En note om variabel modtagelighed, besætningens immunitetstærskel og modellering af infektionssygdomme

Abstrakt

Udviklingen af ​​COVID-19-pandemien har været meget vanskelig at forudsige ved hjælp af matematiske modeller for infektionssygdomme. Selvom det er blevet påvist, at variationer i modtagelighed har en dæmpende effekt på nøglemængder såsom forekomsttoppen, flokimmunitetstærsklen og pandemiens endelige størrelse, er dette komplekse fænomen næsten umuligt at måle eller kvantificere, og det er fortsat uklart. hvordan man inkorporerer det til modellering og forudsigelse. I dette arbejde viser vi, at ud fra et modelleringsperspektiv svarer variabilitet i modtagelighed på individuelt niveau til, at en brøkdel θ af befolkningen har en "kunstig" steriliserende immunitet. Vi udleder også nye formler for flok-immunitetstærsklen og den endelige størrelse af pandemien og viser, at disse værdier er væsentligt lavere end forudsagt af de klassiske formler, i nærvær af variabel modtagelighed. I det særlige tilfælde af SARS-CoV-2 er der efterhånden utvivlsomt varierende modtagelighed på grund af aftagende immunitet fra både vacciner og tidligere infektioner, og vores resultater kan bruges til at forenkle modeller i høj grad. Hvis sådanne variationer også var til stede før den første bølge, som indikeret af en række undersøgelser, kan disse resultater hjælpe med at forklare, hvorfor størrelsen af ​​de indledende bølger af SARS-CoV-2 var relativt lav sammenlignet med, hvad man kan har forventet ud fra standardmodeller.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

1. Introduktion

Da de grundlæggende værker af Kermack og McKendrick [1-3] bruges kompartmentale matematiske modeller (såsom SIR, SEIR osv.) til at modellere spredningen af ​​infektionssygdomme. Blandt andet introducerede disse papirer den efterhånden berømte R0-værdi og viste, at i modsætning til menneskelig intuition vil infektionssygdomme aldrig inficere hele befolkningen, uanset hvor smitsom. I stedet vil forekomsten begynde at henfalde, når fraktionen af ​​genvundet når den såkaldte "Herd-Immunity Threshold", som de udledte den berømte formel for. Men forud for SARS-CoV-2-pandemien var der ingen pålidelige data fra en ny virus (som påvirker mennesker), som denne forudsigelse kunne testes på. Desværre er dette stort set fortsat tilfældet, da fx lockdowns og frivillig isolation (som modellerne ikke kan forudsige) havde en stor effekt på spredningen. På trods af dette indikerer data fra steder som Sverige, som gjorde relativt lidt for at stoppe samfundsoverførsel, at de matematiske modeller har en tendens til at overvurdere størrelsen af ​​bølgen under et større udbrud [4]. Flere faktorer vides at have en dæmpende effekt på modelkurver. Et sådant eksempel er variabel susceptibilitet, se fx kap. 1 og 3 i [5], og artiklerne [6-9]. Med variabel modtagelighed refererer vi her til (tids-invariante) forskelle mellem individer i sandsynligheden for at blive smittet, givet en vis eksponering for virussen, i modsætning til individuelle variationer over tid. Lignende resultater er også blevet etableret numerisk for andre heterogeniteter, såsom alder og aktivitet [10]. Mærkeligt nok har variabel infektivitet (superspredere) ingen dæmpende effekt på spredningen under et større udbrud [11]. Under alle omstændigheder udledes sådanne konklusioner ved hjælp af heuristiske argumenter eller ved blot at teste relevante modeller, og mekanismerne bag disse fænomener er stadig dårligt forståede. Især, da variabilitet i modtagelighed er praktisk talt umulig at kvantificere, er det uklart, hvordan man effektivt kan inkorporere det i modellerne, hvorfor forudsigelser af fremtidige COVID-19-bølger eller den næste pandemi fortsat er en stor udfordring.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Antag konkret, at en ny infektionssygdom, hvis transmissionsdynamik involverer høj variabilitet i infektivitet og/eller modtagelighed, introduceres i et godt forbundet netværk som en stor by, og antag, at et større udbrud er ved at finde sted. Man kan så estimere R0, altså et groft estimat af det gennemsnitlige antal nye infektioner, som én smittede giver anledning til, ud fra datarækken af ​​tidlige tilfælde, ved hjælp af fx EpiEstim [12] eller [13]. Ved en kontaktsporingsundersøgelse kan man også estimere generationstiden Generation, som er den anden parameter, der er nødvendig for at køre en SIR-model. I et sådant scenarie kan man stille spørgsmålet, om outputtet af en simpel SIR-simulering er en god førsteordens tilnærmelse af, hvad der er ved at komme, i fravær af ikke-farmaceutiske indgreb. Er formlen (1) en god indikator for, hvornår vi kan forvente, at udbruddet begynder at aftage? Baseret på data fra Sverige under COVID-19-pandemien ser svaret ud til at være nej, se [4], hvor det er vist, at forekomsten faldt uventet ved niveauer af seroprevalens meget lavere end forudsagt af (1). Af de tidligere teoretiske undersøgelser om dette emne er den artikel, der kommer tættest på at besvare ovenstående spørgsmål, Britton et. al. [10], hvor forfatterne beviser, at variationer i aktivitetsmønstre kan sænke besætningsimmunitetstærsklen betydeligt sammenlignet med det klassiske skøn baseret på (1). En ældre publikation med et lignende budskab er [14]. Disse konklusioner er imidlertid empiriske observationer baseret på modeller, der er blevet bygget til at inkorporere befolkningsheterogenitet. Denne dæmpningseffekt er ikke blevet fastslået matematisk, og det er fortsat uklart, hvordan og i hvilket omfang forskellige heterogeniteter kommer til udtryk. Især er det stadig uklart, hvordan man mere præcist kan forudsige besætningsimmunitetstærsklen. Vi bemærker, at i tilfælde af SARS-CoV-2 har en række faktorer, såsom genetisk, krydsreaktiv immunitet og medfødt immunitet, vist sig at give variation i modtagelighed [15-18].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Nye bidrag

I dette arbejde beviser vi matematisk, at variationer i modtagelighed har en dæmpende effekt på modelkurverne, hvorimod variationer i infektivitet ikke gør det (så længe det er ukorreleret med førstnævnte, se [7]). Endnu vigtigere finder vi også, at den (normalt ukendte) fordeling, der beskriver, hvordan modtagelighed varierer, ikke er nødvendig for nøjagtig modellering. Mere præcist viser vi, at en heterogen følsomhedsmodel vil opføre sig næsten identisk med en standard (homogen) SIR-model, hvor en del af befolkningen har steriliserende immunitet, og at den præcise form af følsomhedsfordelingen kun påvirker niveauet af steriliserende immunitet. Det er vigtigt at understrege, at denne immunitet kun eksisterer inden for den matematiske modelforenkling og ikke bør forveksles med nogle individers reelle steriliserende immunitet. Med andre ord, selvom alle er modtagelige for virussen (i en vis grad), vil det på befolkningsniveau virke som om en del af befolkningen har steriliserende immunitet. Vi vil referere til en sådan immunitet, der er nødvendig for nøjagtig matematisk modellering, som "Artificial Sterilizing Immunity" (ASI), og den del af befolkningen, der har det som θ. Så længe θ kan estimeres ud fra tilgængelige data, viser vi, at den faktiske immunitetstærskel faktisk er lavere end (1) forudsiger. Den korrekte formel, i nærvær af variabel modtagelighed, er givet af

og pandemiens endelige størrelse krympes også med den samme faktor (1 − θ). Vi skal også påvise numerisk, at andre befolkningsheterogeniteter, såsom dem, der betragtes af Britton et. al. [10], har en analog effekt, og derfor kan resultaterne i denne artikel bruges til at reducere antallet af ukendte signifikant i en mere realistisk heterogen model for sygdomsspredning.

2 Matematikken om infektionssygdomme spredte dynamik

For at forklare de matematiske fund giver vi først et overblik over, hvordan grundmodellen fungerer. SIR står for Susceptibles, Infectives, and Recovered og er den enkleste form for en "kompartmentmodel", der bruges i matematisk epidemiologi (se f.eks. [19] for en introduktion til dette felt). I modellen er S, I og R funktioner af tid t, og for at illustrere, hvordan disse hænger sammen, vil vi også introducere den (redundante) funktion ν, der beskriver forekomsten, dvs. mængden af ​​nyinficerede hver dag (ikke at forveksle med I, som beskriver prævalensen). Formlen for ν(t) er kernen i algoritmen, og i begyndelsen har vi simpelthen ν(t)=I(t), hvor er en konstant, der bestemmer, hvor mange nye tilfælde en gennemsnitlig smitsom giver anledning til i løbet af en dag. Hvis a er det gennemsnitlige antal daglige potentielt smitsomme kontakter fra en gennemsnitlig person, og p er sandsynligheden for, at en sådan kontakt faktisk fører til overførsel, så er=ap. Da mængden af ​​modtagelige stoffer gradvist falder, er vi nødt til at modificere dette ved at gange med den del af befolkningen, der stadig er modtagelig. Hvis den samlede population er N er denne fraktion S(t)/N og formlen bliver

For at opsætte de resterende ligninger har vi også brug for generationstiden Tgeneration, altså den gennemsnitlige tid det tager fra infektion til bedring. De resterende ligninger er derefter

hvor σ {{0}}/Tgeneration og 0 angiver differentiering. Ligningerne er intuitivt lette at forstå, forekomsten bliver løbende trukket tilbage fra S og tilføjet til I, og samtidig er der en strøm af genoprettede individer, der forlader I med en hastighed σI og optræder i R i stedet for.

Fig. 1. Grafer over genvundet R og prævalens I. (a) Grafer over genvundet (som en brøkdel af den samlede population) for forskellige SIR-modeller og en fast værdi på R0=1.66. Først viser vi standard SIR, derefter S-SIR og til sidst SIR med kunstig steriliserende immunitet (ASI) med parametre fra (8). Bemærk, at de starter næsten identisk, men at de to sidstnævnte bøjer nedad meget tidligere end den første, hvilket overskrider den klassiske Herd-Immunity Threshold (HIT), hvorimod de to to forbliver tæt sammen og udjævner sig under den klassiske HIT. (b) Tilsvarende kurver for prævalens I (grafierne er vist uafhængigt i fig. 2).

SIR'en og vores udvidelser deraf er deterministiske i den forstand, at hvis vi kører den to gange, er outputtet det samme. Sådanne modeller menes at fungere godt under større udbrud, hvor loven om store tal gælder [5, 11]. Alle vores resultater vedrører denne situation; til modellering, f.eks. startfasen eller husholdningstransmission, anvendes andre typer modeller. Den mest naturlige starttilstand for en ny sygdom er at sætte I(0)=n hvor n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Nutidige modeller for COVID-19

Moderne modeller, der bruges af professionelle modelleringsteams, indeholder normalt mange flere rum end SIR, for eksempel i forhold til aldersstratificering, variable aktivitetsniveauer, geografiske regioner, rum til personer, der har brug for intensivafdeling, og rum til mennesker, der dør. For eksempel har modellen offentliggjort af medlemmer af Imperial College COVID{0}} responsteam [20] i rod en grundlæggende SIR (se s. 9 samt S2 Fig i det supplerende materiale af [ 20]), og det samme gælder for modellen [21], der blev brugt af et anerkendt svensk modelhold, som formåede at tilpasse intensivafdelingen og dødsfald med høj nøjagtighed under den første bølge i Sverige. Sidstnævnte model tager også højde for forskellige regioner og interaktionsmønstre mellem disse, men in-region-dynamikken er en simpel SEIR. Det er også almindeligt at tilføje et rum E for "Eksponeret", der inkorporerer inkubationstiden (som det faktisk er gjort i de to ovenstående eksempler). Men som vi skal vise i afsnit 4, har dette en begrænset effekt på den overordnede adfærd. Med dette mener vi, at det for hvert sæt parameterværdier (R0, inkubationstid osv.) for SEIR er muligt at få en næsten identisk kurve med SIR (og omvendt), hvis vi får lov til at ændre parameteren værdier lidt. Da den nøjagtige værdi af disse parametre aldrig kendes, betyder det, at man til praktiske formål lige så godt kan stole på SIR som på SEIR, i det mindste for at forstå overordnede tendenser. For eksempel viser vi i fig. 3 et eksempel på SEIR og SIR med R0-værdier, der afviger med 1 %, og graferne er næsten identiske. For eksempel afviger pandemiens endelige størrelse med mindre end 1,5 %. Desuden har afdelinger vedrørende alvorligt syge og dødsfald også en marginal effekt på den samlede adfærd, simpelthen fordi kun en lille del af de smittede vil ende i disse afdelinger. Baseret på dette argumenterer vi for, at for at forstå den generelle overordnede adfærd, som vi er interesseret i her, er det tilstrækkeligt at studere den mere simple SIR-model. For andre forsøg på at forudsige/modellere SARS-CoV-2 ved hjælp af SIR/SEIR-modeller, se f.eks. [22, 23].

I modsætning hertil har andre typer af heterogeniteter, såsom variable aktivitetsniveauer og forskellige interaktionsmønstre mellem aldersgrupper, en bemærkelsesværdig dæmpende effekt på modelkurverne. For eksempel den aldersaktivitet stratificerede SEIR af Britton et. al. [10] har en incidenstop på omkring 35 % lavere end standard SIR givet analoge inputparametre. Dette er i overensstemmelse med resultaterne i [10], hvor der observeres et fald i besætningsimmunitetstærsklen på omkring 30 % for aldersaktivitetsmodellen sammenlignet med forudsigelsen (1) baseret på SIR. Dette vil blive diskuteret yderligere i afsnit 4.2. Variabel modtagelighed har også en stor effekt, men dette er allerede blevet diskuteret i indledningen og er yderligere analyseret i afsnit 3.

2.2 Uoverensstemmelse mellem model og virkelighed?

Hvorvidt de mere avancerede modeller præcist beskriver spredningen af ​​COVID-19 eller ej, er svært at afgøre, da man altid kan hævde, at ikke-farmaceutiske indgreb (NPI'er) såvel som frivillige adfærdsændringer har haft en stor indflydelse. Uden at hævde at have et entydigt svar, er sagen om Sverige interessant på grund af sin afslappede strategi, som desuden blev holdt næsten konstant i løbet af 2020-2021. Især blev skoler holdt åbne, folk, der ikke kunne arbejde hjemmefra, blev opfordret til at gå på arbejde, familiemedlemmer til inficerede husstande var tvunget til at arbejde eller gå i skole, og udbredt brug af ansigtsmasker blev aldrig implementeret, hvilket gjorde landet ideelt. til at sammenligne modeller med faktiske data. På grund af utilstrækkelig testning er tidsrækken af ​​tilfælde af begrænset værdi, men målinger af seroprevalens fra blodprøver giver værdifuld information, da det er blevet fastslået, at de fleste mennesker, der får COVID-19 også udvikler antistoffer [ 24], og at disse antistoffer forbliver i mindst 9 måneder [25, 26]. Resultater offentliggjort af den svenske folkesundhedsmyndighed [27] viser, at omkring 11 % havde haft COVID-19 i Stockholm-regionen efter den første bølge af 2020, som steg til omkring 22 % i februar 2021 efter den anden bølge. Også blandt hospitalspersonale i Sverige (som ikke bruger ansigtsmaske) var prævalensen omkring 20 % [26] efter den første bølge, i overensstemmelse med observationer fra inficerede husstande andre steder [28].

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Imidlertid er modellen af ​​Sjo¨din et. al., omtalt tidligere, forudsiger et kumulativt antal inficerede mennesker på omkring 30% efter den første bølge, på trods af at det antages et 56% fald i kontakter blandt personer i alderen 0-59 og en 98% reduktion blandt disse i alderen 60-79 (dette er for scenarie d, som præcist tilpassede ICU-belægning og død, se fig. 2b, idet man husker på, at Stockholm-regionen har 2,4 millioner indbyggere). I samme retning har Britton et. al. [10] estimerede, at sygdommen kunne udjævne sig til omkring 43 % af det samlede antal inficerede i løbet af få måneder. Selvom forfatterne understreger, at dette ikke er en egentlig forudsigelse, er den baseret på realistiske parametre for COVID-19. Den berømte rapport 9 fra Imperial College [29] forudsagde et samlet antal på 81% inficeret i et "gør-ingenting"-scenarie, baseret på en mere avanceret såkaldt "agent-baseret model", der også behandler husstandskontakter separat. Ifølge tabel 3 i rapporten kan antallet af dødsfald og den højeste ICU-kapacitet reduceres med henholdsvis 50 % og 81 % i det mest effektive NPI-scenarie, hvilket helt sikkert går ud over, hvad der blev implementeret i Sverige. Men fra februar 2021, hvor den oprindelige Wuhan-stamme var faldende [30], overvurderer disse reducerede forudsigelser det faktiske tal med en faktor på omkring 4 (dødsfald) og 10 (ICU) (når de oversættes direkte til Stockholms län).

Fig 2. Grafer over susceptible S. S-kurver svarende til de 3 grafer i Fig. 1. Som i Fig. 1 er den blå sorte og den lyserøde blevet normaliseret ved division med N. Den sorte kurve viser således andelen af ​​den samlede population modtagelige for virussen. Bemærk, at når pandemien er overstået, er omkring 68 % stadig modtagelige, i skarp kontrast til klassisk SIR, som udjævnes på omkring 34 %. Den lyserøde kurve starter ud fra at antage, at 57 % har kunstig steriliserende immunitet, og derfor er dens begyndelsesværdi 43 % (dette tal blev valgt ved hjælp af formlen (8)). Bemærk, at den lyserøde kurve ser nøjagtig ud som den sorte bortset fra en lodret oversættelse, hvilket illustrerer de vigtigste resultater af denne artikel. S-SIR-modellen har tre undergrupper S1, S2 og S3 svarende til p1=1 (mærket "super-susceptible"), p2=0.1 (mærket "normal") og p{{ 17}}.02 (mærket "velbeskyttet"). Her har vi normaliseret med antallet af personer i hver respektive undergruppe, hvorfor alle kurver starter ved 1. Bemærk, hvordan spredningen i de to sidstnævnte undergrupper udjævnes, så snart den udjævnes i den supermodtagelige gruppe.

Pointen her er ikke at kritisere nogen bestemt model, og det er klart, at Sverige alene ikke kan bevise, at modeller er rigtige eller forkerte, som nævnt indledningsvis. Men baseret på den massive uoverensstemmelse mellem de faktiske svenske data og de forskellige modelresultater beskrevet ovenfor, er det et legitimt spørgsmål, om "nutidige modeller" har en tendens til væsentligt at overvurdere samfundsspredningen og den endelige størrelse af pandemien. Vi finder det sandsynligt, at svaret er ja, og yderligere støtte til denne hypotese er givet i [4]. I denne artikel demonstrerer vi, at variabel modtagelighed er en faktor, der bidrager til dette fænomen.

2.3 Præimmunitet, superspredere og andre inhomogeniteter

Hvordan kan vi ændre ligningssystemerne (3) og (4) for at dæmpe kurverne? Den enkleste mulighed er at antage, at en vis brøkdel θ af befolkningen har en form for steriliserende immunitet, så de ikke kan blive inficeret med virussen. Matematisk opnås dette nemt ved at opdatere startbetingelserne til

hvor ω {{0}} − θ er brøkdelen af ​​initialt modtagelig. Dette er dog ikke særlig realistisk, da immunitet normalt ikke er binær, dvs. enten 0 % eller 100 % (såkaldt steriliserende immunitet). Hypotesen om, at nogle mennesker er mere modtagelige end andre, er da langt mere plausibel end binær immunitet. I det særlige tilfælde med SARS-CoV-2 blev hypotesen om, at visse individer havde en form for præ-immunitet, foreslået i forskellige publikationer som en forklaring på, i det mindste ifølge nogle, uventet milde initiale infektionsbølger, for eksempel [31]. Dette papir lister også en række undersøgelser, der viser, at nogle mennesker havde en vis a priori T-celle-immunitet. Siden da har forskellige artikler demonstreret forskellige mekanismer, der gør visse individer mere eller mindre modtagelige for SARS-CoV-2, f.eks. [15-18]. Det er også veletableret, at infektivitetsniveauerne varierer dramatisk, som tidligere nævnt (se f.eks. [32]). Derudover virker dette ukorreleret med, hvor syge de bliver; mange individer med meget høj viral belastning er endda asymptomatiske. I lyset af dette er den mest sandsynlige antagelse, at den måde, hvorpå virussen trænger ind i mennesket, er underlagt store individuelle variationer.

For at lave en mere realistisk model for spredningen af ​​COVID-19 eller en hvilken som helst infektionssygdom for den sags skyld, er det rimeligt at opdele afdelingerne S og I i en række underafdelinger S1, . . ., SJ og 11,. . ., IK hvor personer i hvert rum har et forskelligt niveau af modtagelighed/infektivitet. For at se, hvordan man opsætter et tilsvarende ligningssystem for sygdomsspredning, skal du huske, at a var antallet af daglige kontakter fra én person. Vi lader nu pjk være sandsynligheden for, at en sådan kontakt fører til overførsel, når en person i Sj møder en i Ik. Forekomsten νj, der kommer fra gruppen Sj, bliver så

(jf. (3)). Da vi ikke antager nogen sammenhæng mellem infektivitet og modtagelighed, er den samlede mængde af nye smitsomme ν1 + . . . + νJ er så fordelt på grupperne I1, . . ., IK efter deres relative størrelse. De resterende ligninger i (4) kan let modificeres til denne nye vektorindstilling, vi henviser til Sec. 1 i S1-filen for detaljer. I det kommende afsnit analyserer vi adfærden af ​​dette ligningssystem, og i afsnit 4 diskuterer vi også andre udvidelser såsom SEIR og variable aktivitetsniveauer.

3 Hovedresultater

Hovedpointen i denne forskning er, at udvidelser til både SIR og SEIR af den ovenfor nævnte type giver overordnede kurver, der kun er marginalt forskellige fra grundlæggende SIR, givet at et niveau af kunstig steriliserende immunitet (ASI) er inkluderet. Først og fremmest, efter at have opsat detaljerne i afsnit 1 i S1-filen, beviser vi i forslag 1.1, at opdelingen af ​​I i forskellige underafdelinger ikke har nogen som helst effekt, hvilket yderligere understøtter konklusionerne i [8, 9, 11]. Med andre ord påvirker eksistensen af ​​"superspredere" ikke på nogen nævneværdig måde dynamikken i sygdomsspredning. Ved at fjerne dette lag af kompleksitet, forenkler Eq (6) til

hvor pj er sandsynligheden for overførsel, når en modtagelig i gruppe Sj møder et "gennemsnitligt" smitsomt individ. Vi henviser til ligning (14)-(16) i S1-filen for det fulde system af ligninger, som vi betegner S-SIR for "Susceptibility-Stratified SIR". Det er et meget besynderligt faktum, at opdelingen af ​​S i underrum ikke, i modsætning til I, matematisk kan reduceres yderligere til et mere simpelt ligningssystem. Men, og dette er nøgleresultatet af dette papir, kan vi matematisk bevise, at den overordnede adfærd af S-SIR (med hensyn til prævalens I og genvundet R) kun adskiller sig marginalt fra den grundlæggende SIR (3) og (4) ved at inkludere ASI til de oprindelige betingelser, som vi gjorde i (5). Dette er essensen af ​​sætning 2.1, som findes i sektion 2 i S1-filen. Givet sandsynligheder p1,. . ., pJ, giver sætningen også formler for passende værdier af transmissionskoefficienten (brugt til at beregne forekomsten ν i (3)) og kunstig steriliserende immunitet θ (brugt i de indledende betingelser (5)), som følger:

hvor ω {{0}} − θ og wj er den brøkdel af populationen, der oprindeligt tilhører Sj; wj=Sj(0)/N. En simpel illustration af disse resultater findes i afsnit 1.3 i S1-filen. Det er vigtigt at være forsigtig med fortolkningen af ​​θ=1 − ω som en brøkdel af mennesker, der faktisk har steriliserende immunitet, da der i virkeligheden ikke er en opdeling af θN immun og ωN modtagelig, hvorfor vi har valgt akronymet ASI; kunstig steriliserende immunitet. Disse resultater er illustreret i fig. 1 og 2. Bemærk især, at ret overraskende, så snart den mest sårbare modtagelighedsgruppe (mærket superfølsomme i fig. 2) løber tør for nye individer at inficere, ophører overførslen i alle andre grupper som godt. Denne adfærd er typisk, se S1 Fig i S1-filen for et lignende eksempel med forskellige værdier. Vi har observeret det samme fænomen også ved modellering med SEIR og også når vi inkluderer fx forskellige aldersgrupper og variable aktivitetsniveauer, efter [10]; modeller med mange sådanne lag producerer output, der næsten ikke kan skelnes fra outputtet fra SIR med ASI, dvs. (3)–(5). Vi efterlader som en numerisk observation, som vi diskuterer yderligere i afsnit 4. Især givet et estimeret niveau af ASI θ i et samfund, er det matematisk umuligt at drage nogen konklusioner om, hvor meget af θ, der er forårsaget af inhomogeniteter i alder og adfærd, og hvor meget kommer fra variationer i modtagelighed. I øvrigt understreger Kermack og McKendrick i slutningen af ​​hver artikel [1-3], at en svaghed ved deres model er, at de antager ensartet modtagelighed, hvilket de anser for urealistisk i mange tilfælde. Det ser dog ud til, at de aldrig nåede at tage fat på dette problem, og vi har heller ikke fundet en stringent matematisk analyse af, hvordan man håndterer denne situation andre steder i litteraturen. Især formlen 1 − 1/R0 for Herd-Immunity Threshold (HIT), som stammer fra deres sædvanlige papirer, kan meget vel være unøjagtig, som foreslået i [10]. I det kommende afsnit udleder vi en raffineret version af denne formel, der tager højde for ASI.

3.1 Formler for R0 og besætningsimmunitetstærsklen

Det er let at se, at generationstiden Tgeneration (indført nedenfor (3)) falder sammen med den gennemsnitlige tid, et inficeret individ forbliver infektiøst. Da det er infektionsraten, konkluderer vi, at R0 =-generering for standard SIR (3) og (4), forudsat en fuldt modtagelig population. Men i nærvær af ASI θ er den faktiske infektionsrate kun (1 − θ), og derfor bliver den korrekte formel for R0--værdien

Ovenstående værdi for R{{0}} er den værdi, der ville blive estimeret af f.eks. EpiEstim [12] eller [13] fra en realtidsserie genereret af modellen (3) og (4) med initial data (5). Matematisk er R0 defineret som antallet af nye infektioner, som et inficeret individ giver anledning til, før sygdomsinduceret immunitet begynder at opbygges. (For at beregne dette skal du først løse I 0 (t) {{10}} −σI(t), givet I(0)=1, idet du husker, at σ {{13} }/Tgeneration, og integrer derefter den resulterende forekomst ν, som givet ved (3), mens S(t) holdes fast ved S(0)=ωN.) På samme måde ser man, at den effektive R-værdi, betegnet Re(t), i ovenstående model er

Udtrykket "flok-immunitet" har en række forskellige betydninger [33]. I matematisk epidemiologi, givet en bestemt model og en ny virus, er besætningsimmunitetstærsklen defineret som det samlede antal infektiøse og genoprettede, der er nødvendige for at opnå Re(t0)=1. Siden

(genkald (4)), ser vi, at dette falder sammen med det punkt, hvor bølgen af ​​smitsomme naturligt begynder at aftage. Ud over dette punkt vil eventuelle importsager ikke udløse nye udbrud. Vi betegner denne værdi med HIT.

I SIR-modellen antages det, at individer blandes homogent, og at genvundne individer har beskyttende antistoffer (dvs. steriliserende immunitet). Selvom det er kendt, at antistoffer aftager over tid, i det mindste for SARS-CoV-2, sker denne aftagende meget langsommere end varigheden af ​​et udbrud [25], og derfor er sidstnævnte antagelse rimelig for diskussionen af besætningsimmunitetstærskel i en kortere tidsramme. Vi ønsker dog at understrege, at aftagningen betyder, at flokimmunitet aldrig er en stabil tilstand, men vil aftage med tiden, og derfor forhindrer det faktum, at flokimmunitet opnås under en bestemt bølge, ikke fremtidige bølger, som kan forekomme enten pga. aftagende antistoffer eller fremkomsten af ​​nye varianter. Antag nu, at en SIR-model med et vist niveau af ASI nøjagtigt beskriver et givet udbrud. Besætningsimmunitetstærsklen HIT er så lig med S(0)/N − S(t0)/N hvor t0 er tidspunktet, hvor besætningsimmunitetstærsklen er nået, som kan findes ved at løse Re(t{{10}})=1. Med andre ord er HIT forskellen mellem fraktionen S(t0)/N af modtagelige på det tidspunkt t0, hvor flokimmunitet er nået, og fraktionen af ​​modtagelige til at begynde med. I SIR-modellen med ASI giver løsning af Re(t0)=1 ligningen S(t0)/N=1/

Tgeneration, og det udleder vi

hvor vi brugte den tidligere formel (9) som definition af R0. Dette er formlen for besætningsimmunitetstærsklen præsenteret i lign. (2) i indledningen. Det antyder, at den klassiske formel (1), givet et estimat på R0 fra f.eks. EpiEstim, overvurderer besætningsimmunitetstærsklen. Endnu vigtigere, det giver os mulighed for at forudsige HIT, givet at ASI-parameteren θ=1 − ω kan estimeres ud fra tilgængelige data. At den klassiske formel kan være vildledende er blevet påpeget før [14], og et nyere bidrag, der indikerer, at HIT kan være væsentligt lavere end værdien (1) er [10]. Disse værker illustrerer dette ved blot at teste modeller, der involverer heterogeniteter (primært sociale blandingsmønstre, ikke variabel modtagelighed), og derfor giver det kun lidt vejledning til faktisk estimering af HIT. Formel (2) er, så vidt vi ved, første gang, denne effekt har fået en matematisk formel. For at opsummere har vi udledt en ny formel for flok-immunitetstærsklen i modellen SIR med ASI. Da resultaterne i afsnit 3 antyder, at dette er en god tilnærmelse til følsomhedsstratificeret SIR, følger det, at ovenstående formel også gælder for denne model, med ω givet ved (8). I afsnit 4 demonstrerer vi numerisk, at den samme konklusion synes at være sand også for andre heterogeniteter, og derfor kan formlen være et bedre alternativ til at estimere besætningsimmunitetstærsklen mere generelt (forudsat at værdien af ​​θ kan udledes af tilgængelige data ). Det er afgørende at bemærke, at (10) gælder under den antagelse, at immunitet opnås ved naturlig spredning. Besætningsimmunitetstærsklen for vaccination er stadig givet af den klassiske formel (1) (forudsat at vaccinen giver steriliserende immunitet), som er vist i afsnit 1.2 i S1-filen. Dette indikerer, at det er sværere at opnå flokimmunitet ved vaccination, men der skal arbejdes mere for at etablere disse resultater i praksis.

3.2 Dæmpning og pandemiens endelige størrelse

Som tidligere nævnt har flere værker fastslået, at variabel modtagelighed har en dæmpende effekt på prævalensen. Ud fra ovenstående resultater kan dette nu kvantificeres. Antag ð~S; ~I; ~ RÞ er en løsning til SIR i en homogen og fuldt modtagelig population (altså ~Sð{{0}}Þ ¼ N), og lad ~a være den tilsvarende transmissionshastighed. Givet en fast værdi af ASI θ, er det let at se, at ðS; JEG; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ er en løsning til (3)–(5), hvor ω=1 − θ og a ¼ ~a=o. Derfor er effekten af ​​ASI i virkeligheden ikke andet end en reskalering af standard SIR-kurver. Bemærk, at omskalering ikke ændrer værdien af ​​R0, som på grund af formel (9) er givet ved generation ¼ ~aTgeneration i begge tilfælde. Det er velkendt, at den endelige størrelse af pandemien ~p ¼ ~ Rð1Þ=N i den sædvanlige SIR (såvel som SEIR) er givet ved at løse 1

Derfor, i kombination med vores hovedresultat om reduktionen af ​​følsomhedsstratificeret SIR til SIR med ASI, udleder vi, at ovenstående løsning π er en god tilnærmelse til den endelige størrelse af pandemien for S-SIR med ω givet af (8) .

4 Udvidelse til mere generelle modeller

For en sygdom som COVID-19, med en kort inkubationsperiode efterfulgt af en endnu kortere infektiøs periode, er der kun en marginal forskel mellem modellering ved hjælp af SIR og brug af SEIR, og derfor mener vi, at nøglekonklusionerne i denne artikel udvider også til denne model. Tilsvarende har vi fundet numerisk, at mere avancerede SEIR-modeller, der tager højde for varierende alder og aktivitetsniveauer, opfører sig ligesom SIR, hvis vi inkorporerer ASI. Vi lader den formelle verifikation af disse observationer være en åben formodning og nøjes med at vise nogle eksempler.

4.1 SEIR

SEIR har to nøgleparametre ud over R0, nemlig Tinfectious og Tincubation, hvor førstnævnte er den gennemsnitlige tid, en person er smitsom, og sidstnævnte er tiden, fra en person bliver smittet, indtil han eller hun bliver smitsom. Estimater for disse varierer, vi følger her Britton et. al. [10] og indstil Tincubation=4 og Tinfectious=3. Herefter følger, at generationstiden er lig

hvor generationstiden er den gennemsnitlige tid, det tager fra en person bliver smittet, til den pågældende person inficerer andre (se lign. (5) i det supplerende materiale til [30] for en formel udledning). Bemærk, at dette stemmer overens med valget af Tgeneration i tidligere afsnit. Grunden til, at SEIR og SIR giver næsten identiske output for COVID-19, er, at begge primært bestemmes af værdierne Generation og R0. Under et større udbrud er det nemlig ligegyldigt, om en person er syg i 7 dage og inficerer R0 mennesker i løbet af disse 7 dage, eller om han gennemgår inkubation i 4 dage og derefter inficerer R{{11} } personer i løbet af de resterende 3 dage. Som et eksempel, se fig. 3(a); vi ser en meget lignende adfærd ved at vælge parametre for SIR og SEIR i overensstemmelse med ovenstående formler (med R0 fast). Desuden, ved at tillade frie parametre, kan SIR fås til at opføre sig næsten identisk som SEIR (selv uden at involvere ASI). For at understøtte denne påstand blev ikke det næsten perfekte overlap mellem de blå og sorte kurver i fig. 3 opnået ved at holde regenerering fast og ændre R0 med en procent. Da den nøjagtige værdi for inputparametrene er ukendt i virkeligheden, hævder vi, at det er irrelevant, om man bruger SIR eller SEIR, i det mindste til modellering af SARS-CoV-2 og vira med lignende karakteristika. Derfor bør observationerne i dette papir også omfatte SEIR, selvom vi ikke har været i stand til at fastslå dette matematisk.

4.2 Heterogene modeller

Variabel modtagelighed er ikke den eneste type befolkningsheterogenitet, der kan manifestere sig som ASI på makroniveau. I [10] udvikler forfatterne en heterogen SEIR-model, der tager højde for variable interaktionsmønstre mellem forskellige aldersgrupper, samt det faktum, at mennesker i hver aldersgruppe har varierende mængder af kontakter. Vi implementerede deres model og søgte derefter parametre for SIR med ASI, der ville give et lignende output. Resultatet ses i fig. 3(b). Igen er forskellen så fin, at den ville være umulig at få øje på i praksis. Fremover kan det, der kan fremstå som et vist niveau af populations(præ-)immunitet i matematiske modeller, faktisk være en blanding af forskellige populationsheterogeniteter, hvor variabel modtagelighed kun er én ingrediens.

Fig. 3. Approksimationer ved hjælp af SIR med ASI. (a) SEIR med R0=1.66 og Tinfectious + Tinfective=7 (blå), SIR med samme R0 og Tgeneration=7 (rød), og endelig SIR med en 1 % lavere R0, samme Tgeneration (sort). (b) Aldersaktivitet stratificeret SEIR med R{{10}}.66 og Tinfectious + Tinfective=7 (blå); SIR bruger den samme Tgeneration men en ASI på 25% og lidt anderledes R0 (sort).

5 Diskussion

Der kan være mange grunde til, at visse mennesker er mere modtagelige end andre for infektion med en ny virus, lige fra medfødt og adaptiv immunitet til krydsreaktiv immunitet fra andre kendte vira såvel som genetiske forskelle. For en ny sygdom eksisterer steriliserende præ-immunitet, dvs. personer, der er fuldstændig immune uden nogensinde at have haft virussen, højst sandsynligt ikke. Nøglepunktet i denne undersøgelse er, at sterilisering af individuel immunitet ikke er nødvendig for at observere, hvad der ligner steriliserende immunitet på et befolkningsniveau, som vi har opfundet ASI; kunstig steriliserende immunitet. Vi viser matematisk, at for at have ASI behøver vi kun moderat variation i modtagelighed. Desuden demonstrerer vi numerisk, at andre typer af befolkningsheterogeniteter, såsom variable sociale blandingsmønstre, også manifesterer sig som ASI.

cistanche planteforøgende immunsystem

Resultaterne i denne artikel begrænser sig ikke til SARS-CoV-2, men viser grundlæggende, at klassiske formler for flokimmunitetstærsklen og modellerne for spredning af infektionssygdomme med rødder i det berømte papir af Kermack og McKendrick [1 ] er ude af stand til at modellere nogen infektionssygdom, der er underlagt stor variation i modtagelighed og skal modificeres som beskrevet i afsnit 3.1. Estimeringen af ​​besætningsimmunitetstærsklen HIT er afgørende for effektiv styring og planlægning af sygdomsbekæmpelse. For eksempel, hvis et samfund beslutter at lave en lockdown, før HIT nås, er det næsten sikkert, at sygdommen vil dukke op igen, medmindre NPI'er opretholdes på ubestemt tid. Den klassiske formel (1) er stadig meget i brug, på trods af at den er kendt for at stole på en række oversimplifierende antagelser, som kan føre til en fejlagtig indikation. Vi har etableret en ny formel, som vi beviser gælder, når variabel modtagelighed er til stede. Da vi viser, at vores forenklede model, SIR med ASI, også ser ud til at være en god erstatning for modeller, der involverer variable sociale blandingsmønstre, er det muligt, at (2) gælder mere generelt, end hvad vi er i stand til at bevise matematisk.

Referencer

1. Kermack WO, McKendrick AG. Et bidrag til den matematiske teori om epidemier. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Indeholder papirer af matematisk og fysisk karakter. 1927; 115(772):700-721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Bidrag til den matematiske teori om epidemier II. Problemet med endemicitet. Proceedings of the Royal Society of London Series A, indeholdende papirer af matematisk og fysisk karakter. 1932; 138(834):55-83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Bidrag til den matematiske teori om epidemier III. Yderligere undersøgelser af problemet med endemicitet. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character. 1933; 141(843):94-122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID-19 modellering af resultat versus virkelighed i Sverige Virus 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matematiske værktøjer til forståelse af infektionssygdomme. I: Matematiske værktøjer til forståelse af infektionssygdomme. Princeton University Press; 2012.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19 dynamik: en heterogen model. Grænser i folkesundheden. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Hvordan befolkningsheterogenitet i modtagelighed og infektivitet påvirker epidemiens dynamik. Tidsskrift for Teoretisk Biologi. 2014; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Epidemisk størrelse og sandsynlighed i populationer med heterogen infektivitet og modtagelighed. Fysisk gennemgang E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. En note om udledningen af ​​epidemiske endelige størrelser. Bulletin for matematisk biologi. 2012; 74 (9):2125-2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. En matematisk model afslører indflydelsen af ​​populationsheterogenitet på flokimmunitet over for SARS-CoV-2. Videnskab. 2020; 369(6505):846-849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et al. Superspredernes rolle i modellering af SARS-CoV-2. Modellering af infektionssygdomme (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P, et al. Forbedret slutning af tidsvarierende reproduktionstal under udbrud af infektionssygdomme. Epidemier. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. En ny ramme og software til at estimere tidsvarierende reproduktionstal under epidemier. Amerikansk tidsskrift for epidemiologi. 2013; 178(9):1505-1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Besætningsimmunitet: grundlæggende koncept og relevans for immuniseringspraksis for folkesundheden. Amerikansk tidsskrift for epidemiologi. 1971; 94(3):179-189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M, et al. Human rhinovirusinfektion blokerer SARS-CoV-2-replikation i det respiratoriske epitel: implikationer for COVID-19-epidemiologi. Journal of Infectious Diseases. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et al. Eksisterende og de novo humoral immunitet mod SARS-CoV-2 hos mennesker. Videnskab. 2020; 370(6522):1339-1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. En genomisk region forbundet med beskyttelse mod alvorlig COVID-19 er nedarvet fra neandertalere. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia, et al. Krydsreaktive hukommelses-T-celler associeres med beskyttelse mod SARS-CoV-2-infektion i COVID-19-kontakter. Nature Communications 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematiske modeller i epidemiologi. Springer; 2019.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et al. Virkningen af ​​COVID-19 og strategier til afbødning og undertrykkelse i lav- og mellemindkomstlande. Videnskab. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et al. COVID-19 sundhedsefterspørgsel og dødelighed i Sverige som reaktion på ikke-farmaceutiske afbødnings- og undertrykkelsesscenarier. Internationalt tidsskrift for epidemiologi. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul, et al. Matematisk modellering og Covid-19-prognose i Texas, USA: en forudsigelsesmodelanalyse og sandsynligheden for sygdomsudbrud. Katastrofemedicin og folkesundhedsberedskab (2021): 1-12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar, et al. Vaccineeffektivitet og sars-cov-2 kontrol i Californien og os under sessionen 2020-2026: Et modelleringsstudie. Infectious Disease Modeling 7.1 (2022): 62-81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, et al. Humoral immunrespons på SARS-CoV-2 i Island. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724– 1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Immunologisk hukommelse til SARS-CoV-2 vurderet i op til 8 måneder efter infektion. Videnskab. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Opdrættet immunitet efter 9 måneder. Pressemeddelelse fra Danderyds hospital. Webadresse: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Visning af antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov fra o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. Husstandsoverførsel af SARS-CoV-2: en systematisk gennemgang og metaanalyse. JAMA netværk åbent. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Rapport 9: Effekten af ​​ikke-farmaceutiske interventioner (NPI'er) for at reducere COVID-19-dødelighed og sundhedsefterspørgsel. Imperial College London. 2020; 10(77482):491-497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matematisk modellering antyder allerede eksisterende immunitet mod SARS-CoV-2. medRxiv. 2021.

31. Doshi P. Covid-19: Har mange mennesker allerede eksisterende immunitet? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Muhlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Estimering af smitsomhed under hele SARS-CoV-2-infektionsforløbet. Videnskab. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. "Flokimmunitet": en grov guide. Kliniske infektionssygdomme. 2011; 52 (7):911-916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399