En state of the art af antioxidantegenskaber af curcuminoider i neurodegenerative sygdomme, del 2

Til dato omfatter behandlinger for PD lægemidler såsom 1,3,4-dihydroxyphenylalanin (LDOPA) eller antikolinergika, som hjælper med at lindre symptomer, men som ikke er effektive. Derudover har mange af disse lægemidler bivirkninger, der begrænser deres brug [72]. Derfor er effektive og sikre terapeutiske indgreb nødvendige.

Dihydroxyphenylalanin, også kaldet DOPA, er en naturlig aminosyre i den menneskelige krop, der kan deltage i neurotransmission som en neurotransmitter. Efterhånden som folk er mere opmærksomme på sundhed, er folk mere opmærksomme på dihydroxyphenylalanins rolle i hukommelsen.

Undersøgelser har fundet ud af, at dihydroxyphenylalanin kan styrke forbindelserne mellem neuroner i hjernen og fremme syntesen og frigivelsen af ​​neurotransmittere i hjernen og derved forbedre hukommelsen. Derudover kan dihydroxyphenylalanin også øge aktiviteten af ​​tyrosinhydroxylase i kroppen, yderligere fremme syntesen af ​​neurotransmittere og er mere befordrende for at forbedre folks hukommelse.

Ud over at forbedre hukommelsen har dihydroxyphenylalanin andre sundhedsmæssige fordele. Det kan forbedre immunsystemets funktion, modstå invasionen af ​​bakterier og sygdomme og have en stor beskyttende effekt på menneskers sundhed. Samtidig har det også den effekt, at det regulerer humøret og undertrykker humørsvingninger, hvilket gør folk mere fredelige og stabile.

Sammenfattende har dihydroxyphenylalanin mange fordele for menneskers sundhed, herunder at forbedre hukommelsen. Hvis du vil forbedre din hukommelse, kan du øge dit indtag af fødevarer, der indeholder dihydroxyphenylalanin, såsom nødder, bønner, kød, æg osv. Samtidig vil rationel tilrettelæggelse af liv og kost og øge motion også være med til at forbedre hukommelsen. Husk at spise en afbalanceret kost og ikke overspise fødevarer med højt dihydroxyphenylalanin for at give din krop mulighed for at vokse sundt og lykkeligt. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

I denne sammenhæng vokser interessen for brugen af ​​curcuminoider, som har antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber, som alternative behandlingsformer.

4.1. Antioxidante virkninger af curcuminoider in vitro-modeller af PD

Adskillige in vitro-evidens har vist, at curcumin har antiparkinsoneffekter på grund af dets antioxidant [73], anti-inflammatoriske [74] og anti-apoptotiske egenskaber [75], såvel som dets beskyttende virkning mod mitokondrieskader [76].

Yu et al. evaluerede virkningerne af curcumin gennem et in vitro-eksperiment i primære mesencefaliske astrocytter behandlet med {{0}}methyl-4-phenylpyridinium-ion (MPP+) for at inducere en PD-model. Cellerne blev forbehandlet med stigende curcuminkoncentrationer (0-16 µM) i 48 timer.

Gennem vitalitetsassayet blev koncentrationer større end 8 µM fundet at inducere en reduktion i cellelevedygtighed; derfor blev 8 µM valgt som den passende koncentration. Immunfluorescensanalyse afslørede, at forbehandling med curcumin ikke forårsagede signifikante morfologiske ændringer i astrocyterne, men reducerede deres MPP+-inducerede aktivering.

Ydermere blev oxidative stressforhold vurderet gennem måling af ROS- og GSH-niveauer i astrocytter, som er determinanter i Parkinson-tilstande. Curcumin forårsagede væsentligt en reduktion af ROS og en stigning i GSH sammenlignet med de primære astrocytter behandlet med MPP+. Den antiinflammatoriske egenskab Curcumin blev også evalueret i denne undersøgelse, der især fokuserede på Toll-like receptor 4 (TLR4), som ser ud til at spille en nøglerolle i PDneurofysiopatologi.

Forbehandling med curcumin reducerede den MPP+-inducerede toksicitet ved at reducere ekspressionen af ​​MyD88 og TRIF, hvilket hæmmede TLR4-vejen, en almindelig MyD-88-afhængig signalvej.

Curcumin hæmmede signifikant NF-KB- og IRF3-aktiveringen og reducerede TLR4-niveauerne. På denne måde udøvede curcumin sine antiinflammatoriske virkninger gennem hæmning af TLR4 og dets nedstrøms signalvej. Som konklusion fremhævede resultaterne af dette eksperiment både antioxidanterne og de antiinflammatoriske egenskaber, som curcumin udøver i MPP+-behandlede mesencephalicrocytter [77].

U˘guz AC et al. undersøgte de molekylære virkninger af curcumin på flere intracellulære signalveje i den cellulære model for oxidativt stress. Specifikt evaluerede disse forskere effekten af ​​curcumin på Ca2+-signalering, måling af ROS, mitokondrielle depolariseringsniveauer og caspase-3- og -9-aktiviteter i SH-SY5Y-neuronceller behandlet med H2O2.

Curcumin beskyttede cellerne mod H2O2-induceret apoptose. Det reducerede lipidperoxidation og intracellulære Ca2+-koncentrationer sammenlignet med den H2O2-behandlede gruppe af celler. Omvendt øgede curcuminbehandling GSH- og GSH-Px-niveauer.

Ydermere blev den øgede H2O2-inducerede caspase-3 og caspase-9-ekspression reduceret af curcumin, hvilket beskyttede neuronale celler mod oxidativ skade [78]. Dehghani Z. et al. viste, at curcumin (25 og 50 µM), på en dosisafhængig måde, reducerede væksten af ​​-syn-fibriller i rottehjernemitokondrier.

Det er blevet observeret, at curcumin reducerede cytotoksiciteten af ​​-syn-aggregater ved at reducere frigivelsen af ​​mitochondrial Type 1 Hexokinase og ROS-dannelse induceret af -syn-flimmerprodukter [79]. I stedet for, Ramkumar et al. evaluerede demethoxycurcumin (DMC), et derivat af curcumin i en in vitro-model af PD induceret af rotenon (ROT), en phytoaktiv forbindelse, der forårsager toksicitet i neuronale celler.

To timer før ROT (100 nM) behandling blev SH-SY5Yneuroblastomceller forbehandlet med DMC (5 nM, 10 nM, 20 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM og 1 µM). Behandlingen viste, at DMC-doser højere end 50 nM var toksiske for SH-SY5Y-celler; således blev dosen på 50 nM DMC valgt til yderligere undersøgelse.

Resultaterne viste, at DMC øgede cellelevedygtighed og inducerede et fald i både MMP og apoptotiske processer. I denne henseende blev immunoblotting-analyse udført for at evaluere ekspressionen af ​​apoptotiske proteiner i mitokondrierne og cytosolen, for at påvise, at DMC øgede Bcl-2- og Bcl-xL-niveauerne i mitokondrierne.

Desuden fandt analysen, at forbehandling med DMC genoprettede ekspressionen af ​​øgede proapoptotiske proteiner efter eksponering for ROT. DMC forbedrede den ROT-inducerede oxidative stress gennem et signifikant reduceret ROS-niveau i SH-SY5Y-celler.

Som konklusion fremhævede disse data, at forbehandling med DMC hæmmede apoptoseprocessen ved at reducere pro-apoptotiske proteiner, øge anti-apoptotiske proteiner og lindre oxidativ stress [80]. In vitro-undersøgelsen udført af Buratta et al. beviser curcumins terapeutiske og antioxidante egenskaber. PC12-celler blev behandlet samtidigt med ROT (0,1-1 µM) og curcumin (10 µM) i 24 timer.

PC12-behandlet curcumin øgede cellernes levedygtighed og reducerede oxidativt stress induceret af ROT-behandling. Desuden undersøgte forfatterne effekten af ​​curcumin på carbonylering og nitrosering af proteiner og aktiviteten af ​​proteasomet.

Immunoblot undersøgelser viste, at curcumin signifikant reducerede carbonylering og proteintyrosinnitrering. PC12 behandlet med ROT reducerede aktiviteten af ​​proteasomet, hvilket afspejles i en samtidig stigning i oxiderede proteiner.

Omvendt modvirkede behandling med curcumin i PC12 inhiberingen af ​​proteasomal aktivitet ROT-induceret, hvilket genoprettede niveauerne af oxideret protein. Forebyggelse af proteasomaktivitet kunne være en anden gavnlig effekt, der bruges af curcumin til at udøve dets antioxidantegenskaber [81].

4.2. Antioxidante virkninger af curcuminoider i in vivo-modeller af PD

I et in vivo-studie udført på voksne Sprague-Dawley-hanrotter, der blev ensidigt skadet med 6-hydroxydopamin (6-OHDA) i venstre striatum for at inducere PD-modellen, øgede curcumin niveauerne af dopamintransporteren (DAT) ) og tyrosinhydroxylase(TH).

Modsat reducerede det niveauerne af glialfibrillært syreprotein (GFAP). På denne måde kunne curcumin reducere den lokale vævsskade induceret af 6-OHDA. Desuden viste curcumin-behandlede rotter en signifikant stigning i Wnt3a og -catenin mRNA-ekspression. Wnt/-catenin-signalering er involveret i neuronal overlevelse, differentiering og axonalextension, fremmer neurogenese, synapsedannelse og plasticitet og inducerer neurobeskyttelse. Derfor kan curcumin ved at aktivere Wnt/-catenin-signalvejen forbedre neuronale cellers vitalitet og overlevelse.

Desuden blev det vist, at aktivering af Wnt/-catenin-vejen også øgede niveauerne af endogene antioxidantmolekyler såsom GSH-Px, SOD og reducerede koncentrationsniveauerne af malondialdehyd (MDA).

Derfor viste curcumin antioxidanteffekter mod 6-OHDA-skade i PD-rotter gennem aktivering af Wnt/-catenin-signalvejen [82]. På trods af dets gavnlige virkninger er curcumin en diætpolyphenol med dårlig biotilgængelighed.

I denne henseende har Hirata et al. evalueret den potentielle antioxidanteffekt af GIF-2165X-G1, et ahybridmolekyle indeholdende et oxindolskelet af GIF-0726-r og en polyphenol, skelettet af curcumin. Resultaterne af in vitro-undersøgelsen viste, at GIF2165X-G1 (10 µM) øgede cellernes levedygtighed sammenlignet med alene oxindolderivatet GIF-0726-r eller curcumin.

Omvendt viste GIF-2165X-G1 lavere antioxidanteffekter sammenlignet med curcumin. Imidlertid er GIF2165X-G1 blevet set at øge den transkriptionelle aktivitet af ARE, og følgelig er produktionen af ​​antioxidantenzymer såsom hæmoxygenase-1 (HO-1) forbedret.

For at bekræfte de neurobeskyttende virkninger, der er påvist in vitro-studie, blev der udført yderligere undersøgelser på rotter, der var ensidigt skadet med 6-OHDA i striatum. GIF-2165X-G1 (1,5 µg) blev administreret i PD-mus. Resultaterne viste, at disse forbindelser, udover deres antioxidantaktivitet, øgede TH- og DAT-niveauer.

Derfor viser forbindelsen GIF-2165XG1 lovende med hensyn til at bevare funktionaliteten af ​​dopaminerge neuroner og reducere ROS-niveauer [83]. I stedet har MD Pandareesh et al. evaluerede de neurobeskyttende virkninger af curcumin monoglucosid (CMG), biokonjugeret curcumin, mod ROT-induceret toksicitet i N27dopaminerge neuronale celler og Drosophila-modeller.

Forbehandling af celler med CMG-udøvede antioxidanteffekter ved at øge celle-GSH-niveauer og reducere ROS. Ydermere viste kvantitativ PCR-analyse, at GMC reducerer opreguleringen af ​​nitrogenoxidsyntase 2 (NOS2) gener og inducerer opregulering af NAD(P)H: quinonoxidoreduktase 1 (NQO1).

Desuden øgede forbehandling med det syntetiske konjugat af curcumin aktiviteten af ​​mitokondriekomplekset I og IV inhiberet af ROT. CMG demonstrerede også anti-apoptotiske effekter medieret af et fald i phosphorylering af JNK3 og c-jun, hvilket inducerede en reduktion af pro-caspase 3.

Også in vivo, i Drosophila ROT-modellen, forbedrede CMG intracellulær antioxidantaktivitet, reducerede ROS-niveauer og forhindrede dopamindepletion [84]. I overensstemmelse med disse resultater er antioxidantvirkningerne af curcumin også blevet påvist af Dharmendra K. Khatri et al.

I denne undersøgelse, hos mus behandlet med ROT efter 21 dages behandling, reducerede curcumin MDA og nitritniveauer. Alle tre doser curcumin (50, 100 og 200 mg/kg) anvendte resulterede også i en signifikant reduktion af acetylcholinesterase (AChE) aktivitet sammenlignet med ROT-behandlede mus.

Omvendt, efter 21 dage, øgede behandling med curcumin i alle doser aktiviteten af ​​antioxidantenzymer som SOD og GSH. Desuden reducerede det oxidativt stress også ved at genoprette aktiviteten af ​​mitokondrielle enzymkompleks kompromitteret af ROT.

På denne måde forbedrede curcumin den kognitive funktion og demonstrerede således sin neurobeskyttende rolle mod PD [85]. Cui Q. et al. viste, at forbehandling med curcumin forbedrede rotationsadfærd hos ROT-behandlede rotter.

Som vist ved Western blot-analyse reducerede forbehandling med curcumin ROT-induceret tab af TH-protein og reducerede ROS- og MDA-produktion i substantia nigra pars compact.

Omvendt inducerede forbehandling med curcumin en stigning i GSH-niveauer reduceret med ROT. Curcumin viste sig at udøve sine antioxidantvirkninger ved at aktivere Akt/Nrf2-signalvejen i dopaminerge neuroner. Faktisk inducerede curcumin en stigning i ekspressionen af ​​HO-1- og NQO1-proteinerne og fremmede Akt/Nrf2-phosphorylering.

For at bekræfte dette resultat blev rotter infunderet med ashNrf2 lentivirus eller phosphoinositid 3-kinasehæmmer LY294002 før behandling med ROT eller curcumin. Behandling med shNrf2 eller LY294002 hæmmede virkningerne af curcumin, hvilket demonstrerede, at curcumins beskyttende rolle var forbundet med Akt/Nrf2-signalvejen [86].

Nguyen et al. udførte et in vivo-eksperiment med Drosophila, som præsenterer subiquitin-carboxyl-terminal hydrolase (dUCH), som er homologt med det humane enzym UCH-L1 og er nyttigt til reproduktion af PD.

Derfor blev der udført målrettede undersøgelser på dUCH knockdown-fluer, hvor den oxidative stresstilstand blev fremhævet. Forfatterne vurderede antioxidantegenskaberne af curcumin (1 mM).

Undersøgelsen blev udført både i larvestadiet og voksenstadiet; fluerne afslørede et fald i ROS i den voksne hjerne og også i øjenskiverne. Af betydelig interesse er, at resultaterne viste, at curcumin forbedrede de motoriske underskud forårsaget af nedskæringen af ​​dUCH.

Curcumin er relevant til at bevare strukturen og funktionaliteten af ​​dopaminerge neuroner ved at øge dopaminniveauet. Især blev der fundet et fald på 13% i dopamin i curcumin-behandlede dUCH knockdown-fluer sammenlignet med kontrollen. I stedet blev 52 % af dopamintabet fundet i ubehandlede curcumin dUCHknockdown-fluer sammenlignet med kontrollen.

Derfor bekræfter curcumin dets gavnlige virkninger på dopaminerge neuroner [87]. Resultaterne af disse in vivo og in vitro undersøgelser har vist, at curcuminoider kan udøve neurobeskyttende effekter både i PD-modeller induceret af flere miljøfaktorer (såsom 6-OHDA, MPTP, og ROT), og i PD-modeller induceret af genetiske faktorer, herunder -syn og UCH-L1 (tabel 1).

Prækliniske undersøgelser viste, at forbehandling med curcuminoider dæmper niveauet af oxidativt stress og mitokondriel dysfunktion. Derudover forhindrer curcuminoider -syn-aggregering og fibrillering og forbedrer følgelig de nedsatte kognitive og motoriske funktionssymptomer.

Til dato er der ingen tilgængelige kliniske undersøgelser, der understøtter de prækliniske data. Derfor ville kliniske undersøgelser være nødvendige for at evaluere effektiviteten af ​​curcuminoider hos patienter med PD.

5. Alzheimers sygdom

AD er en neurodegenerativ sygdom, der opstår med aldring, og årsagen kan bestemmes af flere samtidige risikofaktorer [88]. De fleste AD-tilfælde forekommer sporadisk. Alene i 10% af tilfældene er AD forårsaget af genetiske mutationer i gener såsom amyloid precursorprotein (APP), presenilin 1 (PSEN1) og presenilin 2 (PSEN2) [89].

AD er karakteriseret ved aflejring af ekstracellulære aflejringer af amyloid-(A)-peptider og neurofibrillære sammenfiltringer (NFT'er) i hjernevæv. Under fysiologiske forhold følger APP den ikke-amyloidogene vej og spaltes af - og -sekretaser [90].

Omvendt følger inpatologiske tilstande, APP den amyloidogene vej, som involverer spaltningen af ​​to enzymer, - og -sekretase, involveret i dannelsen af ​​A . Specifikt er A 1-40 det mest udbredte peptid i hjernen.

Hos patienter med AD repræsenterer A 1-42 den mest udbredte og mest toksiske form på grund af dens disposition for aggregat og formoligomerer [91]. I stedet er NFT'er sammensat af hyperphosphoryleret Tau-protein, som destabiliserer mikrotubulierne, hvilket inducerer dannelse af sammenfiltringer. Aflejringen af ​​amyloidplaques og NFT'er er de begivenheder, der er ansvarlige for tabet af neuroner og synapser med deraf følgende svækkelse af neurotransmission [92,93].

Adskillige undersøgelser viser sammenhængen mellem oxidativ stress og AD udvikling. Faktisk kan en oxidativ ubalance, især på mitokondrieniveau, forårsage en stigning i ROS, hvilket igen indebærer neuronal skade [88,94].

Desuden blev det vist, at aktiveringen af ​​N-methylD-aspartatreceptoren (NMDAR) er involveret i oxidativt stress, og især i udviklingen og progressionen af ​​AD. NMDA-aktivering inducerer en stigning i intracellulært Ca2+, hvilket fører til mitokondrielle dysfunktioner med en deraf følgende stigning i oxidativ stress [95].

Af disse grunde kunne antioxidantbehandling hos AD-patienter være nyttig. I denne sammenhæng er der udført adskillige undersøgelser af naturlige forbindelser såsom curcumin, hvis antioxidantegenskaber er almindeligt kendte [96].

Curcumin ser ud til at være i stand til at hæmme A-dannelsen og dæmper hyperphosphoryleringen af ​​tau, hvilket reducerer progressionen af ​​neuronal skade [97].

5.1. Antioxidantvirkninger af curcumin i in vitro AD-model

Effektiviteten af ​​curcumin blev evalueret af Qian et al., i et in vitro-eksperiment på PC12-celler behandlet med A 25-35 for at reproducere AD-modellen. PC12-cellerne A 25-35 behandlet med forskellige doser curcumin (5, 10, 20, 30 µM/L) viste en stigning i cellelevedygtighed på en dosisafhængig måde.

Ydermere har de 24 timers forbehandling med curcumin på en dosisafhængig måde muliggjort en betydelig reduktion af apoptose gennem reduktion af caspase 3-ekspression og en stigning i Akt-phosphorylering.

For at evaluere antioxidantvirkningerne af curcumin blev lactatdehydrogenase (LDH) og MDA-niveauer målt. Curcuminbehandlingen har på en dosisafhængig måde reduceret LDH- og MDA-niveauer.

Endelig vurderede forfatterne også, at stigende doser af curcumin fremmede ekspressionen af ​​NR2A, en underenhed af NMDAR, som er vigtig for funktionaliteten af ​​neuronale celler. Forfatterne i denne undersøgelse fremhævede den potentielle neurobeskyttende og antioxidante rolle af curcumin i AD [98].

For more information:1950477648@gmail.com