En synopsis om aldring – teorier, mekanismer og fremtidsudsigter, del 2

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

På grund af det faktum, at mitokondrier er den største producent af ROS i pattedyrsceller, er mitokondrielt DNA(mtDNA) derfor særligt modtageligt for oxidativ skade (Cui et al., 2011), og det primære purinprodukt af oxidativ DNA-baseskade er 7,{ {2}}dihydro-8-oxo-2'-deoxyguanosin(8-oxid). Dette kan efter replikation forårsage karakteristiske G: T-transversioner med en relativt lav frekvens (Hanes et al, 2006), hvilket resulterer i mutationer, der fører til defekte Electron Transport Chain (ETC)-komponenter. Den efterfølgende inkorporering af disse i ETC forårsager en yderligere stigning i ROS-arter, hvilket i sidste ende fører til en "ond cirkel" af ROS-produktion og mtDNA-mutationer, hvilket i sidste ende fører til cellulære skadesniveauer, der er uforenelige med livet (Alexeyev, 2009). Mitokondriel vedligeholdelse er derfor afgørende for at bevare cellulær homeostase, og nedsat mitokondriel vedligeholdelse er blevet beskrevet som et fælles kendetegn for adskillige menneskelige patologier og aldring (Artal-Sanz og Tavermarakis, 2009). Selvom denne mekanisme ikke er fuldt ud forstået, har nyere undersøgelser vist, at mitofagi, en specifik og selektiv type autofagi, der retter sig mod mitokondrier til nedbrydning, interagerer med mitokondriel biogenese for at regulere mitokondrielt indhold såvel som levetid hos C. elegans (Palikaras et al. ..2015).

Klik venligst her for at vide mere

Ikke desto mindre er et af de mest overvejede aspekter af ROS-induceret skade i DNA og aldring DNA-methyleringsniveauer. Disse varierer med alderen, og det anses almindeligvis for, at DNA-hypomethylering er et typisk aspekt af ældningsprocessen (Afanas'ev, 2014). ROS er aktive mellemprodukter af DNA-methylering, såvel som histonmodifikation. Disse reaktive oxygenarter kan spille en rolle i epigenetiske processer (fysiologiske fænotypiske variationer forårsaget af eksterne eller miljømæssige faktorer, der slår gener til/fra) gennem reaktioner af nukleofil substitution på DNA-niveau.Anti-aging cistancheSom følge heraf er det blevet foreslået, at bedre bevarelse af DNA-methyleringsniveauer, langsommere cellemetabolisme og forbedret kontrol i signaltransmission gennem epigenetiske mekanismer kunne være nøgleprocesser involveret i menneskets levetid. Med andre ord forårsager ROS-signalering i senescerende celler sandsynligvis DNA-hypomethylering, selvom der stadig er utilstrækkelige data til at opretholde en sådan hypotese (Gentilini et al., 2013). Der er ikke desto mindre nogle beviser, der understøtter ROS's rolle i aldringsprocessen, nemlig undersøgelser af virkningen af ​​ioniserende stråling på levende celler, diætmanipulationer og værker, der fremhæver indtagelsen af ​​frie radikaler i patogenesen af ​​specifikke sygdomme (Harman, 1993).

Disse genetiske forbindelser mellem aldring og oxidativ skade er blevet beskrevet for dyr, hvor de fleste modnede celler er postmitotiske. Sådanne celler kan være mere modtagelige for

kumulativ skade på ROS på grund af manglende evne til at erstatte sig selv. Interessant nok er det blevet påvist, at en sådan modtagelighed for skader kan variere meget hos pattedyr, selv hos dem med identiske størrelser (Montgomery et al., 2011). De mest sårbare organer i disse organismer er hjertet, hjernen og skeletmuskulaturen. Dette skyldes, at disse er energirige væv, og i tilfælde af hjernen kan modtagelighed for ROS-induceret skade stamme fra overfloden af ​​redox-aktive forbindelser (de Magalhaes, 2013). Selvom ROS normalt betragtes som skadelige forbindelser, har undersøgelser bekræftet, at disse spiller en vigtig rolle i flere cellulære funktioner (Miki og Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena og Chandel, 2012), såsom reguleringen af ​​mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) signalveje (Cuadrado og Nebreda, 2010) og af jernregulerende proteiner-1 og -2 (IRP1 og IRP2, involveret i jernhomeostase) ekspressionsniveauer (Recalcati et al., 2010) . Ydermere er en konsekvens af denne strenge opfattelse af ROS som skadelige forbindelser, at antioxidanter bør begrænse deres effekt på aldring og generel sundhed (Vina et al., 2016). Flere undersøgelser har dog vist, at dette ikke altid er tilfældet (Fortmann et al.,2013; Grodstein et al.,2013; Higashida et al.,2011).ROS, herunder i mitokondrier, er ikke nødvendigvis skadelige og faktisk , nogle sundhedsmæssige fordele, herunder en positiv rolle i levetiden under stressforhold, er blevet rapporteret (Lee et al., 2010). Derfor kan lave niveauer af disse inducere en adaptiv respons, der i sidste ende fører til den generelle forbedring af systemiske forsvarsmekanismer, et koncept kaldet mitokondriel hormesis eller mitohormesis (Kawagishi og Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Cistanche kan anti-aging

Følgelig kan aldring være resultatet af deregulering af ROS-signalvejene og ikke af de reaktive arter selv (de Magalhaes, 2013). Uanset om man overvejer de tilgængelige data for mitotiske eller postmitotiske celler, er beviser for en direkte sammenhæng mellem ROS og aldring i bedste fald stadig skrøbelige.

Mens det påvirker DNA og lipider (fig. 2), er oxidativ skade på proteiner irreversibel og uoprettelig (Thanan et al., 2014) og skal nedbrydes af proteasomet. Proteasomet er det vigtigste proteolytiske maskineri i eukaryote celler, hovedsagelig ansvarlig for fjernelse af oxiderede proteiner og forebyggelse af deres aggregering (Nystrom, 2005). Det har dog vist sig, at proteasomernes aktivitet forringes under aldring, hvilket fører til ophobning af oxiderende proteiner, aggresom og lipofuscin, det såkaldte alderspigment.

Faktisk er proteinaggregering det fælles definerende træk i aldersassocierede

neurodegenerative sygdomme, såsom Parkinsons og Alzheimers (David, 2012). Ifølge denne opfattelse er aldring altså det stigende kollaps af proteinhomeostase og er afhængig af samspillet mellem proteostase-netværkskomponenter, som har en markant konsekvens på cellens langsigtede sundhed (Douglas og Dillin, 2010). Disse proteostase-netværk er i stand til at buffere den konstante strøm af proteinfejlfoldning, som er forårsaget af de iboende fejltilbøjelige egenskaber ved proteinsyntesen og nedbrydningsmekanismerne. Sådanne netværk gennemgår imidlertid også forringelse over tid, hvilket gør celler mere sårbare over for proteininduceret toksisk stress (Morimoto, 2004). Celler er i stand til at

modvirke sygdomsproteinaggregation i deres tidlige livsstadier ved at reducere sygdomsproteinflux via øget foldnings- og nedbrydningskontrol, reduceret proteinsyntese og gunstig proteinbehandling (Douglas og Dillin, 2010). Ikke desto mindre er disse meget komplekse mekanismer (Hetz og Glimcher, 2011), og deres nøjagtige karakter forbliver stort set ukendt (Jaroszet al., 2010). Der er blevet gjort forsøg på at øge proteasomekspression og aktivitet, hvilket fører til en 15-20 procent stigning i levetiden i cellulære modeller. Men på trods af nogle overbevisende beviser for, at der er dannelse af proteinaggregater i nogle aldersrelaterede sygdomme, er det uklart, om proteinaggregation inducerer aldring eller omvendt (Moronetti MazZeo et al., 2012).

Hovedfunktionen af ​​det proteolytiske nedbrydningssystem af beskadigede proteiner i forebyggelsen af ​​akkumulering af de mest beskadigede proteiner. Hvis det beskadigede protein ikke genkendes og nedbrydes via proteasomal aktivitet, kan yderligere oxidation finde sted samt kovalent tværbinding til andre proteinbiprodukter fra lipidperoxidation, såsom 4-hydroxy-2-trans-nominal (HNE)(Friguet og Szweda. 1997) og malondialdehyd (MDA)(Voitkun og Zhitkovich, 1999), to rigelige bifunktionelle aldehydiske oxidationsprodukter. Når den ikke nedbrydes tilstrækkelig hurtigt og/eller når cellen udsættes for ekstrem oxidativ stress, er der en øget sandsynlighed for, at cellerne når et andet stadie. På dette stadium er proteinerne ikke længere nedbrydelige af proteasomet. Dette resulterer i dannelsen af ​​proteinaggregater, hydrofobe og uopløselige i naturen, kaldet "aggresomer" (Amidi et al., 2007). Dannelsen af ​​aggresomer kan være termodynamisk drevet af deres eksponerede hydrofobe rester, og biprodukterne fra lipidperoxidation (som MDA eller HNE) kan forårsage kovalent tværbinding (Jung et al., 2009) Den proteasomale aktivitet falder i aldrende celler og det har vist sig, at proteasomal hæmning i unge celler fører til øget dannelse af (polyubiquitinerede) proteinaggregater (Powell et al., 2005). Interessant nok har der været nogle indikationer på, at raske 100-årige udviser niveauer af både proteasomale aktiviteter og af oxidativt modificerede proteiner, der er identiske med dem, der findes i yngre kontrolgrupper (Chondrogianni et al., 2000). Disse observationer har ført til ideen om kunstigt at aktivere det proteasomale system som en anti-aldringsstrategi (Chondrogianni og Gonos, 2008). På trods af at de viser markant øget proteolyse, med en højere omsætning af beskadigede/modificerede proteiner og forbedret restitution efter eksternt påført oxidativ stress, er sådanne strategier stadig langt fra gennemførlige. Kun nogle få af de post-translationelle modifikationer af ribosomale underenheder, der påvirker proteasomaktiviteter under aldring, er blevet undersøgt, og mange områder af proteasomregulering er ikke helt belyst, herunder specifikke regulatorer og transkriptionel regulering af proteasomaktiveringsvejene.

På samme måde som oxidativ skade er nitrosativ skade - forårsaget af reaktive nitrogenarter (RNS), såsom nitrogenoxid - blevet foreslået også at bidrage til aldersrelaterede sygdomme, nemlig hepatisk steatose og apoptose (Abdelmegeed et al., 2016), samt funktionelle og strukturelle ændringer i det kardiovaskulære system (Novella et al.,2013; Surikow et al., 2015). Derudover er det også blevet forbundet med svækkelser i søvnhomeostase (Rytkönen et al., 2010), psykologiske lidelser (Maurya et al., 2016) og demens (Mangialasche et al., 2009). Imidlertid er mekanismerne, hvorved RNS kan interagere med cellulære komponenter, såsom mitokondriet, stadig uklare, især in vivo (Zelickson et al.2013). Derfor er der behov for bedre at forstå, hvordan disse arter dannes, og de processer, hvorigennem de påvirker mitokondriel og cellulær funktion.

Avancerede glykeringsslutprodukter (AGE'er) er en kompleks og meget heterogen gruppe af forbindelser, der er i stand til at inducere cellulær oxidativ skade. De dannes, når reducerende sukker reagerer på en ikke-enzymatisk måde med proteiner, lipider eller DNA (fig. 3), kaldet Maillard-reaktionen (Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski, 2010). Denne reaktion spiller en kritisk rolle i fødevareindustrien, da dens produkter tilføjer ønsket smag og farve til fødevarer (Rufian-Henares og Pastoriza, 2016). In vivo har AGE'er fået stigende opmærksomhed på grund af det faktum, at disse har været forbundet med specifikke kroniske sygdomme, nemlig diabetes (Forbes et al.2004), kardiovaskulære patologier (Bucala et al., 1994) og for nylig kognitive sygdomme værdiforringelse (West et al.,2014; Yaffe et al.,2011). Deres biologiske skadelige virkninger kan tilskrives deres pro-oxidative, inflammatoriske og kemiske virkninger (Ahmed, 2005), som udøves af to forskellige mekanismer. Den ene er uafhængig af receptoren, mens den anden involverer receptoren for AGE'er (RAGE) (Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski, 2010) (Fig.4). Interaktionen mellem RAGE og AGE'er fører i sidste ende til en positiv feedback-cyklus (Ishibashi et al., 2014; Lohwasser et al. 2006; Nakamura et al. 2009; Tanaka et al., 2000), hvilket øger RAGE-ekspression. Derudover aktiverer AGEs-RAGE-interaktionen NADPH-oxidase, som er opreguleret, hvilket øger intracellulært oxidativt stress (Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski, 2010). På trods af nogle interessante værker, der beskriver akkumuleringen af ​​AGE'er i aldersrelaterede sygdomme (Srikanth et al., 2011; West et al., 2014) og hos ældre (Peppa et al., 2008; Uribarriet al., 2007; Vlassara et al. al, 2009), er der stadig ingen etableret direkte forbindelse mellem disse og senescens.

En anden fremherskende skadesteori som årsag til aldring er den om genomets ustabilitet, grundigt gennemgået andetsteds (Lopez-Otin et al., 2013). Både stabilitet og integritet af DNA udfordres på en kontinuerlig basis af adskillige endogene og eksogene faktorer, herunder DNA-replikationsfejl og fysiske,cistanche benefícioskemiske og biologiske midler (Lopez-Otin et al., 2013). Organismer har udviklet et komplekst system af DNA-reparationsmekanismer, der i de fleste tilfælde effektivt håndterer disse skader påført DNA. Men hvis de er defekte, kan disse mekanismer resultere i genomet ustabilitet og give for tidlig aldring syndromer. DNA-helikaser spiller en væsentlig rolle i opretholdelsen af ​​genomisk stabilitet, og faktisk er en række mutationer i humane helicasegener blevet forbundet med kromosomale ustabilitetssygdomme karakteriseret ved aldersrelaterede lidelser (Suhasini og Brosh, 2013), herunder Xeroderma Pigmentosum( XP), Cockayne Syndrome (CS) og Werner Syndrome (WS) (Brosh, 2013; Fang Evandro et al, 2014). Nukleare hændelser, herunder transkriptionskoblet reparation (TCR), nukleotidudskæringsreparation (NER) og, måske mere velkendt for det bredere publikum, telomervedligeholdelse, menes at være individuelt påvirket af CS-A/CS-B, XP-B /XP-D og WRN helikaser, henholdsvis (Uchiumi et al., 2015).

De fleste tilhængere af den genomiske ustabilitetsteori om aldring henviser til telomerforkortning (Kruk et al., 1995) (fig. 4). Telomerer er de gentagne DNA-sekvenser i enderne af lineære kromosomer, som ikke er i stand til at blive fuldt replikeret af DNA-polymeraser (Johnson et al., 1999). Som følge heraf forkortes telomerer med hver celledeling, medmindre de opretholdes af telomerase, et ribonukleoproteinenzym (fig. 5). Ikke desto mindre mangler de fleste pattedyr dette enzym, og telomerudmattelse er i virkeligheden roden til den såkaldte Hayflick-grænse, den maksimale proliferationskapacitet for nogle typer in vitro-dyrkede celler (Hayflick og Moorhead, 1961). Dette sker på grund af tilstedeværelsen af ​​shelterin, et multiproteinkompleks, der binder telomerer, der fungerer som en barriere mod DNA-reparationsproteiner. Desuden har introduktionen af ​​telomerase i normale humane celler givet udødelige cellelinjer (Bodnar et al., 1998; Stampfer og Garbe, 2015).

Selvom tilstedeværelsen af ​​shelterin ved første øjekast kan virke skadelig for cellen, forhindrer sådanne mekanismer kromosomfusioner (Meena et al., 2015). På trods af alt dette tilsyneladende overvældende bevis for telomerforkortning som en væsentlig drivkraft for aldring, har mange værker kastet en skygge af tvivl om denne påstand. Undersøgelser af både tværsnits- og longitudinelle prøver har afsløret, at hvis donors helbredsstatus og biopsiforhold kontrolleres, kan der ikke bestemmes nogen signifikant sammenhæng mellem donorens alder og kulturcellernes replikative levetid (Holliday, 2014). Derudover har den for tidlige ældningsproces af progeroid fibroblaster (forstærkede ældningsceller) vist sig kun at dele en del af in vitro ældningsprocessen for normale fibroblaster (Toda et al, 1998), selvom nyligt eksperimentelt arbejde viste, at telomerase giver beskyttelse af accelereret aldring i Werner syndrom afstamningsspecifikke stamceller (Cheung et al. 2014). Til sidst, i modsætning til hvad der var forventet, akkumuleres CD28-T-celler, som udviser forkortede telomerer og markant nedsat proliferativ kapacitet i kultur, med alderen (Effros, 1998). Derfor kan telomerforkortning være involveret i aldring, men er bestemt ikke den eneste årsag til alderdom, og dens virkningsmekanisme, selvom den tilsyneladende er enkel i princippet, mangler at blive fuldt ud forstået.

Mutationer og deletioner i mitokondrielt DNA (mtDNA) kan også bidrage til aldring.Cistanche Extract Anti RadiationDenne type DNA er ekstremt gentæt og koder for adskillige faktorer, der er kritiske for oxidativ fosforylering. Derfor forårsager mutationer i mtDNA - som menes at være ti gange højere end nuklear DNA (Jeppesen et al.201l) - en lang række humane mitokondriesygdomme og har været impliceret i aldersrelaterede sygdomme og aldring (Park og Larsson , 2011), som er yderligere forstærket af mitokondriernes oxidative mikromiljø og af manglen på beskyttende histoner, involveret i reparationsmekanismerne for nuklear DNA (Pinto og Moraes, 2015). Årsagsbevis på mtDNA-skadens rolle i aldring kommer fra undersøgelser af mus, der mangler mitokondriel DNA-polymerase Y. Disse mutanter udviser aspekter af for tidlig aldring og reduceret levetid (Vermulst et al., 2008). Hos mennesker finder deletioner sted gennem klonal udvidelse af enkeltmutationshændelser i gamle hjerner er blevet beskrevet (Williams et al.2013), interessant nok, i områder af hjernen, der er meget modtagelige for oxidativ skade (Pickrell et al., 2011). Imidlertid er implikationen af ​​mtDNA-mutationer i aldring kontroversiel på grund af mangfoldigheden af ​​mitokondrielle genomer (Lopez-Otin et al, 2013). Dette betyder, at mutant- og vildtype-genomer kan eksistere side om side inden for den samme celle, et fænomen kaldet "heteroplasmi", og for nylig er graden af ​​heteroplasmi blevet foreslået som en simpel og ikke-invasiv forudsigelse for aldersrelaterede neurologiske og bevægelseshæmninger (Tranah et al., 2015). På trods af denne mulige sameksistens af mtDNA'er og et globalt lavt niveau af mtDNA-mutationer, har enkeltcelleanalyser afsløret, at en belastning af individuelle aldrende celler bliver signifikant (Khrapko et al., 1999) og i sidste ende kan nå en tilstand af homoplasmi, hvor ét mutant genom dominerer (Lopez-Otin et al., 2013). Selvom de mekanismer, hvorved mitokondriel dysfunktion fører til sygdomme, er blevet beskrevet (Ylikallio og Suomalainen. 2012). Hvordan mtDNA-mutationer kan inducere aldring, er ikke fuldstændig afklaret (Pinto og Moraes, 2015). En vigtig begrænsning af denne teori er, at det forbliver uforklarligt, hvordan en fokal svækkelse af mitokondriel funktion kan spredes gennem vævet. Det er således klart, at yderligere undersøgelser er nødvendige for bedre at belyse, hvordan mtDNA-mutationer i sidste ende fører til aldring.

(3) Kombinerede teorier

En af de første bestræbelser på at udvikle en samlet teori for aldring blev udført af Strehler (1976) 1976. Han formulerede fire postulater:(1)aldring er universel, og,cistanche penis vækstsom sådan skal et fænomen forbundet med aldring forekomme i alle individer af en art, omend i forskellige grader;(2)aldring skal være iboende: årsagerne skal være endogene og de afhænger ikke af ydre faktorer;(3)aldring er progressiv og skal forekomme trinvist gennem hele levetiden og;(4)ældning skal være skadelig, dvs. et fænomen forbundet med aldring vil kun blive betragtet som en del af aldringsprocessen, hvis det ikke har nogen fordele for individet.

Kort derefter, ud fra disse postulater, blev der udviklet en membranhypotese om aldring (Zs.-Nagy, 1978), baseret på det faktum, at cellemembraner bliver mere stive under aldring, og at et fald i intracellulært kaliumindhold kan føre til en slags "foryngelse". Med andre ord var aldring relateret til ændringer i cellernes evne til at overføre kemikalier, varme og elektriske processer.

I begyndelsen af ​​1980'erne fremsatte Cutler den dys-differentierende hypotese om pattedyrs aldring og levetid (Cutler, 1982), baseret på den forestilling, at den underliggende årsag til de fleste af de store kompleksiteter i aldringsprocessen var, at cellerne drev væk fra deres korrekt differentieringstilstand, da dagesdifferentierede celler er ansvarlige for initieringen af ​​en kaskade af ændringer i hele organismen, og at summen af ​​disse er aldring (Taylor og Johnson, 2008). Selvom nogle undersøgelser blev udført med den dys-differentierende hypotese om aldring som deres underliggende præmis (Kator et al., 1985; Ono et al., 1985), er denne idé stort set blevet forladt til fordel for nogle af de tidligere beskrevne synspunkter i ældningsproces.

For nylig er en ny integrativ teori blevet foreslået,cistanche herbabaseret på forestillingen om, at aldring grundlæggende ikke er en kemisk proces, men snarere en biofysisk, elektrisk mekanisme. Den falmende elektricitetsteori om aldring (De Loof et al.,2013) postulerer, at efterhånden som celler gradvist mister deres evne til at producere deres egen elektricitet, kommer de biokemiske processer, der er blevet foreslået som drivkræfterne bag aldring, i spil, hvilket i sidste ende fører til døden ved alderdom. Selvom det helt sikkert er plausibelt, mangler denne teori data, der understøtter hypotesen. Det rejser ikke desto mindre et interessant aspekt i aldringsforskningen: Forskere bør ikke begrænse sig til de biokemiske og genetiske årsager til aldring. Alle biofysiske aktiviteter i den levende celle bør tages i betragtning, nemlig den bioelektriske, som en mulig årsag til alderdom.

Mens flere teorier om aldring er blevet foreslået, er der ingen konsensus om sagen til dato. Faktisk ser mange af de foreslåede mekanismer ud til på den ene eller anden måde at interagere med hinanden (Jin, 2010). Derfor er en integrerende analyse af de kvantitative tilgængelige beviser på de forskellige niveauer af biologisk hierarki nødvendig for grundlæggende at forstå, hvordan aldringsprocessen finder sted. Der er blevet gjort adskillige forsøg på at finde synergier og kombinere forskellige synspunkter og teorier om aldring (Barja, 2013; Bengtson et al., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert og Timiras, 2003), selvom ingen har etableret sig som en det fremherskende detaljerede og omfattende billede af, hvad der er, og vigtigst af alt, hvordan aldring opstår. Ikke desto mindre betragter kombinerede teorier aldring som en stærkt netværksforbundet proces på systemniveau, reguleret gennem feedback-sløjfer mellem niveauer af biologisk organisation (Kriete et al., 2006) (fig. 6).

Denne artikel er uddraget fra Aging Res Rev. Author-manuskriptet; tilgængelig i PMC 2018 07. juni.