En emergent neural koaktivitetskode til dynamisk hukommelse

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Neurale korrelater af eksterne variabler giver potentielle interne koder, der styrer et dyrs adfærd. Især er førsteordens træk ved neural aktivitet, såsom enkelt-neuronfyringshastigheder, blevet impliceret i kodning af information. Imidlertid er det stadig uklart, i hvilket omfang funktioner af højere orden, såsom multi-neuron-koaktivitet, spiller primære roller i kodning af information eller sekundære roller i at understøtte single-neuron-koder. Her viser vi, at millisekund-tidsskala-koaktivitet blandt hippocampale CA1-neuroner diskriminerer forskellige millisekund-levede adfærdsbetingelser. Denne eventuel diskrimination var ikke relateret til tuning af individuelle neuroner, men i stedet en emergent egenskab ved deres koaktivitet. Beredskabsdiskriminerende mønstre blev genaktiveret offline efter læring, og deres genindsættelse blev forudsagt forsøg for forsøghukommelseydeevne. Desuden optogenetisk undertrykkelse af input fra opstrøms CA3-regionen selektivt under indlæringshæmmet koaktivitetsbaseret beredskabsinformation i CA1 og efterfølgende dynamiskhukommelsehentning. Disse resultater identificerer koaktivitet som et primært træk ved neural affyring, der skelner adskilte adfærdsrelevante variabler og understøtterhukommelsehentning.

forbedre hukommelsenCistanchesupplement

Hvilke træk ved neural aktivitet bruger hjernen til at kode information om den ydre verden? Rigelig dokumentation tyder på, at affyringshastighederne1,2 og tidsmæssige afstemningsegenskaber3,4 af individuelle neuroner viser robuste korrelationer med eksterne variabler. Disse førsteordens træk ved neural aktivitet kunne tjene som neurale koder, der læses af nedstrømsstrukturer for efterfølgende at styre adfærd5. Desuden har fremskridt in vivo multi-unit optagelser tilladt en yderligere forståelse for rollen som neuronal populationsdynamik til at understøtte interne repræsentationer - Tidsskalaen, hvorpå befolkningsaktivitet er organiseret, kan være kritisk. Især kan tilfældig spiking på tidsskalaen for en neurons membrantidskonstant (~10-30 ms for kortikale neuroner) effektivt driver nedstrøms modtagerneuroner5,10, analyseres inden for netværksoscillationer, der fremskynder affyring af neuronale populationer og kan stabiliseres hurtigt gennem spike-timing-afhængig plasticitet (STDP)11,2. Faktisk er millisekund-tidsskala-koaktivitet et kendetegn for nogle neurale koder5-15. En sådan korttidsskala-koaktivitet organiserer affyring af neuroner med relateret tuning til eksterne variabler, hvilket giver anledning til robuste, populationsbaserede repræsentationer, der er kongruente med dem af deres deltagende neuroner14,16,17. Desuden kunne millisekunders tidsskala-koaktivitet også spille en primær rolle i kodning af information. Det vil sige, at grupper af neuroner kan kode for en variabel som en funktion af deres fælles aktivitet, uanset om hver neuron individuelt er indstillet til denne variabel. Selvom denne type emergent, koaktivitetsbaseret kodning er blevet beskrevet for fysisk veldefinerede variabler såsom specifikke sensoriske input og handlinger-20, er dens mulige kognitive funktion ikke blevet undersøgt.

Cistanchekan behandle Alzheimersørken cistanche fordele

Givet potentialet for hurtig stabilisering og genfinding af neurale koder baseret på millisekund-tidsskala-koaktivitet, kan sådanne koder understøtte adfærdspræstation, når dyr hurtigt skal lære og fleksibelt hente fremtrædende information - en proces, vi her omtaler som "dynamiskhukommelse". Konvergerende beviser tyder på, at hippocampus spiller en fremtrædende rolle for så hurtig og fleksibel læring21-23, der understøtter modeller, der rammer hippocampus som et hurtigt læringssystem24. Desuden er neural aktivitet i hippocampus organiseret i tidsmæssigt præcise koaktivitetsmønstre15, 225. Vi antog derfor, at millisekund-tidsskala-koaktivitetsmønstre i hippocampus tjener en primær rolle i kodningen

adfærdsrelevant information, der understøtter dynamikhukommelse, For at teste denne hypotese. vi udviklede en en-dags, to-kontingens diskriminationsopgave, som vi kombinerede med multi-unit optagelse af hippocampale CAl neuroner og kausal optogenetisk manipulation af intra-hippocampale synapser. Vores resultater viser en rolle for nye koaktivitetsbaserede repræsentationer i kodning af beredskabsinformation og understøttelse af dynamisk hukommelseshentning.

1Medical Research Council Brain Network Dynamics Unit, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Storbritannien

2Physiological Laboratory, Department of Physiology Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Storbritannien

3 Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, OX1 3TH, Storbritannien

Resultater

Mus lærer og henter dynamisk to nye adfærdsbetingelser hver dag

Vi etablerede først et en-dags adfærdsparadigme, der rekrutterer dynamisk hukommelse (Fig.1). Mus blev indledningsvis fortrænet til at opsamle en forbigående tilgængelig (5-sekund) dråbe saccharose fra en væskedispenser efter præsentationen af ​​et auditivt signal (førtræningsfase l; udvidet data, fig. 1). Efterfølgende oplevede dyrene et nyt læringsrum hver dag, som blev defineret af en ny rumlig topologi, to nye sæt vægmonterede LED-skærme og to nyligt placerede dispensere (førtræningsfase 2; Udvidede data Fig.1). I dette lærerum stødte dyr på følgende regel: umiddelbart efter tonepræsentation afgiver den ene dispenser en dråbe saccharoseopløsning, mens den anden samtidig afgiver en bitter(kinin)opløsning; begge dråber er forbigående tilgængelige. Det er vigtigt, at dispenser-løsning-parringen var betinget af, hvilket af de to sæt LED-signaler, der lyser samtidig med tonen (fig. la, b). Da dyrene nåede en gennemsnitlig præstation på 80 procent i denne førtræningsfase, startede vi så træningsfasen, som omfattede tre stadier hver dag (fig. Ic). I den første fase udforskede dyrene det nye læringsrum i to sessioner, hver med et af de to LED-sæt kontinuerligt oplyst, men uden tonepræsentation eller drop-levering, samt endnu en udforskningssession i et kontrol-(opgaverelateret) kabinet ("Exploration"-stadiet; Fig, lc og Extended Data Fig.2a). I det andet trin lærte dyrene at forbinde hvert LED-sæt med den tone-udløste levering af et selektivt drop-udfald ved hver dispenser over fire sessioner, der vekslede mellem aktive LED'er ("Learming's stage; Fig. lc).

ørken cistanche fordele

Vi refererer til disse foreninger som LED-definerede adfærdsmæssige "beredskaber" (Xand Y, Fig, la), hvor dyr lærer to nye hændelser hver dag (udvidet data Fig. 2b). Under indlæring udviklede mus hurtigt en vellykket tilgangsrespons på den korrekte (saccharose) dispenser i forhold til den forkerte (kinin) dispenser i hvert tilfælde (fig. ld, e og udvidede data fig. 2b). I den sidste fase udført i slutningen af hver dag (en time efter afslutningen af ​​indlæringen) blev hukommelsen for de nyindlærte hændelser testet i en probesession, hvor tonen blev præsenteret uden droplevering, mens der pseudo-tilfældigt skiftede mellem de to LED-sæt ("Probe"-stadiet; Fig. .1c).I disse probeforsøg fortsatte mus med at identificere den korrekte dispenser (fig. 1f og udvidede data fig.2c). Hukommelsesydelsen på en given dag var ikke relateret til den foregående dag (udvidede data fig. 3a) og holdt ved gennemsnittet af alle probeydelser for hver enkelt mus (udvidet data fig. 3b).

Ydermere, mens dyr lavede flere fejl i det første probeforsøg efter et skifte i lysdioder sammenlignet med de andre forsøg (Udvidede data Fig. 3c), var der ingen forringelse af ydeevnen, efterhånden som probesessionen skred frem (Udvidet data Fig. 3d). Således lærte mus med succes at skelne mellem to nye adfærdsbetingelser hver dag og hentede fleksibelt en hukommelse om denne diskrimination, hvilket gav et paradigme til at studere de neurale substrater af dynamisk hukommelse.

Emergent millisekund-tidsskala koaktivitetsdiskrimination af adfærdsbetingede begivenheder

For at undersøge, om en emergent koaktivitetskode udvikler sig i vores opgave, overvågede vi hippocampale CAl neuronale ensembler under træningsdage. Vi trænede først en Bayesiansk klassifikator til at afkode den fremherskende beredskab på et forsøg-for-forsøgsbasis fra både gennemsnitlige affyringshastigheder for hovedneuroner og korttidsskala (25-ms) parvise tidsmæssige korrelationer mellem neuronale spiketog. Blanding af tidsmæssige korrelationer på tværs af forsøg, mens prøve-for-prøve gennemsnitlige affyringshastigheder bevares, forringede signifikant afkodning af igangværende beredskab (Fig.2a; Udvidede data Fig.4a). Desuden blev beredskabsinformation i tidsmæssige korrelationer alene drastisk svækket, når spidserne blev flyttet for at ødelægge korttidsskala-koaktivitet, samtidig med at korrelationerne blev bevaret på grund af langsomme udsving i befolkningens affyringshastighed i hvert forsøg (fig. 2b). Korttidsskala-korrelationer havde også signifikant forklaret varians for opgaveberedskab (fig. 2c). Disse resultater indikerede tilstedeværelsen af ​​beredskabsrelateret information i kort tidsskala koaktivitet ud over informationen i enkelt-neuron affyringshastigheder.

For at undersøge opgaverelevansen af ​​kontingensrelateret koaktivitet, isolerede vi koaktivitetsmønstre indlejret inden for 25-ms tidsvinduer26separat i hver kontingent inden for læringsområdet. Vi repræsenterede hvert mønster med en vægtvektor, der indeholdt bidraget fra hver neuron til den koaktivitet, der understøtter dette mønster (fig. 2d). Disse koaktivitetsmønstre afveg fra dem, der blev ekstraheret i kontrolindkapslingen (fig. 2e, f), hvilket viser deres rumlige kontekstselektive udtryk. Derudover skelnede nogle læringsindkapslingsmønstre de to kontingenter, idet de var selektive for enten X eller Y (fig. 2e, f; udvidede data fig. 4b; orange). For at undersøge den funktionelle betydning af sådanne mønstre sammenlignede vi dem med en matchet gruppe af indlæringsrumsmønstre med høj lighed mellem kontingenter (Fig. 2e,f Udvidede Data Fig.4b; blå). Vi omtaler disse som henholdsvis kontingensdiskriminerende og kontingensinvariante koaktivitetsmønstre. Neuroner, der bidrog mest til et givet mønster, omtales fremover som "medlemmer" af dette mønster (se Metoder).

Vi bekræftede, at for medlemmer af den samme kontingens diskriminerende, men ikke invariant, var mønsteret mere korreleret i den ene begivenhed end den anden (fig. 3a). Det er imidlertid vigtigt, at medlemmer af kontingensdiskriminerende mønstre ikke var individuelt kontingentselektive (fig. 3b; udvidede data fig. 4c), uanset den anvendte medlemskabstærskel (udvidede data fig. 4d, e); og kan derfor adskilles fra tidligere rapporterede kontekstuelt modulerede neuroner2-29. Desuden blev en sådan koaktivitetsbaseret kontingensdiskrimination ikke forklaret af forskelle i tidsmæssige affyringsegenskaber af individuelle medlemsneuroner mellem kontingenter (fig. 3c-e). Ydermere var medlemmer af kontingensdiskriminerende mønster ikke indstillet til målet (fig.3fg) og rapporterede derfor ikke baner til mål 30. Vi bemærkede heller ingen forskelle i deltagelse af neuroner langs den tværgående akse af CAl til kontingensdiskriminerende og invariante mønstre (52,1 procent og 48,2 procent af mønstermedlemsneuroner fundet i henholdsvis proksimale og distale CAl; Fishers eksakte test: odds ratio=1.17; P=0.55), ingen adskillelse efter halvkugle ( Udvidede data Fig.4f) og ingen forskelle i deltagelse af neuroner fra det dybe eller overfladiske CAl-pyramideformede underlag til kontingensdiskriminerende sammenlignet med kontingens-invariante mønstre (henholdsvis 39,9 procent og 28,4 procent af mønstermedlemsneuroner; Fishers eksakte test: odds ratio=1.44; P-0.20). Vi observerede imidlertid en tendens i retning af kontingensdiskriminerende koaktivitetsmønstermedlemmer, der affyrede ved tidligere theta-faser sammenlignet med medlemmer af kontingens-invariante mønstre (Udvidet data Fig.4g). Samlet set identificerer disse resultater en ny, kortvarig neural koaktivitetsbaseret diskrimination af adfærdsbetingelser i hippocampus CA1.

ørken cistanche fordele

Vi spurgte dernæst, om kontingensdiskriminerende koaktivitetsmønstre relaterer sig til kontingenslæring. Da vi sporede styrken af ​​hvert mønster (fig.2d) over tid, fandt vi ud af, at kontingens-invariante mønstre begyndte at stige i styrke under den indledende udforskning af det nye leaming kabinet på hver dag, før dyr oplevede opgaveberedskab, øgedes deres styrke yderligere og blev efterfølgende plateau under indlæring (fig. 4a; udvidede data fig. 5a, b). Omvendt var kontingensdiskriminerende koaktivitet mere stabil under udforskning, men steg markant under kontingensindlæring (Fig. 4a; Udvidede data Fig. 5a, b). Mønsterforstærkning under læring afspejlede øgede tidsmæssige korrelationer mellem medlemmers aktivitet snarere end ændringer i deres gennemsnitlige affyringshastigheder (Udvidet data Fig, 5c,d). Ydermere steg cofiring af kontingens-invariante mønstermedlemmer under skarpe bølger/bølger post-sammenlignet med søvn før udforskning og steg igen i søvnsessionen efter indlæring, mens kontingensdiskriminerende mønstermedlemmer kun øgede deres skarpe bølge/rippel. cofiring efter beredskabsindlæring (Fig.4b,c). Således var sondringen mellem kontingens-invariante og kontingens-diskriminerende mønstermedlemmer ikke ækvivalent med forskellen mellem de tidligere beskrevne "stive" og "plastiske" celler31. Desuden afspejlede vores resultater ikke blot repræsentationer af belønnede/aversive steder2/da mønsterstyrken blev beregnet uden for dispenserplaceringerne, og de var heller ikke en simpel afspejling af dyrets differentielle adfærd på tværs af de to kontingenter (dvs. på vej mod en given dispenser, udvidede data). Fig. 5e). Det er vigtigt, at genindsættelsen af ​​kontingens-diskriminerende mønstre under hukommelseshentning forudsagde prøve-for-forsøgs ydeevne; disse mønstre var stærkere før korrekte sammenlignet med ukorrekte adfærdsreaktioner på tonepræsentation (fig. 4d; udvidede data fig. 5f). Denne kontingent-selektive og præstationsrelaterede genindsættelse af CAl-koaktivitet var ikke forbundet med en affyringshastighedsbias af medlemmerneuroner eller dyrenes løbehastighed (Udvidede data Fig. 5gh) og var især fraværende, når dyrene udførte ved chancen (dvs. når korrekte og ukorrekte forsøg var ækvivalente: Udvidede data Fig.5i). I modsætning hertil var styrken af ​​kontingens-invariante mønstre ikke relateret til prøve-for-forsøgs hukommelsesydelse (fig. 4d). Desuden, mens der var beredskabsrelateret information i længere (1-sekund) tidsskala-koaktivitet (Udvidet Data Fig.5j), forudsagde genindsættelsen af ​​anden-tidsskala-kontingent-diskriminerende koaktivitet under sondesessionen ikke hukommelsesydelse (Udvidet Data Fig, 5k). Disse resultater viser, at CAl-neuronal spiking gradvist organiseres under læring for at danne millisekunders tidsskala-koaktivitetsmønstre, der repræsenterer nyindlærte kontingenter, som efterfølgende genindsættes på en prøve-for-prøve-basis under dynamisk hukommelseshentning.

Distinkt rumlig afstemning af kontingensdiskriminerende og invariante koaktivitetsmønstre

Under udforskningen af ​​et nyt miljø kan CAl-neuroner med overlappende stedsfelter danne rumligt afstemte koaktivitetsmønstre,17,32. For at undersøge den rumlige tuning af koaktivitetsmønstre under kontingensindlæring beregnede vi for hvert detekteret mønster det rumlige kort svarende til tidsforløbet for dets aktiveringsstyrke, såvel som de individuelle affyringshastighedskort for hver af dets medlemsneuroner. Kontingensdiskriminerende koaktivitet var markant mindre rumligt kohærent end kontingens-invariant koaktivitet (fig. 5a-d og udvidede data fig. 6). Dette var ledsaget af den mindre rumligt kohærente affyring af kontingensdiskriminerende mønstermedlemmer i forhold til deres kontingens-invariante modstykker (Udvidet data Fig. Ta,b), hvor kontingensdiskriminerende medlemmer også udviser en tendens til flere stedsfelter inden for en given session sammenlignet til kontingens-invariante medlemmer (Udvidet Data Fig, 7c). Desuden, mens medlemmer af et givet kontingens-invariant mønster havde overlappende skydefelter, var medlemmer af et givet kontingens-diskriminerende mønster markant mindre rumligt korrelerede (fig. 5a, b, e; udvidede data fig. 6). Dette svagere rumlige overlap blev observeret uanset den anvendte medlemskabstærskel (udvidet data, fig. 7d, e) og var robust over for forskelle i tidsmæssig korrelation blandt medlemmernes spidstog (udvidet data, fig. 7f. Derudover, mens kontingensinvariant koaktivitet var rumligt forspændt mod stedfelterne af deres medlemsneuroner, var denne skævhed signifikant svagere for kontingensdiskriminerende mønstre (Udvidede data Fig. 7g,h). Dette fund blev bekræftet af en separat analyse, der viste lavere stedfeltlighed mellem neuronpar med høj forklaret varians for kontingens sammenlignet med neuronpar med lav forklaret varians (Udvidede data, fig. 7i). Endelig fandt vi ingen beviser for, at kontingensdiskrimination ved et givet koaktivitetsmønster afspejler kontingentstyret rumlig omdannelse af dets medlemsneuroner. Faktisk er det rumlige kort over et individuelt medlem af begge mønstertyper var i gennemsnit mere ens på tværs af sessioner med forskellige kontingenter end sessioner af samme beredskab (fig. 5f,g; Udvidede data fig. 7j), selv når den rumlige kohærens af kontingensdiskriminerende mønstermedlemmer matches med kontingens-invariante modparter (udvidet data fig. 7k). Desuden var medlemmer af det samme kontingensdiskriminerende mønster rumligt korreleret med hinanden på tværs af sessioner med deres foretrukne kontingens, som de var på tværs af sessioner med modsat kontingent (Udvidet data Fig. 7). Samlet set viser disse resultater, at kontingens-invariant koaktivitet giver robuste stedrepræsentationer ved at binde rumligt kongruente neuroner. I modsætning hertil syr kontingensdiskriminerende mønstre neuroner sammen uanset deres rumligt korrelerede aktivitet, hvilket giver anledning til rumligt usammenhængende koaktivitet i overensstemmelse med en specialisering i at repræsentere igangværende adfærdsbetingede begivenheder.

CA3-→CA1-input er nødvendige for kontingensdiskriminerende koaktivitet og dynamisk hukommelseshentning

Til sidst, for at adressere den funktionelle rolle af kontingens-diskriminerende koaktivitet, søgte vi at identificere og manipulere en neural vej, der er nødvendig for deres dannelse. CAl-koaktivitet kunne stole på synaptiske input fra det tilbagevendende forbundne opstrøms hippocampus CA3-område33,34, og nyere arbejde tyder på en kritisk mnemonisk rolle af venstre CA3(CA3L) input til CA135,36. Derfor transducerede vi CA3-pyramideformede neuroner fra Grik{{10}}Cre-mus med den gule lysdrevne protonpumpe Archaerhodopsin-3.0(Fig.6a,b); bilateral implantation af tetroder og optiske fibre muliggjorde yderligere samtidig overvågning af og lyslevering til CAl-ensembler. Lyslevering målrettet CA3-axoner i CAl under indlæring reducerede markant styrken af ​​theta-indlejrede langsom gamma, men ikke mid-gamma, oscillationer i CAl (fig. 6c; udvidede data fig. 8a-c), konsistente med det forslag, at CAl langsomme gamma-oscillationer rapporterer indgående CA3-input37,38. Mens undertrykkelse af CA3L→CAl-input bevarede både organiseringen af ​​CAl-neuroner i koaktivitetsmønstre under indlæring og genindsættelsesstyrken af ​​sådanne mønstre under hukommelseshentning (Udvidet data Fig. 8d,e), ændrede denne intervention informationsindholdet af CAl-koaktivitet. For det første blev fordelingen af ​​mellem-kontingensmønsterlighed og mønsterstyrkeforhold flyttet mod kontingens-invarians (fig. 6d, e; udvidede data fig. 8f, udvidede data fig. 9). For det andet reducerede denne manipulation den forklarede varians for kontingenter i korttidsskala parvise korrelationer (Udvidet data Fig. 8g). For det tredje blev Bayesiansk afkodning af kontingens under anvendelse af en sådan korttidsskala-koaktivitet markant svækket med CA3L→CAl-inputundertrykkelse (udvidet data, fig. 8h). På adfærdsniveauet havde undertrykkelse af CA3-→CAl-input selektivt under indlæring ingen effekt på den igangværende ydeevne (Udvidede data Fig. 8i), men reducerede hukommelsesydelsen til tilfældige niveauer i den efterfølgende probetest en time efter, hvor der var ingen inputundertrykkelse (fig. 6f). Denne latente hukommelsessvækkelse blev set, når mus fleksibelt skulle hente to kontingenter (fig. 6f; udvidede data fig. 8j-1), men ikke når de kun hentede én kontingent (udvidet data fig. 8m). Desuden blev fleksibel hukommelseshentning af de to kontingenter bevaret efter undertrykkelse af højre CA3-input til CAl (Udvidet Data Fig. 8n-u). Tilsammen viser disse resultater, at korttids-Cal-koaktivitetsbaseret beredskabsinformation nødvendiggør CA3L-input og er nødvendig for dynamisk genfinding af to-kontingenshukommelse.

Diskussion

I denne undersøgelse rapporterer vi en koaktivitetsbaseret hippocampuskode til dynamisk hukommelseshentning af kortvarige adfærdsbetingelser. Kodningsinformation er en opstået egenskab for koaktivitet blandt flere neuroner (udvidet data, figur 10a) tillader effektiv diskrimination af nyligt stødte tilfældige begivenheder hver dag uden at forpligte individuelle neuroner til at repræsentere sådanne kortvarige kognitive variable. Den nye karakter af denne kode peger på korttidsskala-koaktivitet som et primært træk ved neural aktivitet, der bruges til at kode information og vejlede kognition, snarere end kun at spille sekundære roller, såsom at organisere r stabiliserende enkeltneuronhastighedsbaserede koder. Især viser vores resultater, at millisekund-tidsskala-koaktivitet er yderst velegnet til mnemonisk behandling af kortvarig information: den dannes hurtigt og genindsættes hurtigt for at understøtte fleksibel hukommelseshentning. Neural koaktivitet i millisekunders tidsskala kan fortrinsvis udvise spike-timing-afhængig plasticitet (STDP) 11,12,39 for hurtigt at stabilisere koden i hukommelsen. I modsætning hertil, mens andentidsskala-koaktivitet indeholdt beredskabsinformation i vores opgave, var dens genindsættelse under dynamisk hukommelseshentning ikke forudsigelig for forsøg-for-forsøgs ydeevne, anden tidsskala-koaktivitet kan udvise langsommere plasticitet og dermed være mere egnet til den stabile repræsentation af langvarige hændelser.

Vores resultater giver også ny indsigt i den rolle, som korreleret neural aktivitet spiller i styring af kontekstuel adfærd. Spatial remapping, hvor mønstre af rumlige korrelationer mellem hippocampale hovedceller disambiguerer forskellige rumlige kontekster, er blevet foreslået som et neuralt grundlag for kontekstuel læring23. I denne undersøgelse observerer vi, at kontingensdiskriminerende koaktivitet ikke er en afspejling af rumlig remapping. I stedet er vores resultater i overensstemmelse med synspunktet om, at rumlig remapping kan være en specifik forekomst af et mere generelt fænomen "temporal remapping", hvor den korte tidsmæssige korrelationsstruktur af neuroner adskiller sig på tværs af forskellige kontekster23. Faktisk, i opgaver, hvor dyr skal disambiguere forskellige rumlige referencerammer, er millisekunders tidsskala-koaktivitet en robust korrelat af moment-for-øjeblik adfærdsdiskrimination af forskellige kontekster, både i netværk, der viser rumlig remapping2 og dem, der ikke gør det25. Dette er også i overensstemmelse med et læsercentreret syn på neurale koder², da nedstrøms læser/aktuatorneuroner kan detektere tidsmæssige, men ikke rumlige, korrelationer blandt deres inputneuroner. Navnlig er en forudsigelse fra dette kodningsskema, at downstream-modtagerneuroner "læser" den indkommende information, repræsenteret som en emergent egenskab ved den kollektive aktivitet af flere neuroner, ved at disambiguere de relevante mønstre af millisekunders inputsammenfald fra de utal af andre input, de modtager5 . En sådan afkodning kan implementeres af et "læser"-netværk40 eller endda en enkelt "læser"-neuron41 (se også udvidede data, fig. 10b).

Vores resultater fastslår yderligere, at for at "skrive" en millisekunds koaktivitetskode for indlærte kontingenter i hukommelsen, er CA3-→Cal-input nødvendige. Hvorvidt dette er relateret til lateralisering i informationsindhold, bearbejdning og/eller plasticitet35,4 af CA3→CAl-input skal stadig undersøges. Ikke desto mindre viser vi, at forskellige typer af koaktivitetsmønstre viser kvalitativt distinkt funktionel plasticitet. Mens kontingens-invariante mønstre udvikles under udforskning og genaktiveres i skarpe bølger/bølger under offline (søvnhvile) perioder efter rumlig udforskning, viser kontingensdiskriminerende mønstre robuste stigninger i styrke under indlæring og genaktiveres offline i skarpe bølger/bølger efter beredskabslæring. Således viser både invariante og diskriminerende mønstre en signatur af tidligere beskrevne "plastiske" celler, omend i forskellige adfærdstilstande. Dette er i overensstemmelse med en arbejdsdeling blandt hippocampale koaktivitetsmønstre, med kontingensinvariante mønstre, der afspejler uovervåget læring om miljøets rumlige struktur, og kontingensdiskriminerende mønstre, der understøtter fleksibel hukommelsesstyret adfærd. Alt i alt åbner vores resultater nye perspektiver for fremtidige empiriske og modelleringsstudier for at belyse mekanismer til at skrive og læse koaktivitetsbaseret information og for at relatere kodningsskemaer på tværs af flere tidsskalaer for befolkningsaktivitet.

Hvordan kan koden skrives og læses?

Hippocampus er indlejret i et bredere netværk af kortikale og subkortikale strukturer, der kan mediere eller modulere dannelsen af ​​den emergente koaktivitetskode, vi beskriver her (skrivning) og dens efterfølgende brug af nedstrøms neuroner (læsning) til at vælge kontingensspecifik adfærd. Nedenfor skitserer vi hypoteser om mulige mekanismer for både skrive- og læseprocesser.

Vi viser en nødvendighed af CA3--CAl-input under læring for at udtrykke en emergent koaktivitetskode for kortvarige adfærdsbetingelser, som åbner et vindue til de generative mekanismer, der er i spil. Venstre hemisfære med oprindelse i CA3-input i mus udviser mere robust langsigtet plasticitet35,42, inklusive STDp2, og er fortrinsvis involveret i langtidshukommelse sammenlignet med højre CA3-input35,6. En sådan forskel i plasticitet kan udgøre en del af den mekanisme, hvorved kontingens-diskriminerende mønstre styrkes under læring. Den dynamiske hukommelsesopgave, vi vurderer her, nødvendiggør hurtig indhentning og stabilisering af beredskabsinformation (inden for 30 forsøg i hver beredskab over ~3 timer) såvel som dens hurtige og fleksible genfinding i hukommelsesprobe-testen (1 time efter indlæring, med hyppige, pseudotilfældige kontakter i beredskab). En sådan hurtig mnemonisk behandling kan fortrinsvis kodes af korttidsskala-koaktivitet, da STDP-mekanismer er mere tilbøjelige til hurtigt at stabilisere neuronal co-firing inden for korte (10s ms) sammenlignet med den inden for længere(ls) vinduer1,239. Faktisk viser vi, at kort (25 ms) men ikke længere(l) tidsskala-koaktivitet genindsættes for at forudsige ydeevne (fig. 4d; udvidede data fig. 5k). Det er dog også muligt, at andre plasticitetsmekanismer er på spil (inklusive ikke-synaptiske). Mens STDP kan stabilisere millisekunders tidsskala-koaktivitetsmønstre, hvilke processer genererer en sådan kontingent-diskriminerende koaktivitet i første omgang? Neuroner i dentate gyrus, to synapser opstrøms for CAl, er blevet impliceret i mønsteradskillelsesprocesser, der kan være nødvendige for kontekstuel adfærd43 og kan gøre det gennem forskelle i millisekund-tidsskala-koaktivitet25. Desuden er der bevis for en venstredominans i ekspressionen af ​​aktivitetsmarkøren cFos i dentate gyrus under udforskning af nye objekter. Det er vigtigt, at mens CA3-neuroner i en halvkugle sender kommissurale projektioner til den kontralaterale halvkugle33, synes de to hemisfærer at bevare funktionelle forskelle i deres fremskrivninger til CA35,2, som vi målretter direkte.

En sådan lateralisering kan til dels skyldes udviklingsmæssig lateralisering af faktorer involveret inaktivitet og plasticitet45, som kan være robuste over for eventuelle potentielle synkroniseringseffekter af kommissurelle projektioner. Det er derfor sandsynligt, at en kombination af lateraliseret bearbejdning af kontekstuel information, der starter så tidligt som mønsteradskillelseskredsløbene for dentate gyrus, og lateraliseret plasticitet ved CA3-CAl-synapser bidrager til dannelsen og stabiliseringen af ​​emergent kontingensdiskriminerende mønstre i henholdsvis CAl. I betragtning af at kontingensdiskriminerende mønstre dukker op under læring snarere end rumlig udforskning (fig. 4a), er deres dannelse ikke blot en afspejling af sensoriske forskelle mellem de to LED-skærme (som også er forskellige under udforskningssessionerne X0 og YO) men i stedet forholder det sig til de forskellige belønningsbetingelser, som dyret skal lære at skelne. Faktisk tyder nyere beviser på, at neural diskrimination af distinkte rumlige kontekster i CAl, men ikke dentate gyrus, er relateret til adfærdsdiskrimination af disse kontekster46, hvilket tyder på en yderligere gating af adfærdsmæssigt relevante miljøforskelle mellem dentate gyrus og CA1. Hvordan sådan adfærdsmæssig beredskabsinformation formidles til CAl er i øjeblikket uklart og kan involvere input fra den præfrontale cortex*7. Fundet beskrevet her, at en emergent koaktivitetskode i hippocampus CAl er nødvendig for dynamisk genfinding af kontingens-diskrimination, vil motivere efterfølgende empiriske og modelleringsstudier, der belyser de krydskredsløbsinteraktioner, der er involveret i at generere en sådan funktionel koaktivitet.

Hvordan afkodes hippocampus-koaktivitetskoden for kontingenter af downstream-neuroner i udøvende og motoriske områder for at fremkalde passende adfærd i hver kontingent? Kortikale neuroner har membrantidskonstanter i intervallet 10-30ms', hvilket betyder, at konvergent input fra neuroner, der er koaktive på den 25-ms tidsskala, vi undersøger her, kan udvise effektiv tidsmæssig summering i nedstrøms ("læser")neuroner dendritter og bidrager til dens spikning. Desuden er sammenfaldende synaptisk aktivering inden for dette tidsvindue i overensstemmelse med initieringen af ​​aktive, spændingsstyrede konduktanser i dendritter, hvilket tillader deres supra-lineære summering48. Dette kan også tjene som en mekanisme til at disambiguere forskellige mønstre af koaktivitet af en enkelt læser-neuron, hvor input, der fortrinsvis er rumligt klynget på individuelle dendritter, vil være mere tilbøjelige til at fremkalde sådanne ikke-lineariteter end mere spredte input4, selv når de gennemsnitlige synaptiske vægte af sådanne input kan ikke skelnes (udvidede data, figur 10b). Dette ville tillade selektiv læsning af emergent koaktivitet, da læsere ikke ville disambiguere fyringen af ​​individuelle medlemmer af kontingensdiskriminerende koaktivitetsmønstre, kun deres synkrone aktivitet. Andre enkelt-neuron- og netværksbaserede koaktivitetslæsningsmekanismer er også blevet foreslået1041. For alle disse tilfælde bør denne kodes hurtige (10s ms) karakter tillade hurtig behandling af beredskabsinformation, der understøtter hurtige adfærdsmæssige reaktioner i dynamisk skiftende miljøer. Disse skitserede kandidatmekanismer, hvormed emergente koaktivitetskoder kunne læses af nedstrømskredsløb, kan testes i fremtidige ex viva in Vivo og i silico-studier.