Aldersafhængig effekt af APOE og polygen komponent på Alzheimers sygdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou, et al

Abstrakt

Alzheimerssygdom(AD) er en ødelæggende neurodegenerativ tilstand med betydelig genetisk arvelighed. Adskillige gener er blevet impliceret i begyndelsen af ​​AD med apolipoprotein E (APOE) genet som de stærkeste enkelt genetiske risiko loci. Beviser tyder på, at effekten af ​​APOE ændrer sig med alderen under sygdomsprogression. Her sigter vi mod at undersøge virkningen af ​​APOE og andre varianter uden for APOE-regionen på AD-risiko hos yngre og ældre deltagere. Ved at bruge data fra både Alzheimer's DiseaseNeuroimaging Initiative og UK Biobank beregnede vi den polygene risikoscore for hver enkelt person informeret af den seneste genetiske undersøgelse fra International Genomics afAlzheimersProjekt. Vores analyse viste, at effekten af ​​APOE på sygdomsrisikoen er større hos yngre deltagere og reduceres, når deltagernes alder stiger. Vores fifund indikerer den øgede effekt af polygen risikoscore, efterhånden som deltagernes alder stiger. Derfor kan AD hos ældre individer potentielt udløses af den kumulative effekt af gener, der er uden for APOE-regionen.

Nøgleord:Alzheimerssygdom,polygen risiko, score-afhængige effekter, ADNIUK Biobank

Klik her for at få mere information om Cistanche for Alzheimers sygdom

1. Introduktion

Sen debutAlzheimerssygdom(LOAD) er en ødelæggende neurodegenerativ tilstand med beviser, der tyder på, at den bagvedliggende patobiologiske procesAlzheimerssygdom(AD) kan begynde årtier før kliniske tegn på demens (Ritchie et al., 2015). Den genetiske arvelighed af LOAD er høj (79 procent); ætiologien er dog drevet af en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer (Gatz et al., 2006).

Et stort antal gener er blevet impliceret i risikoen for LOAD (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims et al., 2017) med apolipoprotein E (APOE) genet som den stærkeste genetiske risikofaktor (Strittmatter et al., 1993). APOE er en kolesterolbærer involveret i lipidtransport (Hauser et al., 2011) og hjerneskade (Houlden og Greenwood, 2006); det findes i 3 almindelige alleler dε2, ε3 og ε4d med en verdensomspændende prævalens på henholdsvis 8,4 procent, 77,9 procent og 13,7 procent (Farrer et al., 1997). Talrige undersøgelser har vist, at APOE ε4 er forbundet med en tidligere alder for sygdomsdebut (Blacker et al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), lang levetid (Deelen et al. al., 2019), og eksistensen af ​​en gendoseringseffekt mellem stigende kopier af ε4 og lavere alder for AD-debut (Corder et al., 1993). Denne aldersafhængige genetiske heterogenitet blev også undersøgt iAlzheimersSygdomGenetics Consortium (ADGC) data (Lo et al., 2019); forfatterne fandt en moderat genetisk korrelation (rg ¼ 0,64) mellem de 2 aldersgrupper (60e79 år vs. 80þ år), hvilket understøtter tilstedeværelsen af ​​genetisk heterogenitet. I deres undersøgelse var arveligheden, der blev forklaret af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) på kromosom 19, som huser APOE, desuden væsentligt større som yngre i forhold til en ældre alder.

En række retrospektive undersøgelser har vist, at effekten af ​​APOE ikke udøver sin indflydelse med samme størrelse i hele perioden med AD-risiko, men primært i intervallet 60e79 år (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007 ). En anden undersøgelse forsøgte på langs at undersøge effekten af ​​alder og APOE ε4 under progression fra normal kognition til AD (Bonham et al., 2016). De rapporterede, at APOE ε4 påvirker progressionen fra mild kognitiv svækkelse til AD i alle aldersgrupper, og risikoen varierer i alder, når sit højdepunkt mellem 70 og 75 år og falder efter 75 års alderen. Derudover undersøgte forfattere i en metaanalyse af APOE-data sammenhængen mellem APOE og AD stratificeret efter alder og køn i populationer med varierende etnicitet, og de rapporterede den aftagende effekt af APOE ε4 efter en alder af 70 år (Farrer et al. , 1997). Endelig testede og bekræftede en anden undersøgelse den ikke-proportionale fare ved APOE på AD med alderen. Faren faldt i en alder af 80 år for mænd og 75 år for kvinder, hvilket indikerer, at forskellige alderssammensætninger af studiekohorter kan resultere i skævheder på den estimerede effekt af APOE (Liu og Caselli, 2018).

Efterhånden som forudsigelsesalgoritmer udvikles, vil det blive stadig vigtigere at identificere klinisk sunde individer, der er i risiko for AD og udvikle terapeutiske strategier for intervention. Polygenisk risikoscore (PRS) (Purcell et al., 2009) er en udbredt tilgang, der kombinerer effekten af ​​et stort antal varianter, som muligvis ikke opnår genomgående betydning individuelt. AD PRS har vist sig at være stærkt forbundet med sygdom (Escott-Price et al., 2015) og forklarer yderligere AD-risiko i forhold til APOE alene (Stocker et al., 2018). Analysen af ​​GERAD-data af Escott-Price et al. viste, at effekten af ​​PRS i gennemsnit er lidt lavere i den yngre gruppe end i den ældre gruppe (Escott-Price et al., 2015 Supplerende tabel 5). Disse beviser tyder på, at APOE i høj grad kan påvirke AD-risikoen i yngre aldre, men efterhånden som individernes alder stiger, reduceres effekten af ​​APOE, og derfor begynder andre risikovarianter at spille en mere fundamental rolle i AD-risikoen. Disse varianter findes i kendte AD biologiske veje med berigelse af immunrespons, lipidbehandling, kolesterolmetabolisme og endosomal vesikelgenanvendelse (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

I denne undersøgelse undersøgte vi effekten af ​​APOE og andre varianter (kombineret i en genetisk score) på risikoen for AD, og ​​om denne risiko adskiller sig med alderen. Vi brugte PRS-analyse og vi vurderede forholdet mellem AD og PRS ved hjælp af data fra 2 prospektive undersøgelser; detAlzheimersDletNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) og UK Biobank (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Det skal bemærkes, at ADNI-kohorten er ældre end UKBB; sidstnævnte indeholder imidlertid forældre-AD-fænotyper og forældrealder, der blev brugt til analysen. Ydermere blev de pathway-specifikke PRS'er, for de 9 pathways fundet at være signifikant forbundet med AD (Kunkle et al., 2019), også undersøgt for at bestemme, om AD-risikoen i ældre aldre ændres af en specifik biologisk pathway. Endelig undersøgte vi i UKBB, om ε4's effekt hos ældre patienter kunne dæmpes af differentiel overlevelse, fordi ε4-allelbærerne kan have en kortere forventet levetid (Belloy et al., 2019; Deelen et al., 2019) ved at udforske andelen af ​​forældre med alderen over og under 80 år stratificeret efter deltagerens APOE-genotype. De UKBB-deltagere, der er homozygote for disse alleler, blev udvalgt, hvilket sikrer, at hver af deres forældre har mindst én af allelerne.

2. Materialer og metoder

2.1. Beskrivelse af prøver

ADNI er et longitudinelt studie, der er udviklet til tidlig påvisning af AD med brug af kliniske, genetiske og billeddannende data (Petersen et al., 2010). Dataene blev indsamlet fra 900 deltagere mellem 55 og 90 år. Indledningsvis blev deltagerne fulgt i 2 til 3 år med gentagne billedscanninger og psykometriske målinger (ADNI1). Undersøgelsen blev udvidet med tilføjelse af nye deltagere (ADNI-GO og ADNI2). Longitudinelle data indeholdt information om kliniske vurderinger fra det første baselinebesøg til det seneste tilgængelige besøg med en gennemsnitlig opfølgningstid på ca. 5 år. Alle deltagere gav skriftligt samtykke.

Data var tilgængelige for 770 personer fra ADNI1, ADNI2 og ADNI-GO inklusive genetisk information og klinisk diagnose. Ved den første vurdering blev 47 personer diagnosticeret med AD, 459 blev diagnosticeret med mild kognitiv svækkelse og 262 var ikke-demente/kontroller. Ved den seneste vurdering forblev 174 individer stabile over for AD, og ​​224 forblev ikke-dementerede/kontroller. Til denne undersøgelse brugte vi den seneste diagnose til at udføre PRS-analyse på AD-diagnosticerede individer versus kontroller, ekskluderende deltagere, der forblev stabile eller udviklede sig til mild kognitiv svækkelse.

UKBB er en stor prospektiv kohorte på ca. 500,000 individer fra Storbritannien, der indeholder omfattende fænotypiske og genotypiske data, som stadig indsamles (Sudlow et al., 2015). Deltagerne blev rekrutteret mellem 2006 og 2010 og var i alderen 39e72 år. Et væld af livsstils-, sociodemografiske, medicinske og familiehistoriske oplysninger blev indsamlet gennem et computerbaseret, selvudfyldt spørgeskema under det første vurderingsbesøg sammen med fysiske målinger, biologiske prøver og kognitive tests. Deltagerne blev også interviewet af en forskningssygeplejerske for at bestemme eventuelle diagnosticerede medicinske tilstande og deres medicinbrug. Alle deltagere har givet underskrevet samtykke og er i stand til at trække dette samtykke tilbage på et hvilket som helst tidspunkt.

Denne undersøgelse brugte UKBB-dataene under UKBB-godkendelse til ansøgning 15175 "For yderligere at definere den genetiske arkitektur af Alzheimers sygdom". 364.236 hvide britiske og irske individer var tilbage efter at have fjernet relaterede individer og dem, der siden har valgt at trække sig fra undersøgelsen. For den foreliggende undersøgelse blev deltagerne identificeret som værende diagnosticeret med AD baseret på diagnosekoder på tværs af alle hospitalsindlæggelsesjournaler. Diagnoser er kodet i henhold til International Classification of Diseases version-10 (ICD-10). UKBB er en ung kohorte, og ingen af ​​de 204 AD-tilfælde var ældre end 80 år; således blev familiehistorie brugt som en proxy for AD. Selvrapportering af forældrenes historie om AD har vist sig at være en gyldig proxy for en genetisk AD-undersøgelse (Marioni et al., 2018). Der var 1554 og 38.417 UKBB-deltagere med en familiehistorie med AD for henholdsvis begge forældre og en forælder.

2.2. Genotypeprocedurer og kvalitetskontrol (QC)

ADNI-prøverne blev genotypebestemt ved hjælp af ikke-CLIA-helgenomsekventering, og Illumina Omni 2,5 M BeadChip-array og grundlæggende QC blev udført. Yderligere QC-tjek blev udført ved hjælp af PLINK (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees et al., 2018). Disse inkluderede udelukkelse af SNP'er med mindre allelfrekvens mindre end 0.01 og genotypemangel større end 0,02 og SNP'er med Hardy-Weinberg ligevægt p-værdi Efter QC blev 7.808.548 SNP'er inkluderet i analyserne.

UKBB indeholder 35.884.914 imputerede SNP'er. Disse imputerede data blev QCed ved at fjerne sjældne SNP'er med mindre allelfrekvens<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05 og SNP'er, der overtræder Hardy-Weinberg-ligevægten med p < 10 6. Efter disse QC-trin var der 7.654.308 SNP'er tilbage til analysen.

2.3. Beregning af PRS'er

2.3.1. Discovery kohorte

PRS (Purcell et al., 2009) kombinerer virkningen af ​​et stort antal genetiske varianter, som hver for sig muligvis ikke når betydningen for hele genomet. Opsummeringsstatistikken fra den største tilgængelige genomomspændende associationsundersøgelse (GWAS) om AD (Kunkle et al., 2019), som er uafhængig af UKBB-prøven, blev brugt til at generere genetiske scores for både ADNI- og UKBB-deltagere som den vægtede sum af risiko-allelerne. Denne GWAS er en udvidelse af dataene fra International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) (Lambert et al., 2013); resultaterne blev meta-analyseret til et yderligere replikationssæt, hvilket øgede prøvestørrelsen til N ¼ 63.926 (stadie 1). Disse sammenfattende statistiske data blev valgt, da de er uafhængige af UKBB-prøven, og selvom ADNI-dataene er en del af IGAP-undersøgelsen, påvirker overlapningen ikke PRS-forudsigelsen signifikant (Leonenko et al., 2019). Mere specifikt var i alt 441 ADNI-deltagere, der tegner sig for 0,7 procent af Kunkle et al., 2019-studiet, en del afAlzheimersSygdomGenetics Consortium (Naj et al., 2011), som blev brugt af IGAP-undersøgelsen. Leonenko et al udførte en PRS-analyse, der justerede for dette overlap ved at bruge 1000 simuleringer. De modellerede variationen, der tilskrives udelukkelsen af ​​441 prøver fra Lambert et al., 2013-sammendragsstatistikken (0,8 procent) for at tage højde for potentielle skævheder og viste, at forudsigelsesnøjagtigheden ikke blev påvirket (Leonenko et al., 2019).

2.3.2. Kontrollerer for uligevægt i forbindelsen

Standard PRS-tilgangen forudsætter uafhængighed mellem SNP'er; derfor blev data beskåret for koblingsuligevægt (LD). ADNI-data blev LD-beskæret med PLINK (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007) ved at bibeholde varianten med den mindste p-værdi fra hver LD-blok og ekskluderende varianter med r2 > 0,1 i 1000-kb-vindue. De imputerede UKBB-data blev LD-beskæret på samme måde under anvendelse af en tilfældig prøve på 1000 individer med "bedste gæt genotyper" beregnet ud fra allel 'doseringer'.

2.3.3. Generering af genetiske scores

PLINK blev brugt til at konstruere PRS'erne for hver deltager ved at bruge p-værdien pT=0.5 som en signifikansgrænse på grund af dens forudsigelsesnøjagtighed (Escott-Price et al., 2015). 255.026 og 240.984 SNP'er blev brugt til at udlede PRS eksklusiv APOE i henholdsvis ADNI og UKBB.

2.3.4. Identifikation af prædiktorer og konfoundere

I de nuværende analyser var APOE ε2 og ε4 og PRS'er uden APOE-regionen de vigtigste forudsigere. I både ADNI og UKBB blev virkningerne af APOE ε2 og ε4 estimeret i dataene ved hjælp af univariat logistisk regression på sygdomsstatus og blev direkte inkluderet i PRS, mens APOE-regionen ekskluderedes (kromosom 19:44,4 Mb 19:46,5 Mb).

De genetiske resultater blev justeret for alder, køn og hovedkomponenter (pc'er) og derefter standardiseret. I ADNI blev deltagernes alder ved sidste vurderingsbesøg brugt sammen med otte pc'er. I UKBB blev alderen ved forældrenes død eller den sidst registrerede alder, hvis de var i live og brugt 15 pc'er. I begge datasæt blev køn på deltagerne i undersøgelsen brugt. Endelig blev der udført en yderligere analyse ved brug af PRS'er, der kun var justeret for pc'er og inkluderede alder og køn som prædiktorer i regressionsmodellerne, da begge variabler har prædiktiv værdi for AD (Escott-Price et al., 2015). For at undersøge bidraget fra APOE og PRS i de specifikke aldersintervaller blev individer grupperet i dem under 80 år og dem over 80 år.

2.3.5. Generering af pathway-specifikke genetiske scores

Vi producerede en pathway-specifik PRS i begge datasæt for hver af de 9 pathways, der blev fundet at være forbundet med AD (Kunkle et al., 2019). Gener fra de 9 Kunkle-veje blev kortlagt til GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012) data, var kun kendte, proteinkodende gener blev bibeholdt. Banerne blev defineret af alle SNP'er, som ligger mellem start- og slutbasepositionen af ​​gener i pathwayen (se supplerende tabel 1). De 9 signifikant associerede veje er protein-lipid kompleks samling, regulering af beta-amyloid dannelse, protein-lipid kompleks, regulering af amyloid precursor protein katabolisk proces, omvendt kolesterol transport, protein-lipid kompleks subunit organisation, plasma lipoprotein partikel samling, tau protein binding og aktivering af immunresponset. Det skal bemærkes, at i modsætning til hele genomet PRS modellerer pathway-specifik analyse APOE-regionen snarere end genotypen af ​​de 2 APOE SNP'er (rs7412 og rs429358). Grunden til dette er at fange yderligere genetisk variation af veje og dermed øge kraften. For eksempel indeholder "aktivering af immunrespons"-vejen RELB-genet, som er i APOE-regionen, men som ikke indeholder APOE-genet.

2.4. Statistisk analyse

2.4.1. Deskriptiv analyse

Normalfordelte variable blev præsenteret ved hjælp af middelværdier med standardafvigelser.2.4.2. Association af PRS'er med sygdomsstatus association af PRS'er med AD-status i ADNI blev undersøgt ved hjælp af logistisk regression, herunder følgende prædiktorer: a) den direkte optælling af APOE ε4 og ε2 alleler og b) PRS uden APOE-regionen. En Poisson-regressionsmodel blev brugt i UKBB-dataene til at vurdere forholdet mellem PRS og forældre-AD, da AD blev kodet som 0, 1, 2, hvilket indikerer antallet af forældre med sygdommen, inklusive de samme prædiktorer. En sandsynlighedsforholdstest blev brugt til at bestemme, om a) APOE og PRS ekskluderende APOE begge viste sammenhæng med AD og b) PRS ekskluderende APOE forklarer enhver yderligere variation. Endelig, i UKBB, blev den samme analyse også udført for moder- og paternal AD separat ved brug af logistisk regressionsanalyse.

3. Resultater

3.1. Association af AD PRS med sygdomsrisiko stratificeret efter alder

Tabel 1 viser sammenhængsresultaterne mellem AD-status og PRS'er i ADNI efter justering for pc'er, deltagernes køn og alder ved det seneste vurderingsbesøg. En sandsynlighedsforholdstest viste, at PRS signifikant forbedrer forudsigelsesnøjagtigheden af ​​modellen i alle 3 grupper (alle, deltagere yngre end 8{{10}} år og deltagere ældre end 80 år) ud over APOE (hhv. p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5 og p ¼ 1.95 - 10- 11). Ved at undersøge effektstørrelserne af kun APOE og PRS eksklusive APOE-regionen, er bAPOE mindre i den ældre gruppe (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{{15 }} ) sammenlignet med den yngre gruppe (b ¼ 1.151, SE ¼ 0.194, p ¼ 3.01 =10=9 ), hvor søjlerne er større (b ¼ 1.456, SE ¼ 0.229, p ¼ 1.92 -10-10 i aldre-80 år vs. b ¼ 0,677, SE ¼ 0,169, p ¼ 1.99 - 10- 5 i aldre<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Sammenhængen mellem AD PRS og forældre-AD ved hjælp af UKBB-data er vist i tabel 2. Forældre-AD viser, at PRS ekskluderende APOE er forbundet med AD over virkningen af ​​APOE. Når man undersøger effektstørrelserne for APOE, ses det, at effektstørrelsen er mindre i den ældre gruppe (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" sammenlignet="" med="" den="" yngre="" gruppe="" (b="" ¼="" 0,348,="" se="" ¼="" 0,009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-værdierne="" er="" forskellige="" mellem="" forældrenes="" ad-aldersgrupper;="" dette="" skyldes="" forskelle="" i="" stikprøvestørrelse.="" derfor="" er="" det="" hensigtsmæssigt="" at="" fortolke="" b-værdierne="">

b-værdierne mellem ADNI og UKBB er sammenlignelige, idet effekten af ​​APOE viser konsistente resultater mellem aldersgrupper på tværs af begge kohorter. Effektstørrelserne for forældre-AD i UKBB er meget mindre sammenlignet med ADNI, fordi sammenhængen mellem PRS og en proxy til AD overvejes. I UKBB er effektstørrelserne mellem de forskellige aldersgrupper for PRS eksklusive APOE meget ens (alle: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Forældre-AD-associationen var overraskende høj, når man tænker på, at individet blev brugt til at forudsige forældrenes udfald, hvor kun halvdelen af ​​genomet deles mellem dem. De tilsvarende resultater for modellerne, som inkluderede alder og køn som prædiktorer, var ens (resultater ikke vist).

Tabel 3 viser virkningen af ​​APOE og PRS (eksklusive APOE) på moder- og paternal AD separat. Det kan observeres, at effektstørrelserne hos mødre er lidt højere end hos fædre, og denne effekt var konsistent for både APOE og PRS eksklusiv APOE. Bemærk, at disse effektstørrelser er fra en logistisk regressionsmodel og derfor ikke er direkte sammenlignelige med resultaterne i tabel 2.

3.2. Alder på forældre med APOE-allelerne

Forældrealderen for UKBB-deltagerne varierede mellem 60 og 107 år. Ved at vælge UKBB-deltagere, der er homozygote for APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2) alleler, sikrede vi, at hver forælder havde mindst én APOE-allel (henholdsvis ε4, ε3 og ε2). Mødrene var 5e6 måneder ældre end fædrene inden for hvert APOE-stratum, da deres alder sidst blev registreret. Den sidst registrerede alder var ens mellem mødrene og fædrene inden for de 3 APOE-grupper. Dødsalderen var omkring 4 år tidligere for fædrene end for mødrene (se tabel 4). Desuden observerede vi en 12-måned tidligere alder ved døden for ε4-bærere sammenlignet med ε2-bærere hos enten mandlige eller kvindelige forældre, hvorimod ε3-bærerne var midt imellem.

Efter at have opdelt forældrene i aldersgrupper under og mere end 80 år (som før), observerede vi ikke en væsentlig forskel i andelen af ​​mødre eller fædre til UKBB-deltagere med nogen af ​​APOE-allellerne (tabel 5). Et lille fald i antallet af ε4-bærere blev observeret i en alder af 86þ år (se Supplerende Fig. 1).

3.3. Pathway-specifik PRS-analyse

Vi har også estimeret pathway-specifikke PRS'er for de 9 pathways, der var forbundet med AD i Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) og undersøgte sammenhængen med risikoen for AD-fænotyper. Alle pathway-analyser blev udført med og uden APOE.

Resultaterne kan ses i fig. 1 og i supplerende tabeller 2 og 4 for henholdsvis ADNI og UKBB datasæt; med SE'er og AUC vist i henholdsvis supplerende tabel 3 og 5. Alle effektstørrelser blev reduceret i UKBB sammenlignet med ADNI på grund af brugen af ​​en "proxy" for AD i stedet for direkte vurderet AD.

I ADNI-data er alle veje i alle aldersgrupper (alle,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

"Aktivering af immunrespons"-vejen, som ikke indeholder APOE-genet, viste en klar association i den fulde ADNI-prøve (b ¼ {{0}}.279, p ¼ 0.{ {6}}08) og en endnu stærkere sammenhæng i den ældre aldersgruppe (b ¼ 0,519, p ¼ 0,001), hvorimod sammenhængen i den yngre gruppe ikke var signifikant (p ¼ 0,458).

I UKBB viste alle pathways en signifikant association med parental AD for både APOE-regionen og PRS, undtagen APOE-regionen, bortset fra "aktivering af immunrespons" og "protein-lipidkompleks underenhedsorganisation"-vejen, for hvilke resultaterne ikke forblev. signifikant efter opdeling af deltagerne i aldersgrupper (Supplerende tabel 4 og 5). Det øgede antal signifikante resultater skyldtes den meget større stikprøvestørrelse i UKBB sammenlignet med ADNI; Mængden af ​​signifikante resultater er dog bemærkelsesværdig, når forældre-AD bruges som en proxy, og derfor er effektstørrelserne små. Igen var effektstørrelserne i forældres AD for APOE større i den yngre gruppe sammenlignet med den ældre gruppe, hvilket understøtter den øgede APOE-effekt hos yngre individer. Effektstørrelserne for PRS eksklusive APOE er små, og derfor er det vanskeligt at sammenligne dem på tværs af grupper; 4 af de 9 veje har en lidt større effektstørrelse i den ældre gruppe sammenlignet med den yngre gruppe. Lignende resultater er vist, når man bruger alder og køn som prædiktorer i modellen.

Tilknytningen af ​​"aktivering af immunrespons"-vej i KBB viste ikke et klart mønster som i ADNI-dataene. Selvom gruppen af ​​alle forældre var tilknytningen af ​​denne vej statistisk signifikant (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0.0068), når opdelt efter alder , bliver p-værdierne ikke-signifikante (p ¼ 0,060 og p ¼ 0,073, i henholdsvis den yngre og den ældre gruppe). Effektstørrelserne af den forældrelige AD-forening var ens i alle 3 grupper (alle,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Endelig blev b-værdierne på tværs af begge aldersgrupper sammenlignet for både ADNI og UKBB. Der var stærk evidens for en forskel i bs mellem de yngre og ældre grupper i alle pathways baseret på APOE på tværs af begge datasæt, men der blev ikke observeret nogen forskel mellem bs for hver aldersgruppe for PRS-foreningen eksklusive PO.

4. Diskussion

Det er kendt, at både alder og PRS (inklusive APOE) bidrager til ansvar for AD, men deres ætiologiske sammenhæng er ikke fuldt ud klarlagt. Vi evaluerede en additiv model, hvorved risikoen kræver mindre bidrag fra almindelige SNP'er hos yngre individer. Vores undersøgelse drager fordel af brugen af ​​de offentligt tilgængelige og velundersøgte ADNI-data og bekræftelsen af ​​resultater i KBB-dataene ved hjælp af familiehistorie som en proxy for AD.

Vores undersøgelse viser ikke kun, at effekten af ​​APOE er stærkere i den yngre gruppe sammenlignet med den ældre gruppe, i alderen mindst 80 år, men det tyder på, at effekten af ​​den polygene komponent i sidstnævnte aldersgruppe er signifikant større end APOE alene. Dette indebærer, at potentielt andre/yderligere biologiske mekanismer for AD-udvikling kan identificeres af den polygene komponent ud over APOE hos ældre individer. Derfor bør den aldersvarierende effekt af APOE og den polygene komponent af AD tages i betragtning i både kliniske og videnskabelige omgivelser. Det komplekse samspil mellem den genetiske arkitektur, køn og alder af patienter indikerer inkorporeringen af ​​disse risikofaktorer i både behandlingsplanlægning og tilmelding til kliniske forsøg for at identificere kognitivt normale APOE ε4-bærere, der udvikler sig til AD (Riedel et al., 2016). Den større effekt af PRS hos ældre patienter kan hjælpe med at stratificere individer til præcisionsmedicin, og individer, hvis AD overvejende er påvirket af APOE, kan kræve andre behandlinger end dem, der påvirkes af den polygene komponent af resterende varianter.

Det arbejde, der præsenteres i denne artikel, understøtter resultater fra tidligere undersøgelser. Heterogeniteten af ​​den polygene arkitektur på tværs af aldre i AD blev demonstreret af Lo et al. Forfatterne viste, at arveligheden forklaret af kromosom 19 var signifikant større hos de yngre deltagere (Lo et al., 2019). Lignende resultater er også blevet præsenteret i tidligere undersøgelser af Escott-Price (Escott-Price et al., 2015, 2017). Desuden har en række undersøgelser antydet forskelle i størrelsen af ​​effekten af ​​APOE i hele perioden med AD-risiko, hvor APOE ε4 når sin maksimale effekt mellem 60 og 79 år (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Resultaterne af vores pathway-association var ikke entydige i denne analyse. For begge datasæt var effektstørrelserne for APOE større i alle 9 veje i den yngre gruppe sammenlignet med den ældre kohorte; hvorimod effektstørrelserne af PRS eksklusive APOE-regionen var større i 6 ud af 9 veje i ADNI og i 4 ud af 9 veje i KBB. Desuden viste "aktivering af immunrespons" pathway association i UKBB ikke et klart mønster som i ADNI-dataene, sandsynligvis på grund af den reducerede statistiske styrke.

Resultaterne af denne undersøgelse skal ses i lyset af nogle begrænsninger. ADNI er en anamnestisk klinisk population uden rapporterede komorbiditeter, der skal justeres for i analysen. Desuden er stikprøvestørrelsen relativt lav, især når den er opdelt i aldersgrupper. For at imødegå sidstnævnte begrænsning blev UKBB brugt til replikationsformål; UKBB-dataene er imidlertid afhængige af en proxy for AD (moder-AD). Selvom analysen ved proxy blev brugt tidligere (Marioni et al., 2018), skal det bemærkes, at forældres AD er blevet grupperet af designere af UKBB med andre former for demens, hvis udbredelse i forskellige aldersgrupper potentielt kan påvirke vores resultater . På samme måde kombinerer den forældrelige AD-fænotype, der anvendes i denne undersøgelse, AD/demens hos begge forældre for at reducere multiple tests; derfor kunne forældres kønseffekter ikke tages i betragtning i vores modeller. Vi undersøgte dog moderlig og faderlig AD separat, hvilket viste, at effektstørrelser konsekvent er højere hos mødre sammenlignet med fædre. En anden potentiel begrænsning er det "vilkårlige" valg af aldersgrænsen, der bruges til at opdele forsøgspersonerne i grupper. Ikke desto mindre synes disse afskæringer at være i overensstemmelse med alder, der blev rapporteret i tidligere undersøgelser, da effekten af ​​APOE begyndte at falde. Desuden kan faldet i APOE-frekvens i ældre aldre (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) skyldes censurering af den tidligere indtræden af ​​AD i APOE ε4-bærere. Vi forsøgte at imødegå denne begrænsning ved at opdele forældrene i aldersgrupper under og mere end 80 år gamle; dog observerede vi ikke en større forskel i andelen af ​​mødre eller fædre i UKBB-deltagerne med hverken APOE-allel. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at undersøge den potentielle eksistens af overlevelsesbias. En anden plausibel forklaring kunne være, at APOE ε4-bærere, som ikke har udviklet sig til kognitiv svækkelse i løbet af risikoalderen på 65-75 år, kan have beskyttende genetiske eller livsstilsfaktorer, der forsinker denne progression.

5. Konklusion

I denne undersøgelse understreger vi, at både APOE og PRS er prædiktorer for AD-risiko, der præsenterer aldersafhængige effekter på progression til kognitiv tilbagegang. Vi viser, at effekten af ​​APOE på AD-risiko er stærkere hos personer med alder under 80 år, hvorimod PRS bidrager mere til risikoen for AD-udvikling i alderen mere end 80 år. I den ældre gruppe har den polygene risikoscore vist sig at være den samme eller højere sammenlignet med den yngre gruppe. Aldersbaserede risikovurderinger af sygdommens genetiske arkitektur kan hjælpe med kliniske forsøg med sygdomsmodificerende behandlinger og personlig medicin, når effektive terapier er tilgængelige.

Oplysningserklæring

Forfatterne EBellou, JW og VEP har samarbejdet med CytoxLtd gennem deres Innovate UK-tilskudsfinansiering. PD er ansat i tox Ltd.

Fra: 'Aldersafhængig effekt af APOE og polygen komponent på Alzheimers sygdom' afEftychia Bellou, et al