Alternative mål til at bekæmpe Alzheimers sygdom: Fokus på astrocytter del 2

2.3. Udfoldet proteinrespons og defekt proteostase

AD er en neurologisk sygdom karakteriseret ved den allestedsnærværende association af fejlfoldede og aggregerede proteiner, hvis rolle i patogenesen og progressionen af ​​sygdommen stadig er uklar.

Nervesystemet er kontrolcenteret i den menneskelige hjerne. Det er et komplekst system, der er ansvarlig for funktionen af ​​alle dele af vores krop. Dette system omfatter vores tænkning, handlinger, følelser, hukommelse osv. Et sundt nervesystem er afgørende for at opretholde kroppens normale funktion og forbedre hukommelsen.

Mange mennesker står over for neurologiske sygdomme, såsom Alzheimers eller Parkinsons sygdom. Disse sygdomme kan påvirke folks livskvalitet, men det betyder ikke, at de ikke kan have en sund hukommelse. Der er mange måder at forbedre og forbedre hukommelsen, selv i lyset af disse sygdomme.

For det første er det meget vigtigt at insistere på at øge hyppigheden og intensiteten af ​​hjernetræning. Dette kan opnås gennem forskellige kognitive aktiviteter, såsom at læse bøger, løse gåder, lære et nyt sprog eller spille parkour-spil. Undersøgelser har vist, at disse aktiviteter kan styrke hjernens koordinationsevne, forbedre koncentrationen og forbedre mental klarhed og derved forbedre hukommelsen.

For det andet er en god kost og søvn også meget vigtigt. Nogle fødevarer, såsom fisk og chiafrø, er rige på Omega-3 fedtsyrer, som hjælper med at fremme hjernens sundhed. På den anden side er søvn meget vigtig for hjernegendannelse, fordi søvn hjælper med at fremme hukommelsesoverførsel og fastholdelse af specifik information.

Endelig er det afgørende at holde dine følelser positive. Langvarig stress, bekymring, frygt og andre følelser kan påvirke folks hukommelse. Tværtimod kan spændinger og angst mindskes ved at dyrke meditation, yoga eller andre afspændingsmetoder, hvilket kan være med til at forbedre hukommelsen.

Generelt kan neurologiske sygdomme ikke forhindre os i at have en sund hukommelse. Ved at tage en række positive tiltag kan vi forbedre vores hjernefunktion og fremme et sundt nervesystem og derved opnå et bedre liv og bedre hukommelse. Det kan ses, at vi er nødt til at forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidative og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte sundheden i hjernen. nervesystemet. Derudover kan Cistanche også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Det er imidlertid rimeligt at antage, at der opstår en signifikant dysfunktion i proteinhomeostase (proteostase). Proteostase er kompleks, da det kræver, at proteiner er i en specifik lokalisering, aggregering, koncentration og konformation.

Flere hændelser, der forekommer i AD, er blevet foreslået at virke som proteostase-forstyrrere, herunder NFT'er [86], neuroinflammation [87], ændret calciumsignalering [88], mitokondriel energiubalance [89] og oxidativt stress [90].

De fleste af disse er blevet forbundet med endoplasmicreticulum (ER) stress [91]. ER er en essentiel organel i eukaryoter, der er ansvarlig for syntesen og foldningen af ​​alle sekretoriske og membranproteiner [92].

Under fysiologiske forhold, når afvigende proteiner syntetiseres, eksporterer ER dem til cytosolen, hvor de ledes til ubiquitin-proteasomsystemet til nedbrydning [93].

I AD engagerer den massive ophobning af afvigende fejlfoldede proteiner ved ER det ufoldede protein-respons (UPR), et komplekst signalsystem-stressrespons, der orkestrerer proteinfoldning og initierer apoptose eller autofagi i irreversibelt beskadigede celler [94]. stressreaktioner kan også påvirke metaboliske veje, der genererer A, hvilket tyder på dets direkte rolle i AD-ætiologi.

For eksempel er det blevet påvist, at UPR-signaleringshændelser øger BACE1-niveauer, hvilket forårsager A-overproduktion og fremmer transkriptionen af ​​PSEN-genet [95].

2.4. Komplementer kaskade og neuroinflammation

Inflammation er blevet anerkendt som en nøglekomponent i AD-patologi [96], hvilket sandsynligvis bidrager selv til udviklingen af ​​sygdommen [97,98]. Adskillige transkriptionsfaktorer involveret i de inflammatoriske responser er blevet fundet involveret i AD.

For eksempel er CCAAT/enhancer-bindende protein (c/EBP) familien af ​​transkriptionsfaktorer forhøjet i hjernen hos AD-patienter sammenlignet med raske kontroller [99], og det blev fundet at fremme mikroglial neuroinflammatorisk respons [100]. Et andet eksempel er NF-kB-vejen, der styrer cytokinproduktion og celleoverlevelse, som er stærkt forbundet med ADneuroinflammation [101].

Både de klassiske og alternative komplementveje induceres in vitro af fibrillær A [102] og NFT'er [103]. Senile plaques colokaliseres med mikroglia og mange proteiner af komplementkaskaden i dyremodeller af sygdommen og human AD [62,104-106]. Desuden viser humane AD hjerner tegn på aktivering af komplementet i de samme områder, der præsenterer senile plaques og NFT'er [107].

Komplementfaktorer er forhøjet under AD-progression, sandsynligvis som en generel reaktion på unormal proteinaflejring og andre cerebrale skader, der forekommer i AD-hjernen [108-110].

Dette er ikke overraskende, da komplementkaskaden er en fundamental effektor af det medfødte immunsystem, der begunstiger den hurtige clearance af patogener, apoptotiske celler og deres affald, samt omfanget og afslutningen af ​​det inflammatoriske immunrespons [111]. Nogle komponenter i komplementkaskaden spiller en nøglerolle i synapsebeskæring.

Denne proces er aktiv og grundlæggende under udviklingen af ​​nervesystemet. Det ses dog sjældent i den voksne hjerne, når dets forekomst menes at være skadelig, som i AD-hjerner. Faktisk er beviser for overdreven komplementmedieret synapsebeskæring blevet rapporteret i AD og dyremodeller for aldring [112-114].

Uanset hvad viser nogle menneskelige beviser inkonsistens mellem blod og cerebrospinalvæske (CSF) koncentration af komplementproteiner [110], hvilket fremhæver patologiens heterogenicitet, hvilket komplicerer vejen til at bruge komplementproteiner som diagnostiske biomarkører. Komponenter af komplementet kunne imidlertid også være potentielle nye terapeutiske mål [111,115].

I prækliniske modeller af neurodegenerative lidelser havde inhiberingen af ​​specifikke komplementproteiner gavnlige virkninger [116,117]. Desværre er blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​ikke tilgængelig for nuværende komplement-målrettede terapier, hvilket gør lægemiddeldesign udfordrende [117]. Derudover er de molekylære mekanismer, der ligger til grund for den inflammatoriske proces observeret i AD, ikke blevet fuldstændig afklaret endnu.

Dette kunne forklare fiaskoen i de kliniske forsøg, der er gennemført indtil videre med konventionelle antiinflammatoriske lægemidler [118-122]. Neuroinflammation er en kompleks defensiv proces, der er afgørende for bevarelsen af ​​hjernens homeostase, som bliver skadelig under visse omstændigheder, hvilket ikke er fuldstændigt forstået.

Det er nu accepteret, at enhver cerebral fornærmelse udløser aktiveringen af ​​gliaceller i en defensiv, konserverende proces, der sigter mod at genoprette den tabte homeostase. Både morfologiske og funktionelle modifikationer af hovedsageligt, men ikke udelukkende, mikroglia og astrocytter forekommer ledsaget af et pro-inflammatorisk miljø [19 ].

Mikrogliaceller, som er centralnervesystemets (CNS) immune vagtposter, er de første celler, der reagerer med en potent inflammatorisk respons, som følgelig fører til aktivering af andre gliacelletyper, herunder astrocytter [123,124].

Hvis stimuli, der aktiverer glialceller, er meget intense og/eller langvarige og/eller ikke modsvares af et afbrydelsessignal, kan reaktiv gliose etableres, og normal hjernefunktion kan ændres, hvilket endda fører til neuronal død [125]. Imidlertid er den nøjagtige timing og mekanismer, der gør neuroinflammation fra en fysiologisk til en patologisk proces stadig undersøgt [126,127].

Derfor kunne afklaringen af ​​de underliggende molekylære og cellulære mekanismer give videnskabsfolk mulighed for at udvikle og teste nye og forhåbentlig effektive farmakologiske behandlinger. For eksempel identificerede en nylig undersøgelse en negativ regulator af transkriptionsfaktoren c/EBPb, ansvarlig for mikroglia-medieret neuroinflammation, som kunne repræsentere et nyt AD terapeutisk mål [100].

Bemærk, at c/EBPb også udtrykkes af astrocytter. Yderligere undersøgelser bør således adressere mulighederne for at målrette det i forskellige celletyper involveret i den neuroinflammatoriske proces.

2.5. Den neuroenergetiske hypotese

Glucose er hjernens vigtigste energibrændstof, som krydser BBB gennem GLUT1, en membranbundet glucosetransportør. Både aldring og AD er forbundet med en reduktion af GLUT1 [128,129].

Derudover viser transgene musemodeller en sammenhæng mellem den reducerede tæthed af GLUT1 og A-peptidakkumulering [129.130]. Hos ældre mennesker er der lavet en sammenhæng mellem glucose-hypometabolisme og apoE-genotype [131]. Den vigtigste signalering, der medierer optagelsen af ​​glucose inde i celler, er interaktionen mellem pancreashormonet insulin og dets receptor.

AD demente patienter viser et højt niveau af plasmainsulin, mens lave niveauer af både CSF-insulin og hjerneinsulinreceptorer. I overensstemmelse hermed er insulinresistens blevet korreleret med demens, og patienter med type-2diabetes har en meget højere risiko for at udvikle AD [132]. Faktisk virker glucose som en hukommelsesforstærker, da den neuronale aktivitet er tæt koblet til glucoseudnyttelse [133].

Ved at bruge 5xFAD-mus som AD-model, Andersen et al. viste, at neuronal GABA-syntese i hjernen er direkte påvirket af glucose-hypometabolisme i astrocytter [134]. Under normale forhold producerer astrocytter ATP og lactat, der frigives til at fodre naboneuroner, i en proces kendt som astrocyte-neuron lactat-shuttle, som energisk understøtter neuroner givet deres høje energibehov, såsom aktionspotentiale affyring [135-137] .

Denne shuttle er nødvendig for langsigtet potensering [135]. Berchtold et al. rapporterede, at mange gener involveret i mitokondriel bioenergetik blev opreguleret i ældre individer med mild kognitiv svækkelse (MCI), i forhold til aldersmatchede kontroller, men nedregulerede in-fuldblæste AD-patienter [138]. Alt dette bevis bidrog til den såkaldte neuroenergetichypotese, som hævder, at den kroniske fremadskridende udsultning af hjerneceller kunne frembringe energimangel-stress.

Dette reducerer neuronal affyring og inducerer et skift fra veje forbundet med fysiologisk APP-metabolisme til patologiske, relateret til A/tau-produktion [139], hvilket i sidste ende fører til AD.

3. Astrocytter som mål for AD-terapi

I begyndelsen opstod interessen for gliaceller i AD hovedsageligt fra den rolle, som mikrogliacellerne spillede i immunresponset [140]. Bagefter blev det klart, at alle typer gliaceller sandsynligvis var involveret i både ætiologi og progression af sygdommen, som aktører i sammenhæng med immunresponset og nøgleregulerende elementer involveret i de molekylære og cellulære processer ændret i AD [141].

Faktisk er celletype-specifikke transkriptomiske ændringer i humane AD-hjerner blevet forbundet med forskellige molekylære veje [142]. Gliaceller er en heterogen cellepopulation, der udøver et væld af forskellige handlinger, der er nødvendige for hjernens korrekte funktion [143]. Gliaceller er normalt klassificeret i mikroglia og mikroglia.

Sidstnævnte har en neural oprindelse og omfatter astrocytter, oligodendrocytter og NG-2 glia, også kendt som synantocytter [144]. Mikroglia er de vigtigste immunkompetente celler i nervesystemet med en ikke-neural oprindelse. Da de er makrofager, udfylder de primært defensive funktioner [145]. Disse celler scanner regelmæssigt det omgivende miljø med deres processer og tilpasser deres morfologi og funktioner afhængigt af, hvad de fornemmer.

Ved aktivering udøver mikroglia kemotaktiske og fagocytiske egenskaber, bevæger sig efter behov og fjerner affaldsprodukter, celleaffald og patogener [146]. Ud over disse afgørende defensive funktioner udøver mikroglia mange andre nøglehandlinger relateret til synapsedannelse, beskæring og funktion [147-149].

Microglia-celler viser forskellige aktiveringstilstande og ekspressionsprofiler i både humane AD-hjerner og murine AD-modeller [150]. Pathway-analysen af ​​transkriptomiske eksperimenter med enkeltkerner afslørede, at mikrogliale gener, hovedsagelig relateret til immunresponset, blev udtrykt differentielt mellem humane AD-hjerner og kontrolpersoner [142].

Derudover er mutationen i TREM2, et celleoverfladeprotein selektivt og højt udtrykt af mikroglia i hjernen, blevet forbundet med en tre gange højere risiko for udvikling af AD [151]. Oligodendrocytter stammer fra precursorceller (OPC'er), der hovedsageligt er lokaliseret i de ventrikulære zoner af hjernen, hvorfra de vandrer under udviklingen, hvorigennem de bliver til modne oligodendrocytter.

Denne proces starter i tredje trimester af graviditeten og fortsætter hele livet [152]. Oligodendrocytes hovedfunktion er skabelsen af ​​themyelinskede, afgørende for effektiv neuronal transmission af aktionspotentialer [153].

Under myelinskeden, i det internodale personlige rum, etablerer oligodendrocytter direkte forbindelser med axoner via cytoplasmatisk-rige myeliniske kanaler, hvor en tovejsbevægelse af makromolekyler forekommer mellem de to celler [152,154,155].

Forringelser i myelindannelse og -funktioner har implikationer i adskillige neuroudviklingsmæssige og neuropsykiatriske lidelser [156-160], og modningen af ​​OPC'er til oligodendrocytter accelereres af tabet af myelin på grund af skader, aldring eller sygdomme, herunder AD [157]. Astrocytter opretholder CNS på molekylært, cellulært, organ- og systemniveau i organisationen [161].

Adskillige morfologisk adskilte undertyper af astrocytter er blevet identificeret, som sandsynligvis svarer til specifikke funktioner [162]. Faktisk er de til stede både i det hvide og det grå stof.

Astrocytter er nøglekomponenter i BBB, og regulerer dermed kommunikationen mellem CNS og periferien [163]. De styrer CNS-mikromiljøet på flere måder, herunder ved at buffere ekstracellulære ioner og pH, regulere blodgennemstrømningen gennem frigivelsen af ​​vasoaktive molekyler og fjerne reaktive oxygenarter (ROS) [164].

Astrocytter er komponenter i det såkaldte gliocrine system, der frigiver omkring 200 molekyler, hovedsageligt neurotrofiske faktorer, og energisubstrater, som er grundlæggende for opretholdelsen af ​​CNS-homeostatiske funktioner [165].

Astrocytter udøver primære roller i synaptisk transmission og informationsbehandling af neurale kredsløb. Det er blevet demonstreret en enkelt astrocytes evne til at være i kontakt med flere neuroner og til at modulere synaptisk transmission ved at indstille neurotransmitterniveauer i synapticcleft [162,163]. Synantocytter, der oprindeligt klassificeres som OPC'er, er stjerneceller med store procesarboriseringer, der specifikt udtrykker en ny type chondroitinsulfat proteoglycan [166].

De findes både i hvidt og gråt stof og interagerer med andre gliacelletyper og neuroner. Synantocytter udvider processer langs myelinskederne til også at kontakte Ranviers paranoder og knuder. Desuden blev de fundet at tage del i den synaptiske vugge, men deres specifikke funktion ved synapser er endnu ikke blevet afklaret [167,168].

I betragtning af de essentielle og pleiotrope funktioner drevet af gliaceller er interessen for disse cellers involvering i patofysiologien af ​​adskillige neurologiske og neuropsykiatriske lidelser vokset eksponentielt i de sidste par år [169].

Derudover kan forskellige gliacelletyper kommunikere og påvirke hinandens fænotype og funktioner. Imidlertid er mekanismerne og implikationerne af disse krydstaler kun begyndt at blive klarlagt [124,170,171]. Nedenfor fokuserer vi på beviserne, der understøtter en rolle for svækket dastrocytfunktion i AD, og ​​den potentielle terapeutiske fordel, som tilgange rettet mod at genoprette dem kunne have.

Astrocytternes rolle i AD er svær at tyde, hovedsageligt af to årsager: For det første udøver astrocytter et stort væld af forskellige funktioner i CNS, som ikke er lette at skille ad, og for det andet reagerer astrocytter på enhver forstyrrelse af CNS-homeostase, forårsaget af enten skader eller sygdomme med en række ændringer på strukturelt, transkriptionelt og funktionelt niveau.

Derudover er ændringerne specifikke for astrocytlokaliseringen og CNS-fornærmelsen og endda til de forskellige stadier af sygdommen [125,172-174]. Med hensyn til AD tyder de hidtil tilgængelige beviser på tilstedeværelsen af ​​både glial reaktivitet og atrofysince de indledende stadier af AD [97]. Derudover viser astrocytter tæt på amyloide plaques større transkriptionelle ændringer end dem langt fra plaques [175].

For at komplicere billedet viste nyere menneskelige undersøgelser, at postmortem AD hjerner indeholder en reduceret andel af neurobeskyttende astrocytter, som er forbundet med glutamatgenanvendelse og synaptisk signalering sammenlignet med kontroller [142].

Desuden vinder forestillingen om, at astrocytter arealer thetheniske i de sidste stadier af AD, frem. Uanset hvad fungerer både reaktive og astenistrocytter uregelmæssigt og bidrager således forskelligt til forværringen af ​​sygdommen gennem neuronal svækkelse og død [176].

Derfor øges vanskeligheden ved at udvikle en farmakologisk tilgang rettet mod astrocytter, eftersom et lægemiddel rettet mod hypertrofiske astrocytter i et specifikt AD-stadie kan være skadeligt i et andet stadium, hvor astrocytter er atrofiske, og omvendt.

Desuden kunne modulerende astrocytter påvirke funktionen af ​​andre gliacelletyper, udover neuroner [177,178], og ændre den normale kommunikation mellem hjerneceller. En anden vigtig udfordring at overvinde, når man designer en terapi rettet mod hjernen, er nødvendigheden af, at den krydser BBB. Det er blevet rapporteret, at kun 5% af omkring 7000 lægemidler screenet i Comprehensive MedicalChemistry-databasen går ind i CNS og passerer BBB [179.180].

Der er et stigende antal rapporter, der ser på astrocytters rolle i AD, og ​​der er blevet foreslået flere tilgange rettet mod astrocytter (figur 1). De følgende sektioner gennemgår både in vitro og in vivo beviser, der er blevet offentliggjort i de sidste fem år med astrocytter farmakologisk målrettet i modeller af AD (tabel 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com