Alzheimers sygdom falder ind under kategorien af ​​kroniske neurodegenerative sygdomme

Kontakt venligst oscar.xiao@wecistanche.com for at få flere oplysninger

Abstrakt:Diætpolyfenoler omfatter en bred vifte af sekundære metabolitter, der findes i naturen, såsom frugt, grøntsager, urtete, vin, kakaoprodukter osv. Strukturelt er de enten derivater eller isomerer af phenolsyre og isoflavonoider og har skjulte sundhedsfremmende egenskaber , såsom antioxidativ, anti-aging, anti-kræft og mange flere. Brugen af ​​sådanne polyfenoler til at bekæmpe den neuropatologiske krig, der raser i denne generation, er i øjeblikket et meget omdiskuteret emne. På det seneste er Alzheimers sygdom (AD) ved at dukke op som den mest almindelige neuropatologiske sygdom og ødelægger levebrødet for millioner på den ene eller anden måde. Enhver terapeutisk intervention for at begrænse dens fremgang i den kommende generation har hidtil været forgæves. At bruge diætetiske polyfenoler til at konstruere barrikaden omkring det vil være en effektiv strategi under hensyntagen til deres skjulte potentiale til at modvirke multifaktorielle hændelser, der finder sted under en sådan patologi. Udover deres stærke antioxidantegenskaber rapporteres naturligt forekommende polyphenoler at have neurobeskyttende virkninger ved at modulere A-biogenese-vejen i Alzheimers sygdom. Derfor fokuserer jeg i denne anmeldelse på at afdække de skjulte hemmeligheder ved diætpolyfenoler og deres mekanistiske fordele til at bekæmpe krigen med og relateret patologi.

Nøgleord:amyloid; ligesom curcumin; quercetin; homøostase; metalchelering

Klik venligst her for at vide mere

1. Introduktion

Alzheimers sygdom falder ind under kategorien kroniske neurodegenerative sygdomme og anses for at være den mest udbredte årsag til demens på verdensplan. Statistiske data tyder på, at cirka 40 millioner mennesker lider af aldersrelateret demens globalt, og dette tal formodes at være fordoblet i cirka 2050 [1]. Alzheimers sygdom har veldokumenteret neuropatologi, som er karakteriseret ved dannelsen af ​​ekstracellulære amyloide plaques og intracellulære Tau neurofibrillære tangles (NFT'er) i den mediale temporallap og neokortikale strukturer i hjernen [2]. Amyloidet, også kaldet senile plaques (SP'er), er hovedsageligt sammensat af proteinholdige komponenter kaldet A-peptider, som dannes ved spaltningen af ​​det store amyloid-precursorprotein (APP)[3]. APP spaltes sekventielt af to enzymer, y-sekretase og -secretase (BACE1), hvilket hovedsagelig producerer A 38, A 40 og A 42 som de mest almindelige varianter. Ifølge "amyloidhypotesen" udløser akkumulering af A i hjernen en kaskade, der resulterer i dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer via tau-proteinhyperphosphorylering og initierer også multifaktorielle biokemiske reaktioner lige fra lokal inflammation, cytokinfrigivelse, oxidativt stress og excitotoksicitet [{ {14}}].oteflavonoidFølgelig fører progressive strukturelle ændringer i omgivende neuronale celler, der er karakteriseret ved synapsetab, ubalancen mellem neurotransmittere (f.eks. acetylcholin, dopamin) og neurondød i sidste ende til kognitiv svigt hos AD-patienter [3,7-9]. Alzheimers sygdom har en gennemsnitlig varighed på 10 år. Efterhånden som sygdommen skrider frem, rapporterer patienter om vanskeligheder med kommunikation, eksekutiv funktion, anerkendelse af retning, indlæringsevner og kognitiv tænkning [9,10]. Forskellige parametre såsom genetiske, epigenetiske, miljømæssige faktorer, livsstil og komorbiditeter bidrager også til udviklingen af ​​denne komplekse neurodegenerative lidelse. I det sidste årti er der gjort en enorm indsats i klinisk forskning for at forstå patogenesen af ​​Alzheimers sygdom såvel som i udviklingen af ​​nye terapier for Alzheimers sygdom. Nogle få klinisk relevante lægemidler såsom levodopa og tetrabenazin er dog tilgængelige til at afhjælpe symptomerne på Alzheimers sygdom og forsinke udviklingen af ​​denne ødelæggende sygdom [11-14]. Alzheimers sygdom behandles med acetylcholinesterasehæmmere (AChEI) og N-methyl-d-aspartat receptor (NMDAR) antagonist memantin. Bivirkninger kan forekomme selv med rimeligt sikre lægemidler som AChEls og memantin. Dette kan føre til et fald i livskvalitet, ukorrekte receptkaskader eller endda død, derfor er det afgørende at blive informeret om potentielle bivirkninger [15]. På grund af begrænset medicinsk behandling og barske bivirkninger er der et øjeblikkeligt behov for alternative, forebyggende og kosttiltag, der kan begrænse manifestationen og progressionen af ​​Alzheimers sygdom. I betragtning af dette er der blevet udført adskillige undersøgelser for at belyse det gavnlige aspekt ved kost til forebyggelse af sygdomsprogression [16-18]. De voksende mængder af beviser tyder på, at det høje indtag af vitaminer såsom vitamin C, E, flavonoider, PUFA (umættet fedtsyre), folat, polyfenoler og andre diætrestriktioner har været forbundet med en reduceret risiko for Alzheimers sygdom [{{12 }}]. I de senere år har middelhavsdiæten fået stor opmærksomhed, ikke kun for at sænke risikoen for neurodegenerative lidelser, men også fordi dens indtag er forbundet med en reduceret manifestation af hjerte-kar-sygdomme og en række kræftformer [22]. Desuden giver Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project også ledetråde til den positive sammenhæng mellem middelhavsdiæten og en lavere risiko for Alzheimers sygdom og relaterede kognitive mangler [23]. Middelhavskosten er en planteberiget kost med et højt indhold af fytokemikalier kaldet polyfenoler. Polyfenoler er naturligt forekommende stoffer, der findes i planter, frugter og grøntsager og er kendt for at have neurobeskyttende virkninger. Der er mange vigtige kostkilder til polyfenoler, herunder frugt (æbler, bær, kakao), grøntsager, urter, korn, rødvin, nødder, te, løg og frø [22]. Det er blevet rapporteret, at diætpolyfenoler forhindrer de patologiske manifestationer af Alzheimers sygdom på grund af deres evne til at krydse blod-hjerne-barrieren [24,25]. De neurobeskyttende virkninger, der udvises af diætpolyphenoler, kan skyldes deres antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber, men indicier tyder også på, at deres gavnlige rolle tilskrives nye terapeutiske veje og mål ved at modulere intracellulære signalveje, genekspression og enzymaktivitet i neurodegenerative sygdomme [26-29]. Denne gennemgang skitserer kritisk den terapeutiske rolle af diætpolyphenoler i at forbedre udviklingen af ​​Alzheimers sygdom ved at målrette sygdommens neuro-patofysiologi, baseret på den seneste videnskabelige litteratur.

Cistanche kan anti-aging

2. Molekylære mekanismer og patologi ved Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom defineres patologisk ved gradvis synaptisk og neuronal degeneration og fremkomsten af ​​diagnostiske amyloide plaques bestående af fibril-amyloid peptidaggregater og neurofibrillære sammenfiltringer omfattende hyperphosphorylerede tau-proteinfilamenter. Mens plaques og tangles først blev anset for at være de primære mediatorer af neurotoksicitet i Alzheimers sygdom, har ny forskning fastslået vigtigheden af ​​opløselige amyloid-oligomerer og tau-molekyler [30], (figur 1 og 2).

3. Terapeutiske strategier baseret på symptomer på Alzheimers sygdom

Selvom Alzheimers sygdom er anerkendt som et folkesundhedsproblem, er kun to klasser af lægemidler blevet godkendt til at behandle den: cholinesterase enzymhæmmere og N-methyl d-aspartat (NMDA) antagonister [2]. Under progressionen af ​​Alzheimers sygdom observeres en reduktion i biosyntesen af ​​acetylcholin. Acetylcholinesterase-hæmmere (AChEls) blokerer specifikt aktiviteten af ​​cholinesterase-enzymer, hvilket resulterer i en stigning i ACh-niveauer i den synaptiske kløft. Som følge heraf er blokering af acetylcholinesterase (AChE) aktivitet en af ​​de mest almindelige måder at bekæmpe Alzheimers sygdom på.

Det første godkendte cholinesterasehæmmerlægemiddel var Tacrine (tetrahydroaminoacridin) til behandling af Alzheimers sygdomssymptomer, som øger ACh i neuroner, men under flere forsøg viste det sig at have hepatotoksiske virkninger[2,33]. I dag er adskillige AChEl'er tilgængelige på markedet, såsom donepezil, rivastigmin og galantamin, og bruges populært til at behandle symptomer på Alzheimers sygdom [11-14].

En anden strategi, der kan hjælpe i behandlingen af ​​Alzheimers sygdom, er at bruge NMDA-antagonisten. NMDA-receptoren spiller en dominerende rolle i udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. Ved stimulering af NMDA-receptoren aktiverer en Ca2 plus-tilstrømning en signalvej, der udløser aktiveringen af ​​gener involveret i dannelsen af ​​langsigtet potentiering (LTP). Overstimulering af NMDAR'er resulterer i en unormal stigning i Ca2t-tilstrømningen, som forårsager excitotoksicitetsskade, synaptisk dysfunktion, apoptotisk celledød og kognitiv tilbagegang [34,35]. En lang række NMDAR-antagonister, såsom Memantine og RL-208, er blevet udviklet til at behandle moderate til svære symptomer på Alzheimers sygdom [36-38]. Disse lægemidler bruges til at lindre patienter med symptomer på Alzheimers sygdom, men meget potente, selektive og effektive tilgange er umiddelbart nødvendige for at behandle Alzheimers sygdom og andre relaterede demenslidelser.

4. Terapeutiske strategier baseret på målretning mod forskellige Alzheimers markører

4.1.Metalchelationsmetode

Metalchelatmetoden er et fremvoksende område, der kan være effektivt til at håndtere Alzheimers sygdom. Støtte for dette kan udledes af de undersøgelser, hvor de har fundet, at efter at have gennemgået association med metalioner såsom Cu2 plus, Zn2 plus og Fe2 plus, stiger en aggregeringstilbøjelighed med en efterfølgende stigning i oxidativ stressrespons [39,40] . Metalchelering er allerede blevet identificeret som en af ​​de mekanismer, der er forbundet med den beskyttende respons af nogle få polyfenoler [28]. Selvom metalchelateringseffekten på progressionen af ​​Alzheimers patologi er i de begyndende stadier, har niveauet af metalioner en høj variation blandt forskellige aldersgrupper.

4.2. Amyloidfiberafbrydelsesstrategi

De mest interessante træk, der definerer Alzheimers sygdom, er dannelsen af ​​A-fiber og hyperphosphorylering af au-protein [4, A41]. Direkte målretning af processen forbundet med deres biogenese er et interessant forslag at se nærmere på. Interferens i dette toksiske program kan opnås af molekylære enheder, der udviser egenskaben ved adduktdannelse med A, hvilket nedsætter deres aggregeringstilbøjelighed. Endvidere har omdannelse af det opløselige protein til en uopløselig form efter adduktdannelse vist sig at være forbundet med et fald i deres toksicitetsrespons under Alzheimers tilstande [42,43].

4.3.Antioxidanttilgang

Det er blevet set, at oxidativt stress er en væsentlig bidragyder til udviklingen af ​​Alzheimers patologi [44]. Tilgange, der reducerer den oxidative byrde, er effektive til at lindre Alzheimers sygdom [45,46]. I den retning kan potentielle antioxidanter udforskes, som kan have en effektivitet til at håndtere Alzheimers sygdom.

4.4. Målretning af proteinhomeostase

Dannelsen af ​​A-aggregat er et resultat af en ubalance i proteinhomeostasemekanismen inde i celler. En udfoldet proteinrespons (UPR) er en sådan respons, der bliver aktiveret som reaktion på ethvert uordnet protein. Strategier, der anvender den pludselige aktivering af UPR, er effektive til at lindre Alzheimers sygdomspatologi [47]. Desuden udsættes ustrukturerede eller defekte proteiner for den ubiquitin proteasomale system (UPS) medierede nedbrydningsproces. Defekte UPS-responser er forbundet med en forværring af Alzheimers patologiske respons [48,49]. Derfor kan opretholdelse af homeostasen af ​​UPS være en effektiv tilgang til at bekæmpe den patologiske reaktion på Alzheimers sygdom.

4.5. Anti-inflammatorisk tilgang til Alzheimers sygdom

Aldringsaktiverede inflammatoriske kaskader menes at spille en vigtig rolle i at modulere ældningsforløbet forbundet med neurodegenerative lidelser [50]. Rollen af ​​inflammatoriske kaskader i at forstærke Alzheimers patologi er blevet etableret i fortiden [51]. Målretning af disse inflammatoriske hændelser er derfor en effektiv tilgang, der anvendes til terapeutisk fordel ved Alzheimers sygdom.

4.6. Kosttiltag for Alzheimers sygdom

Adskillige undersøgelser har antydet den terapeutiske rolle af kost og ernæring i udviklingen og behandlingen af ​​Alzheimers sygdom. Middelhavsdiæten har vundet popularitet blandt befolkningen på grund af dens sammenhæng med lav morbiditet og dødelighed forbundet med neurodegenerative sygdomme [16,52].puritaner c-vitaminMiddelhavskosten er kendt for at være beriget med polyfenoler, da den er kendetegnet ved et relativt højt forbrug af frugt og grøntsager, der er rige kilder til polyfenoler. Scarmeas et al., 2007 [53], undersøgte, om et højt indtag af polyfenoler i form af frugt og grøntsager er forbundet med en reduceret risiko for Alzheimers sygdom. Der er dog flere undersøgelser, der viser, at brugen af ​​polyfenoler reducerer forekomsten af ​​inflammation, en tilstand, der er tæt forbundet med en række kroniske sygdomme og helbredstilstande [26,54].

5. Grundlæggende om diætpolyfenoler

Diætpolyfenoler udgør den største klasse af antioxidanter, der indtages på daglig basis over hele kloden, og deres anvendelse til menneskers sundhed har fået enorm opmærksomhed. Polyfenoler spiller en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​en række sygdomme, især hjerte-kar-sygdomme, cancer, diabetes og neurodegenerative sygdomme, ifølge en voksende mængde af beviser [22,55]. Polyfenoler betragtes som stærke antioxidanter, der virker mod oxidativt stress forårsaget af overskydende ophobning af frie radikaler. I de senere år har visse beviser også indikeret, at ud over deres populære antioxidantaktivitet kan de lykkes ved at modulere cellesignalveje [56,57]. Strukturelt er polyphenoler en gruppe af naturlige forbindelser, der består af phenolringe. De er formelt karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​en aromatisk ring i deres struktur, der har forskellige niveauer af hydroxyldel knyttet til sig. Strukturelt er omkring 8000 forskellige strukturelle former af disse polyphenoliske forbindelser til stede i forskellige fødevarekilder blevet identificeret til dato. Frugt og drikkevarer repræsenterer den overvejende kilde til diætpolyfenoler efterfulgt af grøntsager, korn og tørre bælgfrugter. Det er blevet rapporteret, at forskellige polyphenolgrupper kan have forskellig stabilitet, biotilgængelighed og fysiologiske funktioner [58]. Disse polyphenoliske forbindelser er yderligere klassificeret som diferuloylmethan, stilbener, flavonoider, phenolsyrer og tanniner (figur 3).sistancheDet er blevet rapporteret, at forskellige polyphenolgrupper kan have forskellig stabilitet, biotilgængelighed og fysiologiske funktioner. Fenolsyre udgør en tredjedel af vores kostindtag, og de resterende to tredjedele kommer fra flavonoider. En hovedklasse blandt phenolsyrer består af hydroxykanelsyrer såsom koffeinsyre, som er til stede i en esterificeret form med chlorogensyre. De har vist sig at have anti-kræftfremkaldende egenskaber gennem deres rolle i at interferere med nitrosyleringsprocessen i det biologiske system. På den anden side er flavonoider klassificeret i anthocyanin (farvet i naturen og hovedsageligt til stede i farvede frugter og grøntsager) og canthaxanthin (farveløst yderligere klassificeret under flavoner, flavanoler, flavaner, isoflavoner). Stilbener (f.eks. trans-resveratrol) har en karakteristisk 1 ,2-diphenylethylengruppe og er til stede i deres monomere og oligomere former i naturen. Tannin er den vandopløselige form af en diætpolyphenol med en molekylvægt i området fra 500 til 3000.hvad er cistancheDiferuloylmethan har aromatiske ringe substitueret med hydroxyler. De er yderligere forbundet med carbonylgrupper indeholdende alifatiske kæder. Disse polyfenoler er let tilgængelige i frugter (æbler, vindruer, bær), vegetabilske urter, korn, løg, rødvin osv.

6. Polyfenolers rolle i oxidativ stress og Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den hyppigste årsag til invaliditet hos voksne over 65 år. Rollen af ​​oxidativ stress i initieringen eller forstærkningen af ​​denne patologiske kaskade synes at være en vigtig faktor. Generelt er oxidativ stress en tilstand af ubalance mellem oxidative og antioxidative systemer til fordel for oxidativt maskineri. En væsentlig kilde til oxidativ stress er omdannelsen af ​​oxygen til et superoxidradikal, som yderligere, ved tilføjelse af en elektron mere, bliver omdannet til hydrogenperoxid. Hydrogenperoxid med yderligere oxidation producerer hydroxylradikaler med højt oxidativt potentiale. De viser sig at oxidere proteiner, lipider og nukleinsyrer i høj grad, hvilket resulterer i en ændring i deres biologiske funktion. I en normal celle forbruges 98 procent af ilt af elektrontransportkæden, og de resterende 2 procent bliver omdannet til superoxid, som er blevet taget hånd om af det cellulære antioxidative forsvarssystem. For at forhindre mitokondrier fra oxidativ skade, har vores system udviklet forskellige mekanismer. Mn-SOD, som findes i mitokondriematrixen, hjælper med at reducere superoxid produceret under respiration [59,60]. Tilstedeværelsen af ​​Cu-Zn-SOD i det cytosoliske rum af celler dæmper yderligere virkningerne af superoxid- og hydrogenperoxidradikaler [61]. I selve mitokondriemembranen hjælper Cytochrom C også med at regenerere molekylært oxygen fra superoxidradikaler[62]. Desuden er glutathionperoxidase og katalase to yderligere forsvarslinjer bygget af det cellulære system for at bekæmpe oxidativt stress [63]. Med aldring øges niveauet af oxidativ stress, hvilket yderligere ændrer den molekylære arkitektur i det cellulære miljø. Denne stigning i oxidativt stress er en årsagsfaktor for udviklingen af ​​Alzheimers sygdom, hvilket fremgår af de meget toksiske reaktioner set i A-kobber sammenlignet med A [64]. Kobber er en mediator af hydroxylradikal-medieret oxidativ stress. Derfor spiller oxidativ stress en væsentlig rolle i udviklingen af ​​patologien for Alzheimers sygdom. Derudover tilføjer et øget niveau af zink i kognition-associerede regioner, såsom neocortex, amygdala og hippocampus, yderligere beviser for metalkatalyserede oxidative reaktioner og deres rolle i Alzheimers patologier [65,66]. Derfor vil ethvert middel eller molekylær enhed, der kan bringe en ligevægt mellem disse antioxidative forsvarsmekanismer, være vigtig for at imødegå Alzheimers sygdom. Diætpolyfenoler passer perfekt til ovenstående kriterier. Det er blevet vist, at polyphenoler udøver en antioxidativ funktion enten direkte gennem fjernelse af frie radikaler eller ved at øge kapaciteten af ​​det endogene forsvarssystem. Blandt polyphenoler har dihydrocaffeinsyre vist sig at have en evne til at fjerne frie radikaler [66]. Glutathionperoxidase og superoxiddismutase viste sig at være induceret efter påføring af curcumin og quercetin [67-70]. Hydroxytyrosol viste sig også at have en indflydelse på aktiviteten af ​​katalase og superoxiddismutase (SOD)[71,72]. En sådan antioxidativ funktion er yderligere orkestreret af moduleringen af ​​KEAP-ARE-aksen, som er en vigtig modspiller til oxidativt og xenobiotisk stress. Epigallocatechin og quercetin viste sig at påvirke denne ARE-akse for at mindske den oxidative byrde [73,74] (Figur 4). Desuden blev curcuminmodulation af ARE-aksen gennem NRF2-modulation fundet at øge Glutathion S-Transferase P1-funktionaliteten [75].

7. Udvalgte polyfenoler, der anvendes i behandling mod Alzheimers sygdom

7.1. Mekanistisk involvering af curcumin i Alzheimers sygdom

Blandt diætpolyfenoler er curcumins brug på det sydasiatiske kontinent blevet dokumenteret i århundreder. Dens antiinflammatoriske, antibakterielle og anticarcinogene virkninger har også resulteret i dens udbredte anvendelse i ayurvediske praksisser. I naturlige ekstrakter isoleret fra gurkemeje-rhizom er der fundet forskellige former for curcumin, samlet kaldet curcuminoider såsom curcumin (curcumin-I), desmethoxycurcumin (curcumin-Ⅱ), bisdemethoxycurcumin (curcumin-II) [76]. Deres kollektive handling er ansvarlig for den beskyttende effekt, der ses i tilfælde af forskellige patologier.Anti-aging cistancheI tilfælde af Alzheimers sygdom har en befolkningsbaseret undersøgelse udført for at sammenligne forekomsten af ​​Alzheimers sygdom identificeret 4.4-fold højere forekomster af Alzheimers sygdom i den amerikanske befolkning i aldersgruppen 70-79 sammenlignet med til frekvensen af ​​forekomster i Indien. Årsagen til dette blev antaget at være den almindelige diætbrug af gurkemeje, som indeholder curcumin som hovedbestanddelen [77,78]. Adskillige videnskabelige undersøgelser har allerede identificeret curcumin som interfererer med A-biogenese og hjælper også med at fjerne dets aflejringer og forhindrer derved dannelsen af ​​A-aggregater [21,27,79]. På grund af oxidationens rolle i udviklingen af ​​Alzheimers sygdom, kan curcumins associerede antioxidative virkning spille en nøglerolle i de gavnlige virkninger, der ses efter brug af curcumin ved Alzheimers sygdom. Sådanne virkninger af curcumin på et molekylært niveau koordineres af NF-k, som er en primær transkriptionsfaktor, der er ansvarlig for orkestreringen af ​​inflammatoriske kaskader [29]. I en normal tilstand blokeres NF-k-enheder fra aktivering af IKB-kinasen. Under inflammatoriske stimuli lindres IkB-kinase-medieret kontrol, hvilket dirigerer NF-k til nuklear import, resulterer i induktion af de inflammatoriske mediatorers ekspression. Tværtimod har administrationen af ​​Curcumin vist sig at hæmme NF-k-aktivering, som er en primær bidragyder til Curcumin-associerede antiinflammatoriske virkninger. Disse virkninger stammer fra Curcumin-styret hæmmende virkning på IKB kinase [80]. Derfor kan andre diætpolyphenoler, der har kapaciteten til at modulere denne NF-k-rettede inflammatoriske respons, dissekeres yderligere for at frigøre deres terapeutiske potentiale i Alzheimers sygdom. Ud over denne aktivering af NRF-2 er det også en af ​​de cellulære reaktioner, der ses efter Curcumin-påføring, som yderligere virker på antioxidantresponselementet (ARE) for at inducere ekspressionen af ​​ARE-holdige gener såsom katalase, glutathion peroxidase og superoxiddismutase (SOD) [81]. Alle disse ER associerede responsive faktorer hjælper cellerne med at mindske den oxidative byrde af cellen og dermed stoppe udførelsen af ​​det neurodegenerative program.

På den anden side har adskillige diætpolyphenoler, såsom curcumin og quercetin, også evnen til at modulere A-biogenese-vejen. Amyloid Precursor Protein (APP) behandles gennem amyloidogene og ikke-amyloidogene veje. Ikke--amyloidogene veje danner Sapporo- og p3-fragmenter, hvorimod de amyloidogene veje danner sAPP- og A-peptider, der fører til amyloidplaques. Forskellige andre mediatorer behandles på en sekventiel måde af a-Secretase, -Secretase og y-Secretase for at danne p3, C83, C99 og et APP Intracellulært domæne (AICD), som frigives til et intracellulært eller ekstracellulært rum. Det er blevet rapporteret, at curcumin udviser evnen til at binde sig til amyloidpeptidet (A) og hæmme eller modulere amyloidprecursorproteinet (APP)metabolisme (Figur 5)[82].

Samlet set synes de gavnlige virkninger set efter Curcumin i Alzheimers sygdomspatologi at være koordineret af dets virkninger på regulering af oxidative, antiinflammatoriske og A-biogeneseveje i Alzheimers sygdomspatologi

7.2. Quercetin: En Flavonoid til Alzheimers sygdom

Quercetin, en polyphenol kategoriseret under flavonoider, er til stede i højere planter, frugter og grøntsager, som indtages på daglig basis, fx løg, æbler, bær, asparges osv. [68,83]. Deres inflammatoriske og antioxidative egenskaber er ansvarlige for de fleste af virkningerne set under forskellige forhold [17]. Deres antioxidative potentiale skyldes tilstedeværelsen af ​​to farmakoforer, dvs. hydroxyl ved C-3-positioner og katekol, som hjælper med at neutralisere reaktive oxygenarter (ROS). En indirekte effekt på AMPK-aktiviteter hjælper også med at hæmme den NADPH-oxidase-rettede oxidative byrde. Andre antioxidantvirkninger er bidraget af aktiveringen af ​​NRF2-ARE-aksen [18,68]. Under tilstande såsom Alzheimers sygdom er en sådan antioxidativ funktion koblet med dens virkning på A-produktion forbundet med neurobeskyttende virkninger set under sådanne tilstande. Interferens i A biogenese opnås ved at påvirke amyloid precursor protein(APP) processering gennem hæmning af -Secretase (BACE) aktivitet [84]. For det andet, gennem inhibering af NFk, modulerer quercetin også APP-behandling (figur 5)[85]. Andre virkninger, der ses efter administration af quercetin, er den kompetitive hæmning af acetylcholinesterase (AChE) og butyrylcholinesterase (BuChE), som hjælper med at øge niveauet af acetylcholin, som er ansvarlig for forbedrede kognitive evner under milde eller moderate Alzheimers tilfælde [86]. På grund af de neurobeskyttende funktioner, der ses under behandling med quercetin, er det eneste problem, der skaber hindringer i dens kliniske anvendelse, problemet med lav biotilgængelighed, som opstår på grund af en modifikation (methylering, sulfatering) af quercetin i tarmen, hvilket reducerer dets effektive koncentration [24 ,87,88]. Selvom høje doser af quercetin kan bruges til at opnå en effektiv koncentration, har høje doser under in vitro-forsøg vist sig at være toksiske, hvorimod antioxidative og antiinflammatoriske virkninger er set under lave doser [89]. En anden bekymring vedrørende quercetins brug som et neurobeskyttende middel er dets dårlige blod-hjernebarriere (BBB) ​​penetrationsegenskaber [90]. Den direkte administration af quercetin gennem intravenøse og intraperitoneale veje er blevet brugt til at opnå en effektiv neuro-beskyttende koncentration [19]. Derfor er der behov for at arbejde med bekymringerne om biotilgængelighed vedrørende brug af quercetin i kliniske omgivelser.

7.3.Tannic Acid: An A Buster

Garvesyre er en planteafledt polyphenol (jordbær, æble, byg, kaffe, te, tranebær), der tilhører den hydrolyserbare tanninklasse, som har vist sig at have mange sundhedsrelaterede fordele [91]. Niveauer af polymerisation i tannin bestemmer deres biotilgængelighed og terapeutiske effektivitet. Strukturelt er garvesyre relateret til EGCG og forventes at have relaterede virkningsmåder. Ved Alzheimers sygdom har de vist sig at have en indflydelse på bearbejdningen af ​​Amyloid Precursor Protein (APP) ved at hæmme spaltningen på -stedet gennem deres hæmmende virkning på -Secretase-aktivitet (Figur 5). Disse hændelser resulterer i sidste ende i et fald i syntesen af ​​A og viser sig at have en sammenhæng med forbedret kognitiv funktion ved Alzheimers sygdom [92]. Andre iboende egenskaber, såsom antiinflammatoriske, antioxidative, anti-kræftfremkaldende og antimikrobielle [93], forventes at have yderligere virkninger ved at forstærke dens neurobeskyttende virkninger. Den lave blod-hjernepenetration af garvesyre kræver imidlertid udvikling af metoder til at øge dens biotilgængelighed. Indkapslingen af ​​garvesyre i liposomer er en sådan metode, der har vist sig at være effektiv til at øge BBB-penetrationseffektiviteten af ​​garvesyre [94]. Andre teknologier, der kan øge garvesyrebiotilgængeligheden sammen med et fald i toksicitet, kan bidrage til at øge effektiviteten af ​​diætpolyphenolbrug i neurodegenerative sygdomme.

7.4.Mekanistisk involvering af epigallocatechin-3-gallat (EGCG) i Alzheimers sygdom

EGCG er den polyfenoliske forbindelse, der findes i grøn te. Dens bemærkelsesværdige evne til at fungere som en A-fibrilforstyrrelse gør den til en effektiv forbindelse til brug i Alzheimers sygdomsterapi 【95,96】. Mekanistisk gennemgår EGCG ioniske interaktioner med Aß-fiber baseret på hydrogenbinding såvel som ikke-polære interaktioner for at danne et addukt [95,97]. En sådan adduktdannelse reducerer aggregationstilbøjeligheden af ​​disse fibre og reducerer dermed den associerede neurodegenerative proces, der ses i Alzheimers sygdomspatologi. Adduktdannelse med andre amyloidogene proteiner observeres også [98]. Dette betyder, at den direkte virkning af EGCG på A-kinetikken synes at være den væsentligste bidragyder til dets terapeutiske effektivitet mod Alzheimers sygdomspatologi. Desuden reducerer den EGCG-rettede modulering af sekretaseaktivitet dannelsen af ​​amyloid-precursorproteinet, som efterfølgende undertrykker A-aggregation [99]. Derudover kan EGCG-associerede antiinflammatoriske virkninger stamme fra dets rolle i at undertrykke mikroglia-aktivering, som kan modulere forløbet af Alzheimers sygdom [99.100].

7.5. Trans-Resveratrol (RV), en proteinhomeostaseregulator ved Alzheimers sygdom

Proteinhomeostase er forudsætningen for det eksistentielle behov for en celle i kroppen. Forskellige mekanismer er på spil for at opretholde et velfungerende miljø for et protein. En blandt dem er det udfoldede proteinrespons (UPR), som bliver aktiveret, når der er defekter under proteinfoldningsprocessen i ER og mitokondrier. Uordnede proteiner udsættes for nedbrydning, og de resulterende materialer genbruges til næste runde af proteinsyntese-begivenheden. En brat UPR fører dog til uforudsete konsekvenser. I tilfælde af Alzheimers sygdom er en overdreven UPR forbundet med udviklingen af ​​patologien. Diætetiske polyfenoler såsom Trans-resveratrol (RV) har vist sig at dæmpe denne UPR for at påvirke Alzheimers sygdoms patogenese[101]. UPR som en vigtig mediator af RV kan udledes af kravet om UBL-5 og XBP-1(de vigtigste UPR-respons-associerede proteiner i henholdsvis mitokondrier og ER) for RV-rettede downstream-effekter [ 102]. En væsentlig reaktion set efter RV-behandling i tilfælde af Alzheimers sygdom er et 2.5--fold fald i A-plakaflejring[103], som var forbundet med en effekt af RV på at øge hastigheden af ​​A-sekretion samt fremme ubiquitin-proteasomsystemet (UPS), som hjælper med at fjerne det forstyrrede A og dermed er forbundet med at forbedre resultatet af Alzheimers sygdom [104]. Forskellige molekylære hændelser såsom aktiveringen af ​​SIRT1 gennem AMPK bidrager i høj grad til at mediere effekten af ​​RV [105]. SIRT1, ved hjælp af dets iboende de-acetyleringsaktivitet, medierer de-acetyleringen af ​​p-tau-protein, der hjælper dets clearance gennem UPS [ 106]. Derfor bør identifikationen af ​​beslægtede diætpolyphenoler, der kan påvirke proteinhomeostase-hændelser, undersøges i sammenhæng med udvikling af terapeutisk strategi for at styre forløbet af Alzheimers sygdom. Ifølge Capiralla et al., [107| resveratrol udviser også anti-inflammatorisk aktivitet mod A-fremkaldt mikroglial aktivering gennem en TLR4/NF-k B/STAT signaleringskaskade.

8. Kliniske og prækliniske aspekter af diætpolyfenoler

I de sidste 2 årtier er der gjort en enorm indsats for at afdække den kliniske effekt af diætpolyfenoler i forskellige sygdomme. Ved at søge i PUBMED med søgetermen "polyphenols" blev der offentliggjort 10.718 undersøgelser af diætpolyphenoler mellem 2001 og 2010, hvilket er vokset til 31.452 mellem 2011 og 2020. Dette var en ca. 3-dobling i forskernes interesse for afdækning af diætpolyfenolers rolle i forskellige sygdomsmodaliteter. Indtil videre, på blot de sidste 2 år, er 5725 undersøgelser blevet publiceret. Derfor er diætpolyphenolforskning en interessant vej, der kan udforskes til klinisk fordel. På den kliniske side, i henhold til den tidligere rapporterede metode [108, ved brug af https://clinicaltrials.gov/(tilgået den 4. januar 2022) søgeportalen til at identificere kliniske undersøgelser relateret til polyfenoler ved hjælp af søgetermen: Sygdom: "Alzheimers sygdom dis-ease"Yderligere termer: "polyfenoler ELLER flavonoider ELLER flavanoler ELLER anthocyanidiner ELLER anthocyaniner ELLER isoflavoner ELLER flavoner ELLER flavonoler ELLER flavanoner ELLER flavanonoler ELLER ikke-flavonoider ELLER phenolsyrer ELLER phenoliske syrer ELLER, der findes ca. , er fire undersøgelser blevet afsluttet, og yderligere tre er stadig i rekrutteringsstadiet. Flavonoider var de mest undersøgte til afprøvning af terapeutisk effekt. En undersøgelse brugte sojaisoflavon til at teste dens kliniske effekt. I indledende forsøg har de fundet positive effekter af sojaisoflavon på forbedring af kognitiv ydeevne hos ældre voksne [109]. Ser man på sådanne lovende resultater, blev sojaisoflavon yderligere evalueret for dets virkninger på impr. over Alzheimers patienters kognitive præstationer hos ældre individer (mænd og kvinder). Selvom denne undersøgelse af patienter med Alzheimers sygdom ikke fandt nogen signifikant effekt af sojaisoflavon på at forbedre patienters kognitive præstationer med Alzheimers sygdom, fandt de en sammenhæng mellem forbedret verbal flydende og hurtigere fingerfærdighed med en stigning i lige (en metabolit af sojaisoflavon) )[109]Forskellige faktorer kan være forbundet med den differentielle respons set som oprindeligt forventet. Undersøgelsen blev udført på meget gamle patienter med Alzheimers sygdom (gennemsnitsalder på 76,3). Da Alzheimers sygdom påvirkes af alder, kan en mere omfattende undersøgelse, herunder yngre aldersgrupper, give yderligere indsigt i den terapeutiske anvendelse af sojaisoflavon i behandlingen af ​​Alzheimers sygdomspatologi. På en lignende linje blev et andet forsøg, der evaluerede en af ​​de isoflavoner, der findes i soja, dvs. Genistein, for nylig testet for dets indflydelse på behandling af Alzheimers sygdom (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Undersøgelsen var baseret på det videnskabelige faktum, at Genistein i dyreforsøg var i stand til at øge niveauet af PPARg (peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma), som danner lysdæmpere med Retinoid X-receptoren for at aktivere apolipoprotein(ApoE), som hjælper med at nedbryde amyloid -beta peptider. Sådanne Alzheimers sygdomsdæmpende egenskaber af Genistein forventedes hovedsageligt at bidrage til en faldende belastning af amyloid-beta-protein. Lignende virkninger forventes fra det kliniske forsøg, der for nylig er afsluttet, og de kliniske resultater fra denne undersøgelse forventes hurtigere. Ovenstående to undersøgelser angiver de potentielle fordele ved sojafødevarer til at forbedre kognitive funktioner og skal derfor testes yderligere i forskellig geografi og etnicitet.

Brug af funktionel mad er en alternativ tilgang til direkte farmaceutiske indgreb for at håndtere Alzheimers sygdom. En sådan undersøgelse, der anvender en blandet kosttilskudsdiæt, har grøn te-polyfenoler, ginsenosid og marine kollagenpeptider testet for deres virkninger på at forebygge patologiske tegn på Alzheimers sygdom. Denne undersøgelse er netop blevet afsluttet i december 2019, og resultaterne fra den er stadig ikke tilgængelige i det offentlige domæne (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Desuden er forskellige nye tilgange blevet anvendt for nylig til at udføre kliniske forsøg med polyphenoler. Blandt dem blev et forsøg med post til levering af kakaoflavonoler og multivitaminer til deltagerne og derefter evaluering af deres kognitive præstationer ved hjælp af et telefonbaseret spørgeskema undersøgt for at studere de kardiovaskulære og kognitivt forbedrende egenskaber af kakaoflavonoler i kombination med multivitamintilskud [110].

I en yderligere søgning, indtil videre blot ved at bruge de ekstra termer nævnt ovenfor, er der omkring 793 undersøgelser gennemført. I de fleste af de hidtil udførte undersøgelser gav hø polyfenoler i enten et ekstrakt, en ren forbindelse eller en rig fødekilde. Blandt polyfenoler, rige diætmad (bær, kakao og mørk chokolade, appelsin, appelsinjuice, korn, rødvin, olivenolie, grøn te, soja, granatæbler, æbler, kaffe, kartofler, bælgfrugter, øl, hasselnødder, mandler, artiskokker , og mangoer) var af stor interesse i de seneste årtiers kliniske undersøgelser. I en ren sammensat form var flavonoler de mest undersøgte, efterfulgt af anthocyanidiner. Alligevel er der et stort repertoire af diætetiske polyfenoler, der kan udnyttes til at opnå terapeutiske fordele ved neurodegenerative sygdomme.

9. Fremtidige retningslinjer i diætpolyphenolforskning for Alzheimers sygdom

I de senere år er der blevet udført meget forskning for at belyse fordelene ved planteafledte polyfenoler til behandling af neuropatologiske lidelser, herunder Alzheimers sygdom. Der er visse beviser, der tyder på, at de patofysiologiske virkninger af metabolisk syndrom med succes ændres af kostens indtagelse af polyfenoler[20,107,111.112. For at ethvert terapeutisk middel skal udforskes til behandling af den neurodegenerative sygdom, bør det have evnen til at krydse blod-hjerne-barrieren. Blandt diætetiske polyfenoler har curcumin [113] og resveratrol [55] vist sig at krydse BBB-arkitekturen, hvilket gør dem til ideelle kandidater til udvikling af neurobeskyttende strategier. En anden vigtig overvejelse for deres anvendelse er deres biotilgængelighed i kroppen efter administration. Det er blevet set, at curcumin når topgrænsen inden for 48 timer i hjernen efter oral administration [113]. Andre indgivelsesveje, såsom intraperitoneal (ip), oral gavage og intramuskulær, var også succesrige med at øge biotilgængeligheden af ​​curcumin [114]. Kort holdbarhed er også en anden bekymring vedrørende brugen af ​​curcumin. Det er blevet set, at curcumin gennemgår glucuronidering (for at danne curcumin glucuronider) og modifikation af sulfater i tarmkanalen og levermiljøet, hvilket nedsætter deres biotilgængelighed. Andre diætpolyfenoler, såsom resveratrol osv., lider også af denne form for biotilgængelighedsproblemer. Derfor vil forskellige strategier, der anvender inhibering af glucuronideringsprocessen, være effektive til at øge koncentrationen af ​​curcumin. Piperin er en sådan enhed til stede i sort peber (piper nigrum), som har vist sig at være en effektiv hæmmer af glukuronideringsprocessen. Brug af piperin i kombination med curcumin har vist sig at være effektiv til at øge den terapeutiske biotilgængelighed af curcumin [115]. Udover at øge biotilgængeligheden er toksisk respons i form af sår, hyperkeratose osv. set ved kronisk administration af curcumin i en længere varighed på 2 år (National Toxicological Program, 1993). Selvom den kroniske terapeutiske dosis, der anvendes i undersøgelsen, er meget højere end anbefalingsniveauet, understreger den behovet for at undersøge curcumins sikre brug inden for grænser. I modsætning til dette er en anden strategi, der kan bruges til at øge den terapeutiske effekt af curcumin, at gøre brug af kombinatoriske strategier, f.eks. har ascorbinsyre i kombination med curcumin vist sig at øge den anti-inflammatoriske respons [116]. Andre neurobeskyttende midler, såsom resveratrol og epigallocatechin [117], er også blevet udnyttet til denne synergistiske tilgang. Det positive resultat af sådanne synergistiske tilgange signalerer således behovet for at udvide horisonten og omfanget af denne tilgang for at tackle truslen fra Alzheimers sygdom.

Denne artikel er uddraget af Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants