sygdom, der opstår ved ødelæggelsen af ​​dopaminerge (DA) neuroner. Bradykinesi, stivhed, hvilende rystelser og postural ustabilitet er kardinaltegnene på PD. Førstelinjebehandlingen for PD er levodopabehandling. Langvarig farmakologisk behandling resulterer dog ofte i bivirkninger, herunder dyskinesi og motoriske udsving

Dyb hjernestimulation til Parkinsons sygdom

Dyb hjernestimulering (DBS) hos fremskredne PD-patienter øger markant motoriske symptomer. DBS kan øge BDNF i dyremodellerne af PD og kan forhindre tab af DA-neuroner i substantia nigra pars compacta (SNc).[1-3] DBS involverer imidlertid en invasiv kirurgisk procedure, der beskadiger hjernevæv og involverer en permanent implantation af en stimulatoranordning.

Risikoen for intrakraniel blødning ved DBS estimeres til at variere fra 0,8 procent til 2,8 procent.[4-8] Derudover plejer effektiviteten af ​​DBS kun at være gavnlig i tilfælde af motoriske udsving, der reagerer på levodopa-behandling, således kun begrænsede mængder af PD-patienter er berettigede til DBS.

Rygmarvsstimulering

Stimuleringen af ​​rygmarven i behandlingen af ​​vanskelige neuropatiske smerter viser en solid track record af succes og beskyttelse. Selvom det ikke er direkte rettet mod læsionerede områder, har elektrisk stimulering af perifer nerve, såsom ansigtsnervestimulering, vist sig at have terapeutiske fordele for iskæmi gennem vasodilatation.[9]

Mens neurologiske skader er de mest alvorlige komplikationer af rygmarvsstimulering (SCS), har de en lav forekomst med en frekvens på 0,6 procent.[10] I PD-dyremodeller reducerer SCS motoriske defekter og beskytter dopaminerge neuroner i neostriatum.[11,12] Elektrisk stimulering af rygmarven, især ved lave frekvenser, gav terapeutiske fordele ved at øge neuroplasticiteten i PD-modeller.[13] Hos fremskredne PD-patienter med lænde- og bensmerter har SCS gavnlige virkninger på motorisk kontrol, herunder forbedret balance, kropsholdningsstabilitet og gang.[14]

Dyremodeller af rygmarvsstimulering

I PD-dyremodeller er elektrisk stimulering af rygmarven en vellykket behandlingsmetode. Tekniske problemer begrænser dog dyremodeller af SCS, såsom korte stimuleringstider (ikke mere end 1 ha dag) og minimum tilladt fri bevægelighed for dyr (dvs. på grund af bedøvelse).[1-3,12,15-17] Med udviklingen af ​​små mobile stimulatorer, er det nu muligt for frit bevægende Parkinson-rotter at blive behandlet med vedvarende DBS.[18,19]

Disse begrænsninger af prækliniske SCS-dyremodeller kan overvindes i oversættelsen til et klinisk miljø ved at genbruge allerede eksisterende små mobile DBS-stimulatorer til brug i SCS. I en nylig undersøgelse blev der udviklet små mobile enheder til kontinuerlig SCS i frit bevægende Parkinson-rotter.[20] Forskningen viste både en effektiv levering af SCS af en lille mobil enhed og en tidsafhængighed af de neurobeskyttende virkninger af rotter med PD.

Begge grupper af SCS-behandlede rotter havde typisk forbedret ydeevne i både kontralaterale bias- og metamfetaminrotationstests; 24-timers stimulationsgruppen udviste imidlertid bedre terapeutiske effekter end 8-timers stimulationsgruppen. Sammenlignet med rotter i kontrolgruppen udviste både det læsionerede striatum og SNc signifikant nedsatte mikrogliaceller med det længste kontinuerlige SCS-regime.

Små mobile enheder til kontinuerlig rygmarvsstimulering

Traditionelle SCS-maskiner har tilladt minimal parameterkontrol til stimulering og stærkt begrænset dyrs bevægelse. Nuværende SCS-enheder består af en stor elektrisk stimulator og en elektrode, der er implanteret i dyr med ledning.[1-3,12,21-23] Langtidsadhæsion af ledninger ind i huden kan forårsage erosion eller infektion hos dyr.

Ydermere er den frie bevægelighed for dyr stærkt begrænset gennem regelmæssig brug af anæstesi, mens de leverer SCS.[12] Det påtrængende aspekt af den nuværende SCS-procedure vil sandsynligvis ændre eksperimentelle resultater. Varigheden og timingen af ​​elektrisk stimulering forbliver begrænset til traditionel SCS på grund af den store størrelse af stimulatorer, fastkablede forbindelser mellem stimulator og elektroder, brug af anæstesi og invasive operationer.

De teknologiske begrænsninger af nuværende SCS-maskiner kan omgås gennem en kompakt mobil elektrisk stimulator. Et sådant system har allerede vist sig at være effektivt til DBS hos PD-dyr, og nu er der også udviklet en let, kontinuerlig SCS-mobilenhed.[18-20] Denne metode opnår minimal invasivitet, fri bevægelighed med et trådløst system, let tilgængelig justering af stimuleringsbetingelser og robust, stabil stimulering i PD-dyr i mindst 2 uger [Figur 12].

Bemærk, at Bluetooth-signalering effektivt kontrollerede stimuleringsparametre. Udvidelse af brugen af ​​den lille mobile enhed, der oprindeligt blev brugt i DBS, til SCS, som gennem en epiduralt implanteret elektrode opnår en mindre invasiv procedure og modalitet end målretning mod de dybe områder af hjernen (f.eks. thalamus, subthalamuskerne og globus pallidus).

Det er muligt, at SCS vil blive brugt til at reagere i realtid og på en gradueret måde på et individs unikke sygdomstilstand gennem et lukket-loop-stimuleringssystem, der indeholder både stimulerings- og modtagefunktioner. Givet tekniske fremskridt inden for nedskæring og trådløs kommunikation, vil et sådant håndholdt SCS-system muligvis være tilgængeligt inden for kort tid.

Forbedrede terapeutiske resultater hos dyr med Parkinsons sygdom med langvarig rygmarvsstimulering

Selvom PD-dyr er blevet rapporteret i neurobeskyttende virkninger af SCS, er den optimale betingelse for elektrisk stimulering fortsat usikker. Parametre såsom pulsbredde (400-1.000 µs), frekvens (300-333 Hz) og stimulationsvarighed (30 min. to gange om ugen, i 4,5 % -30 min. ad gangen hver uge i 5 uger) for effektiv elektrisk stimulering hos rotter varierer meget.[16,23]

De ideelle betingelser for SCS kort burst er tidligere blevet identificeret som følger: Pulsbredde, 100 µs; frekvens, 2, 50 og 100 Hz; og stimulationsvarighed, 1 time i 16 på hinanden følgende dage.[12] For den "kontinuerlige" tilgang til SCS er den ideelle frekvens blevet identificeret som 50 Hz. Baseret på to grupper med en stimulationsvarighed på 8 timer versus 24 timer er tidsafhængigheden af ​​SCS også fundet.

Mens adfærdsforbedring, TH-positiv nigral neuronoverlevelse og angiogeneseniveau ikke afveg mellem 8 og 24 timers stimuleringsgrupper, beholdt længere SCS flere striatale TH-fibre end den kortere SCS-behandling og udviste en højere grad af anti-inflammatorisk effekt. Den formindskede aktivering af mikrogliaceller ved vedvarende SCS-terapi indikerer, at gradvis skadelig neuroinflammation kan ledsage PD, hvilket kræver vedvarende behandling for effektivt at isolere celledødsveje.[20]

Rygmarvsstimulering Anti-inflammatoriske virkninger

Neurodegeneration af PD manifesterer sig delvist som en kronisk neuroinflammation karakteriseret ved aktiverede mikrogliaceller i striatum og SNc.[24] I tilfælde af normale Sprague-Dawley-rotter kan elektrisk stimulation modulere neuroinflammation – DBS-terapi reducerer aktiverede mikroglia-omgivende elektroder betydeligt.[25]

I dyremodeller af iskæmisk reperfusionsskade i rygmarven har undersøgelser vist, at SCS-behandling også stimulerer anti-inflammatoriske reaktioner og reducerer mikroglial aktivering gennem nedregulering af ERK1/2-vejen, en signalmekanisme understøttet af smerteundersøgelser.[26-31] Forskere yderligere. fandt, at efter intrastriatal 6-hydroxydopamin (6-OHDA) administration i 24-timers stimuleringsgruppen, reducerede SCS antallet af mikrogliaceller gennem anti-inflammatoriske virkninger, der sandsynligvis udøves gennem signalveje fra dorsale søjle-mediale lemniscus, og forplantede sig ind i SNc og striatum.[20] Studiet af dette system af anti-inflammatorisk signalering kræver yderligere elektrofysiologiske tests.

Rygmarvsstimulering forbedrer angiogenese

Cervikal lavfrekvent SCS øger hjernegennemstrømningen i storhjernen og varer i mindst 15 minutter efter SCS er seponeret.[32-34] Der har dog ikke været tidligere rapporter, der korrelerer cerebrale blodkar vaskulostrukturelle ændringer og SCS. Forskere fandt ud af, at SCS øgede de laminin-positive områder inden for beskadigede områder af hjernebarken.[20]

Disse fund indikerer, at intrastriatal transplantation i PD-rotter af den indkapslede vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF)-udskillende celler øger angiogenese.[35] I tilfælde af PD-rotter, der modtager sporadisk SCS (1 time/dag 7 på hinanden følgende dage), er disse resultater parallelt med opreguleringen af ​​VEGF i et læsioneret striatum.[12]

Det faktum, at SCS modulerer unikke vækstfaktorer forbundet med vaskulatur, indebærer en forbindelse mellem elektrisk stimulering og sekretion af vækstfaktorer, hvilket kan mediere den observerede stigning i den laminin-positive vaskulære region af SCS-behandlede PD-rotter i hjernebarken.[36‑ 40]

Klinisk anvendelse af rygmarvsstimulering i fremtiden for Parkinsons sygdom

I PD-patogenese kan neuroinflammation omfatte flerstrengede neurodegenerative processer, såsom inflammation og neurotrofisk faktornedregulering.[12,35,41-43] I andre neurologiske sygdomme såsom slagtilfælde, traumatisk hjerneskade, Huntingtons sygdom og perifer nerveskade, denne neurodegeneration, karakteriseret ved afvigende inflammation og dæmpede neurotrofiske faktorniveauer, manifesterer sig som en vigtig sekundær celledødsvej, der kan være et potentielt potent terapeutisk mål.[44-48]

Potentialet for SCS til at begrænse disse sekundære celledødsveje bør undersøges yderligere for indsigt i optimering af terapeutiske resultater og forståelse af mekanismen for elektrisk stimulering. Hos fremskredne PD-patienter giver DBS en vigtig terapi for motoriske symptomer. Sammenlignet med DBS er SCS mindre invasiv, idet proceduren skåner hjernen for kirurgiske manipulationer.

Ved at reducere de kendetegnende PD-motoriske underskud kan sådanne minimalt invasive SCS være lige så succesrige som DBS. Faktisk i PD silkeaber, SCS lindrer motoriske underskud.[21] På trods af lovende resultater hos dyr afslørede en case-rapport, at SCS hos to PD-patienter ikke formåede at lindre akinesi eller genoprette bevægelse, hvilket rejste spørgsmål om effektivitet hos mennesker.[49] Baseret på tilgængelig information bør de terapeutiske fordele ved denne minimalt invasive elektriske stimulering forbedres ved optimering af SCS ved brug af kontinuerlig stimulering leveret af en lille mobil stimulator.

Begrænsninger

Undersøgelsen, der undersøgte mobile SCS-stimulatorer, brugte PD-formen af ​​6-OHDA-inducerede rotter til analyse.[20] De vigtigste fordele ved denne model er enkelheden ved at udvikle den læsion, der inducerer tab af striatum dopaminerge fibre og substantia nigra dopaminerge neuroner; der er dog en væsentlig ulempe ved denne model, idet den ikke ligner den normale patologi af PD, som er en gradvis udvikling af nigrostriatal dopaminerge neuron degeneration gennem alfa-synuclein nedbrydning.

Andre PD-modeller for neurodegeneration og alfa-synukleinopati bør undersøges for yderligere at evaluere den terapeutiske værdi af SCS. De neurobeskyttende virkninger af kontinuerlig SCS blev undersøgt med målet om behandlingslængde som en nøglefaktor. Terapi blev påbegyndt kort efter skabelsen af ​​6-OHDA læsioner, som muligvis ikke er anvendelige i kliniske omgivelser, da tegn på PD ikke opstår, før mindst 80 procent af de dopaminerge neuroner er udtømt.[20] Yderligere forskning på dette område vil højst sandsynligt involvere test af SCS i en senfase PD-model.

En anden ulempe er, at yderligere undersøgelse vil være nødvendig for at belyse den terapeutiske funktion af SCS. Forskning viste, at angiogene potentialer udløste neurobeskyttende virkninger, men hvorvidt de neurobeskyttende virkninger af SCS under den præsymptomatiske fase opretholdes i den symptomatiske fase kræver yderligere gennemgang. I fremtiden kan adfærdsændringer efter seponering af SCS afdække virkningsmekanismerne på PD-symptomer såvel som de langvarige virkninger af SCS.

Konklusion

Små mobile stimulatorer kan give kontinuerlig SCS og på en tidsafhængig måde udøve neurobeskyttende virkninger hos PD-rotter. SCS dæmper både adfærdsmæssige og histologiske underskud forbundet med symptomer på 6-OHDA-induceret PD, sandsynligvis ved at mildne aktiveringen af ​​mikroglia og samtidig styrke angiogenese.

Gennem yderligere forståelse af samspillet gennem elektrisk stimulation, neurodegeneration og neuronal rekonstruktion giver det mobile stimulatorsystem til kontinuerlig SCS betydelig nytte både som et værdifuldt instrument for grundlæggende videnskab og også som en potentielt nyttig terapeutisk modalitet for PD.

Cistanches mekanisme forhindrer Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom

Cistanche er en traditionel kinesisk lægeurt, der er blevet brugt i århundreder til at forbedre fysisk og mental sundhed. Nyere forskning har antydet, at Cistanche kan have neurobeskyttende virkninger, der kan forhindre Alzheimers og Parkinsons sygdom.

En mekanisme, hvorved Cistanche kunne forhindre disse neurodegenerative sygdomme, er gennem dens evne til at øge niveauerne af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) i hjernen. BDNF er et protein, der spiller en vigtig rolle i neuronernes vækst og overlevelse. Ved Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom er der et fald i BDNF-niveauer, som er forbundet med sygdommens progression. Cistanche har vist sig at øge BDNF-niveauer, hvilket kan hjælpe med at beskytte neuroner mod skader og fremme deres overlevelse.

Cistanche indeholder også antioxidanter og antiinflammatoriske forbindelser, der kan hjælpe med at beskytte hjernen. Oxidativt stress og inflammation er to processer, der er involveret i udviklingen af ​​Alzheimers og Parkinsons sygdom. De antioxidanter og antiinflammatoriske forbindelser, der findes i Cistanche, kan hjælpe med at reducere disse processer og beskytte hjernen mod skader.

Endelig kan Cistanche have en beskyttende effekt på mitokondrierne i neuroner. Mitokondrier er de energiproducerende organeller i celler, herunder neuroner. Dysfunktion i mitokondrier har været impliceret i udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme. Cistanche har vist sig at forbedre mitokondriel funktion, hvilket kan hjælpe med at beskytte neuroner mod skade.

Samlet set er de mekanismer, hvorved Cistanche kunne forhindre Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, sandsynligvis mangefacetterede og involverer øgede BDNF-niveauer, reduktion af oxidativt stress og inflammation og forbedring af mitokondriefunktionen.

Referencer

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stimulering af rottens subthalamiske kerne er neurobeskyttende efter signifikant nigralt dopaminneurontab. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. Langsigtet stimulering af den subthalamiske kerne hos hemiparkinsoniske rotter: Neurobeskyttelse af dopaminerge neuroner. J Neurosurg 2004;100:679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ, et al. Subthalamisk kernestimulering øger hjerneafledte neurotrofiske faktorer i det nigrostriatale system og den primære motoriske cortex. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Dyb-hjerne-stimulering af den subthalamiske kerne eller pars interna af globus pallidus ved Parkinsons sygdom. N Engl J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. To-års opfølgning af subthalamisk dyb hjernestimulering ved Parkinsons sygdom. Mov Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ, et al. Forekomst af symptomatisk blødning efter stereotaktisk elektrodeplacering. J Neurosurg 2007;107:998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Bilateral dyb hjernestimulering vs bedste medicinske terapi til patienter med fremskreden Parkinsons sygdom: Et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA 2009;301:63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Risici for almindelige komplikationer ved dyb hjernestimuleringskirurgi: Håndtering og undgåelse. J Neurosurg 2014;120:132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Facial nervestimulation som fremtidig behandling af iskæmisk slagtilfælde. Brain Circ 2016;2:164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. Forekomst og undgåelse af neurologiske komplikationer med padle-type rygmarvsstimuleringsledning. Neuromodulation 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Rygmarvsstimulering genopretter bevægelsen i dyremodeller af Parkinsons sygdom. Science 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. Rygmarvsstimulering udøver neurobeskyttende virkninger mod eksperimentel Parkinsons sygdom. PLoS One 2014;9:e101468.

13. Yasuhara T, Dato I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Oversættelse af regenerativ medicin teknikker til behandling af epilepsi. Brain Circ 2017;3:156-62.

14. Agari T, Dato I. Rygmarvsstimulering til behandling af unormal kropsholdning og gangforstyrrelse hos patienter med Parkinsons sygdom. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52:470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A, et al. Subthalamisk stimulation-induceret forlemmer dyskinesier er forbundet med en stigning i glutamatniveauer i substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA, et al. Kronisk elektrisk stimulation af rygmarven beskytter mod 6-hydroxydopaminlæsioner. Sci Rep 2014;4:3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. En kombination af CDNF og dyb hjernestimulering reducerer neurologiske underskud i det sene stadie af model Parkinsons sygdom. Neurovidenskab 2018;374:250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Elektriske impedansegenskaber af dybe hjernestimuleringselektroder under langvarig in vivo-stimulering i Parkinson-modellen af ​​rotten. I: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., redaktør. Biomedicinske ingeniørsystemer og teknologier. BIOSTEC 2012. Kommunikation i data- og informationsvidenskab. Vol. 357. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Dyb hjernestimulering af hemiparkinsoniske rotter med unipolære og bipolære elektroder i op til 6 uger: Adfærdstest af frit bevægende dyr. Parkinsons Dis 2017;2017:5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. Langvarig kontinuerlig stimulering af cervikal rygmarv udøver neurobeskyttende virkninger ved eksperimentel Parkinsons sygdom. Front Aging Neurosci 2020;12:164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P, et al. Rygmarvsstimulering afhjælper motoriske underskud i en primatmodel af Parkinsons sygdom. Neuron 2014;84:716-22.

22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. Rygmarvsstimulering reducerer mekanisk hyperalgesi og gliacelleaktivering hos dyr med neuropatisk smerte. Anesth Analg 2014;118:464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Rygmarvsstimulering forbedrer brugen af ​​forben i en alfa-synuclein dyremodel for Parkinsons sygdom. Int J Neurosci 2017;127:28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflammation i Parkinsons sygdom. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Vævsrespons på dyb hjernestimulering og mikrolæsion: En sammenlignende undersøgelse. Neuromodulation 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y, et al. Rygmarvsstimulering er postkonditionering reducerer mikroglial aktivering gennem nedregulering af ERK1/2-phosphorylering under iskæmisk rygmarvsreperfusion hos kaniner. Neuroreport 2018;29:1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktiveringen af ​​P2Y6-receptoren i dyrkede spinale mikroglia inducerer produktionen af ​​CCL2 gennem MAP-kinaser-NF-KB-vejen. Neuropharmacology 2013;75:116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, et al. CXCL13 driver spinal astrocytaktivering og neuropatisk smerte via CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR, et al. Interferon alfa hæmmer rygmarvens synaptiske og nociceptive transmission via neuronale-gliale interaktioner. Sci Rep 2016;6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Intratekal administration af adrenomedullin inducerer mekanisk allodyni og neurokemiske ændringer i rygmarven og DRG. Neurosci Lett 2019;690:196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Krydstale mellem Cdk5/p35 og ERK1/2-signalering medierer spinal astrocytaktivitet via PPAR-vejen i en rottemodel for kronisk konstriktionsskade. J Neurochem 2019;151:166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Effekt af rygmarvsstimulering på cerebral blodgennemstrømning hos katte. Stereotact Funct Neurosurg 1995;64:40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametre, der påvirker forøgelse af cerebral blodgennemstrømning ved stimulering af cervikal rygmarv. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Roller af dorsal søjlevej og transient receptorpotentiale vanilloid type 1 i forøgelse af cerebral blodgennemstrømning ved stimulering af øvre cervikal rygmarv hos rotter. Neuroscience 2008;152:950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. Neuroprotektive virkninger af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) på dopaminerge neuroner i en rottemodel af Parkinsons sygdom. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Dopaminafhængig langtidsdepression udtrykkes i striatale spiny neuroner af både direkte og indirekte veje: Implikationer for Parkinsons sygdom. J Neurosci 2011;31:12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Ændring af melanocortinsystemet forårsaget af bilateral subthalamisk kernestimulering ved Parkinsons sygdom. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. Daglig variation af hypothalamus funktion og kronisk subthalamisk kernestimulering ved Parkinsons sygdom. Neuroendocrinology 2013;97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. Neurologisk morfofunktionel differentiering induceret af REAC-teknologi i PC12. En neurobeskyttende model for Parkinsons sygdom. Sci Rep 2015;5:10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Smad3-mangel hæmmer dentate gyrus LTP ved at øge GABAA-neurotransmission. J Neurochem 2016;137:190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Cerebrospinalvæske inflammatoriske cytokinaberrationer ved Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose: En systematisk gennemgang og meta-analyse. Front Immunol 2018;9:2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH, et al. Dobbelte virkninger af humane placenta-afledte neurale celler på neurobeskyttelse og hæmning af neuroinflammation i en gnavermodel af Parkinsons sygdom. Celletransplantation 2018;27:814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Udenfor i at optrevle neuroinflammationens rolle i udviklingen af ​​Parkinsons sygdom. Front Neurol 2018;9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Behandling med delta opioid peptid forbedrer in vitro og in vivo overlevelse af rotte dopaminerge neuroner. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Adrenomedullin-genlevering beskytter mod cerebral iskæmisk skade ved at fremme astrocytmigrering og overlevelse. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ, et al. Omfattende neurobeskyttelse ved choroid plexus-transplantationer i excitotoksin-læsionerede aber. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetiske og histologiske beviser implicerer betydningen af ​​inflammation i traumatisk hjerneskade-induceret apoptose i rottens cerebrale cortex efter moderat væskepercussionsskade. Neuroscience 2010;171:1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Perifer nervereparation med dyrkede Schwann-celler: Kom tættere på klinikkerne. Sci World J 2012;2012:413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Rygmarvsstimulering formåede ikke at lindre akinesi eller genoprette bevægelse ved Parkinsons sygdom. Neurology 2010;74:1325-7.

Zhen-Jie Wang, Takao Yasuhara1