Akut nyreskade og tarmdysbiose: En narrativ gennemgang Fokus på patofysiologi og behandling Ⅱ

2. Patofysiologi

Udtrykket tarm-nyre-akse har tiltrukket sig meget opmærksomhed i de sidste par år på grund af den fascinerende interaktion mellem de to organsystemer. Som vist i figur 1 udløser AKIimmunresponser, hvilket fører til epitelafbrydelse ved aktiveringmakrofagerogneutrofileraf den medfødte immunitet og T-hjælper type 17 (Th17) celle fraadaptiv immunitet. Disse processer resulterer i en utæt tarm, der som følge heraf forårsager dysbiose. Det viste undersøgelserAKI årsagertarmdysbiose på 24 timer [18]. Omvendt forårsager tarmdysbiose også en ubalance mellem forskellige kemikalier, specifikturemiske toksiner, ogSCFA'er, i sidste ende ændre immun oghormonel homeostaseog forårsager en de novo eller forværret AKI (figur 1).

Urteformulering til nyresygdom

2.1. AKI inducerer tarmdysbiose

Både medfødte og adaptive immunsystemer spiller en central rolle i processen, når AKI forårsager tarmdysfunktion. Med det medfødte immunrespons er makrofager og neutrofiler de førende spillere. I en observation baseret på den murine model stammer makrofager, der findes i normalt nyrevæv, fra cirkulerende Ly6Chigh-monocytter. De nedregulerer Ly6C-ekspression, opregulerer CX3CR1-receptorer i en normal tilstand og producerer CX3CR1high, CCR2− og Ly6Clow makrofager [19]. Interaktionen mellem disse Ly6Clow-makrofager og endotelceller hæmmer ekspressionen af ​​intracellulært adhæsionsmolekyle 1 og forhindrer derved neutrofilinfiltration og inflammation ved iskæmisk nyreskade [20]. Yang et al. udviste øgede Ly6Clow-makrofager efter IRI og identificerede disse celler som M1-lignende proinflammatoriske makrofager ved de stigende nitrogenoxidsyntaseniveauer og faldende arginaseekspression [17]. Disse molekyler vil dog udtrykke sig forskelligt, og makrofagerne bliver Cx3CR1low-, CCR2+- og Ly6Chigh-celler og mister deres beskyttende rolle under en inflammatorisk tilstand [20]. Fænomenet opstår også i situationen med tarmdysbiose. Udtømningen af ​​tarmmikrobiota komprimerer signifikant ekspressionen af ​​CX3CR1 og CCR2 i nyreboende makrofager og knoglemarvsmonocytter [21].

På den anden side virker neutrofilen gennem Toll-Like Receptor (TLR) og Nod Like Receptor (NLR) afhængige veje. TLR'erne og NLR'erne genkender antigenerne og aktiverer neutrofilerne, når vores kroppe udsættes for patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er). Disse aktiverede neutrofiler vil udskille proteaser, reaktive oxygenarter (ROS) og adskillige lytiske enzymer, der direkte nedbryder epitelstrukturen, hovedsageligt apikale tight junctions og junctional adhæsionsmolekyler (JAM). Cytokinerne frigivet fra aktiverede neutrofiler forårsager også hyperpermeabilitet ved at modificere ekspressionen af ​​JAM [22]. Derudover phosphorylerer den cytokininducerede aktiverede myosin let kæde kinase (MLCK) myosin lette kæde, hvilket resulterer i kontraktion og yderligere åbning i den stramme apikale forbindelse [23].

Selvom det ikke er klart forstået, er flere mekanismer tæt sammenflettet med hensyn til det adaptive immunrespons mellem AKI og tarmdysbiose. Cytokininterleukinet (IL)-17A er en karakteristisk vej for det adaptive immunrespons. IL-17A kommer hovedsageligt fra Paneth-celledegranulering og er essentiel til mediering af nyre-, tarm- og leverskade efter AKI [24]. En anden rute er via Th17-cellerne. Den signifikante stigning af IL17A1CD41-celler med uændrede interferon-gamma (IFN-)1CD41-celleprocenter tyder på, at aktiveringen af ​​den intestinale Th17-vej er induceret af nyreiskæmi/reperfusionsskade (IRI) [17]. En nylig undersøgelse understøtter også Th17's rolle i nyrebetændelsesprocessen gennem fotokonvertering af tarmceller til at spore T-celler. Th17-cellerne, der oprindeligt var mest udbredt i tarmen, migrerer til nyren ved antineutrofil cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret glomerulonefritis [25].

Ud over immunreaktionerne forårsager defekt stofskifte også direkte skade på den normale tarmstruktur. Den utilstrækkelige clearance af vand og metabolisk affald (især urinstof) fra AKI er en af ​​årsagerne til intestinal dysbiose [26]. Forskning har vist, at skadede nyrer med aggressiv hydreringsbehandling kan forværre tarmvægsødem og ødelægge epitelial tight junction apparat [27]. Ydermere vil det tilbageholdte urinstof på grund af nedsat nyrefunktion blive metaboliseret til ammoniak og yderligere omdannet til ammoniumhydroxid, som forstyrrer tight junction-proteiner, der bygger bro mellem epitelhullerne [27,28].

Generelt set forstyrrer AKI medfødte og adaptive immuniteter og metabolisme ad mange veje og beskadiger efterfølgende tarmepitelstrukturen. Når først denne epitelstruktur er forstyrret, bliver tarmen "lækkere" og forværrer bakterielle, inflammatoriske stoffer og toksintranslokation, hvilket forårsager dysbiose.

2.2. Dysbiose overdriver AKI

2.2.1. Uremisk afledt af tarmen

Toksiner Uræmiske toksiner kan forårsage skadelige biokemiske virkninger og fremskynde nyresvigt ved at beskadige tubulære celler [29,30]. Adskillige tarmafledte uremiske toksiner, såsom indoxylsulfat (IS), p-cresylsulfat (PCS), trimethylamin-N-oxid (TMAO), indol-3 eddikesyre, phenylacetylglutamin osv., er blevet identificeret. IS og PCS er proteinbundne, metaboliske produkter af aminosyrer fra anaerobe tarmbakterier. IS er produktet af tryptofanmetabolisme i kosten, mens PCS kommer fra phenylalanin og tyrosin [31-33]. TMAO er et lille vandopløseligt molekyle kataboliseret fra kvaternære aminer som L-carnitin og phosphatidylcholin. TMAO er dialyserbar på grund af dets små vandopløselige kvaliteter [34], men IS og PCS kan ikke effektivt fjernes ved konventionel hæmodialyse på grund af deres høje bindingsaffinitet til proteiner [35]. Dette nummer inspirerer ideen om en uremisk toksinabsorbent som en ny behandling for AKI.

IS og PCS er veldiskuterede toksiner tæt forbundet med kardiovaskulære hændelser og dødelighed hos hæmodialysepatienter [36,37]. Forbindelsen mellem disse to toksiner og AKI er også blevet opdaget for nylig. Et prospektivt kohortestudie påpegede, at serum-IS-niveauer er signifikant forhøjede hos patienter med hospitalserhvervet AKI og også er forbundet med en dårligere prognose [38]. Et andet klinisk forsøg fandt også øgede IS- og PCS-niveauer i AKI, som korrelerede med RIFLE-klassificering [39]. Hvad angår TMAO, er forhøjede TMAO-niveauer korreleret med flere alvorlige kardiovaskulære bivirkninger og lavere langtidsoverlevelse hos CKD-patienter [40-42], men det nøjagtige forhold mellem AKI- og TMAO-niveauer mangler stadig veletableret evidens.

Ud over uremiske toksiner, der produceres direkte i tarmen, spiller nogle lægemidler, der anvendes til nyrepatienter, også roller i tarm-nyre-aksen og fortjener mere opmærksomhed. Et eksempel er det orale jerntilskud, der ofte bruges til at behandle anæmiske CKD-patienter.

Oralt jern øger tarmens mikrobielle proteinfermentering, øger tarm-afledte uremiske toksinniveauer uafhængigt af nyreskade og ændrer tætte forbindelser i tarmene, hvilket fører til øget intestinal permeabilitet og letter bakteriel translokation [43]. Desuden forlænger det orale jerntilskud også tarmens transittid, hvilket øger mængden af ​​uremiske toksiner, såsom phenoler og indoler [44,45].

2.2.2. Kortkædede fedtsyrer

SCFA'er er flygtige fedtsyrer produceret fra ufordøjelig mad i tyktarmen af ​​tarmmikrobiotaen. De er fermenteringsprodukter med lige og forgrenede konformationer, der indeholder færre end seks kulstofatomer og spiller forskellige biologiske roller. I SCFA-familien er propionat, acetat og butyrat de mest kendte med afgørende roller i tarm-nyre-aksen [46]. Disse SCFA'er er nefroprotektive forbindelser, der kan være utilstrækkeligt genereret under tarmdysbiose og efterfølgende forårsage forværring af AKI. Pro pinnate deltager hovedsageligt i gluconeogenese, hvorimod acetat og butyrat primært virker i lipidbiosyntese [47]. Udover energi og metaboliske effekter er butyrat beskyttende mod tyktarmskræft ved at fremme tarmmobilitet, undertrykke inflammation og hæmme tumorcelleprogression [48-50]. Samtidig kan propionat og butyrat inducere T-regulatorisk celle (Treg) differentiering, muligvis via histon deacetyleringshæmning, som yderligere medierer tarmbetændelse [51-53].

Forståelse af de karakteristiske veje for disse SCFA'ers handlinger kaster lys over det indviklede forhold mellem AKI og dysbiose og giver en konkret base for den berømte og nye behandling med SCFA-tilskud. SCFA'er tjener som ligander af de G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), der karakteriserer GPR41, GPR43 og GPR109 som de centralt aktiverede receptorer. SCFA'er kan forårsage en direkte effekt på Treg-celler, neutrofiler, monocytter og mastceller gennem ekspressioner af GPCR'erne nævnt ovenfor [54-56]. Disse receptorer er til stede i nyre- og immunceller. De distribueres også bredt i vores organer og systemer. For eksempel viser adipocytter, neuroner og vaskulære celler GPCR'er [57-59]. Den udbredte kvalitet af disse receptorer gør SCFA'erne essentielle og potente til at modulere hele kroppens immunhomeostase.

Ud over at modulere immunsystemet, syntes SCFA'er også at deltage i hormonsystemet, såsom ved at opregulere serotonin [60]. En dyreundersøgelse opdagede, at GPR43 knockout-mus har mindre SCFA-induceret glucagon-lignende peptid -1 (GLP-1), hvilket tyder på, at SCFA'er kan nøje regulere hormonsystemet [61]. Lugtreceptor 78 er en anden GPCR, der udtrykkes eksplicit i det renale juxtaglomerulære apparat. De justerer reninsekretionen som reaktion på acetat og propionat, men ikke butyrat, hvilket stimulerer blodtryk og nyrefunktion [21,62].

Bortset fra GPR-vejen tjener SCFA'er, især acetat, også som histon-deacetylase (HDAC)-hæmmere. Via HDAC-hæmning modulerer SCFA'er immunveje og oxidant-antioxidant-ubalance. De regulerer epigenom og modificerer kromatin-ombygning, hvilket forårsager ændret ekspression af immunregulerende gener [63]. Den mest velkendte påvirkning er den nukleare faktor kappa-let-kæde-forstærker af den aktiverede B-celler (NF-KB) signalvej. Imidlertid er proliferator-aktiveret receptor gamma (PPARr), IFN-, tumorprotein p53 og nuklear faktor af aktiverede T-celler (NFAT) også involveret i processen og giver anti-inflammation beskyttelse til nyrerne [64,65]. Derudover hæmmer acetat også nikotinamid-adenindinukleotidphosphat (NADPH)-oxidase-2 (NOX-2)/ROS-signalering ved at dæmpe HDAC-aktivitet i T-celler og nulstille den skrå oxidant-antioxidant-skala [66]. En anden SCFA, butyrat, viser sig også at ændre udtrykket af claudin-1 og omfordelingen af ​​zona occludens-1 og occludin [67]. Disse tre molekyler er væsentlige elementer i tight junction sammensætning. Derfor bevarer SCFA'er også integriteten af ​​tarmvægsbarrieren. Gennem GPCR'er, HDAC eller andre ukendte ruter spiller SCFA'er en væsentlig rolle i at undgå nyreskade.