En multi-state model for nyresygdom progression
Mar 29, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
M.K. Lintuen, K.M. Shreyasb, Asha Kamathen,* et al
Abstrakt
Baggrund:Forståelse af udviklingen af nyresygdom er af stor interesse blandt klinikere. Multi-state-modellen er et passende værktøj til at modellere virkningerne af kovariater, der påvirker debut, progression og regression af nyrefunktionen.
Objektiv:Målet med denne undersøgelse er at foreslå en stokastisk model fornyresygdomprogression og for at demonstrere anvendelsen af det samme.
Metodik:Vi foreslog en semi-parametrisk kontinuerlig tid homogen multi-state Markov-model for nyresygdomsprogressionsdata opnået fra en retrospektiv undersøgelse af 225 patienter ordineret colistin (et genopstået antibiotikum) på et tertiært plejehospital i kystnære Karnataka. Forskellige stadier af nyresygdom blev defineret ud fra Nyresygdom Forbedring Global Outcome (KDIGO) score. Modellen består af tre forbigående tilstande og en absorberende dødstilstand. Kovariate virkninger på de tovejs overgangshastigheder blev estimeret ved hjælp af multi-state modellen.
Resultater:Vi brugte data fra 225 patienter til at se deres nyresygdom progression. Alle patienterne var i colistinbehandling. Medianlængden af hospitalsophold var 21 dage. I alt 83 (36,89 %) patienter døde på hospitalet. De prognostiske faktorer som køn, hypertension, sepsis og kirurgi er væsentlige faktorer, der påvirker nyresygdom i forskellige stadier.
Konklusion:Resultaterne af undersøgelsen vil være nyttige for folkesundhedspolitiske beslutningstagere til at gennemføre politikker og behandlingsplaner for at forbedre patienternes overlevelse. Desuden hjælper modellering af sygdomsprogressionen med at forstå den forventede byrde af sygdommen.
Søgeord:Multi-state model,Nyre sygdom, Overgangsintensitet, Mellemliggende hændelser, Sygdomsprogression
cistanche deserticola fordele: behandling af nyresygdom
1. Indledning
Nyre sygdomer et vigtigt folkesundhedsproblem. Tidlig indgriben kan dog undgånyreProblemerPermanent. De negative resultater og progression afkronisksygdommesåsomnyresygdomkan styres af passende medicin og livsstilsændringer. Da nyresygdomme ofte ender med indlæggelse, er modellering af opholdets længde, overlevelse og progression af nyresygdom af stor interesse blandt klinikere.
Standard overlevelsesmetoder som Kaplan-Meier-metoden eller Cox proportional faremodel er tilstrækkelige til at håndtere de enkle overlevelsesindstillinger uden mellemliggende hændelser. Nyresygdomsprogression er imidlertid et eksempel på en kompleks proces med forskellige mellemliggende begivenheder. Multi-state-modellen er en effektiv måde at håndtere komplekse processer som denne. Emnerne kan være i en tilstand i begyndelsen af undersøgelsen, yderligere passere gennem forskellige tilstande og til sidst ende i en endelig tilstand. Disse overgange af et emne kan modelleres, og de risikofaktorer, der er forbundet med overlevelsestider for forskellige overgange, kan identificeres ved hjælp af en multi-state model. Modellen estimerer effekten af forskellige kliniske og demografiske faktorer på komplekse sygdomsprocesser.1-3
Multistatsmodellen anvendes almindeligvis i kræftundersøgelser, da der er forskellige stadier af kræft, der indikerer sygdomsprogression.4,5 På samme måde udføres der undersøgelser for at identificere de risikofaktorer, der påvirker aids-progression hos hiv-patienter.6-8 Sygdomme som diabetes, kronisk nyresygdom osv. kan også håndteres effektivt med en multistatsmodel snarere end en simpel overlevelsesmodel.9, 10
I denne artikel foreslog vi en multi-state model for nyresygdomsprogression hos patienter, der får colistin under deres hospitalsophold. Case-optegnelser over 225 patienter blev hentet, og deres KDIGO-score på forskellige tidspunkter blev tilgået for et klinisk ledsagende papir. Hospitalsopholdets længde er antallet af dage fra indlæggelsen til deres død/udskrivelse. Under hospitalsopholdet gennemgik patienterne forskellige stadier af sygdommens sværhedsgrad. Vi definerede processen med fire stater. Tre forbigående tilstande afledt af KDIGO-scoren er angivet i tabel 1.
Fra forskellige epidemiologiske undersøgelser er det klart, at forskellige biomarkører og comorbiditeter spiller en vigtig rolle i udviklingen af nyresygdom. Vi estimerede virkningerne af kovariater, der påvirker debut, progression og regression af nyrefunktionen ved hjælp af multi-state modellen. Vi leverer også en demonstration af datadokumentation, analyse og fortolkning, så læserne nemt kan implementere multi-state-modellen. Efter vores bedste overbevisning er multi-state Markov-modellen ikke blevet brugt til at modellere colistin-induceret nyresygdomsprogression.
I resten af papiret præsenterer vi dataene, forklarer metoden og diskuterer resultaterne.
cistanche deserticola
2. Materialer og metoder
2.1. Beskrivelse af data
Den retrospektive undersøgelse blev oprindeligt udført for at forstå de risikofaktorer, der er forbundet med colistininduceret nefrotoksicitet hos patienter, der blev behandlet på Institut for Medicin, Kasturba Hospital, Manipal, fra januar 2016 til december 2017. Vi undersøger yderligere dødeligheden på hospitalet, længden af hospitalsophold og udviklingen af nyresygdomme. Ud af de i alt 600 screenede case-journaler var 225 patienter egnede til nærværende undersøgelse. Hospitalsjournaler over disse 225 patienter danner grundlag for nærværende undersøgelse.
KDIGO score blev tilgået på forskellige tidspunkter for at overvågenyrefunktionforbedring og tilbagegang. De prognostiske faktorer som alder, køn, diabetes, hypertension osv. blev registreret for hver patient. Lignende undersøgelser i litteraturen nærmede sig problemet med logistisk regression eller almindelig overlevelsesanalyse ved at betragte endepunktet som nedsat nyrefunktion. Disse metoder forsømmer progressions- og regressionsovergangene på tværs af de forskellige tilstande. Multi-state-modellen giver en dybdegående forståelse af det generelleNyre funktionforbedrings- eller forringelsesmønstre og dødsresultater med hensyn til overgangssandsynligheder. En overgang er en tilstandsændring i løbet af en undersøgelse, og overgangssandsynlighed er sandsynligheden for at flytte fra en tilstand til en anden. De fleste af patienterne syntes at svinge mellem tilstand 1, tilstand 2 og tilstand 3 flere gange, hvilket indikerer, at disse tilstande er reversible. Overgang er reversibel, når motivet bevæger sig frem og tilbage mellem to tilstande.
Dataarrangement er et vigtigt skridt i tilpasningen af en multi-state model. Det unikke ID, der gives til hver patient, tager sig af gruppering af et enkelt emne. Derfor skal der gives omhu, mens dataene dokumenteres for at sikre, at alle oplysninger fra en enkelt patient er dækket af det samme unikke ID. Eksempeldatalayoutet er angivet i tabel 2.
2.2. Multistatsmodel
Nyresygdomsprogressionen kan visualiseres som en stokastisk proces med begrænset tilstandsrum i kontinuerlig tid. Forskellige tilstande afspejler sygdommens sværhedsgrad. Stater er af to typer: forbigående og absorberende. En absorberende tilstand er en tilstand, der, når den først er indtastet, ikke kan efterlades. Mens forbigående tilstande er dem med yderligere overgange. Multi-state-modellen er et nyttigt værktøj til at beskrive et emnes bevægelser mellem forskellige tilstande i kontinuerlig tid. Modellen beregner overgangssandsynligheder for alle mulige overgange.11,12
Vi foreslog en fire-tilstands kontinuerlig tid homogen multi-state Markov-model for nyresygdomsprogressionsdata. En proces er Markovian, hvis fremtiden kun afhænger af nutiden. Modellen er visualiseret i fig. 1.
Pilene angiver de mulige overgange. De tosidede pile indebærer reversible overgange. Overgange er reversible, hvis motivet bevæger sig frem og tilbage mellem to tilstande. De tre forbigående tilstande (stater med pile ud) overvejet er: stat 1 (KDIGO > 60), stat 2 (30< kdigo="">< 60),="" and="" state="" 3="" (kdigo="">< 30).="" state="" 4="" (death)="" is="" absorbing="" (state="" without="" arrows="" out).="" the="" process="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" with="" state-space="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" describes="" the="" state="" occupied="" at="" time="" t.="" the="" time="" variable="" is="" measured="" in="" days="" starting="" from="" hospital="" admission.="" the="" multi-state="" model="" characterizes="" the="" transition="" probabilities.="" the="" transition="" probabilities="" (functions="" of="" time)="" are="" given="" by:="" covariate="" effects="" (age,="" gender,="" hypertension,="" diabetes,="" etc.)="" on="" the="" bidirectional="" transition="" rates="" were="" estimated.="" the="" estimate="" of="" the="" hazard,="" λij="" is="" given="">
hvor λij er den øjeblikkelige risiko for at bevæge sig fra stat i til stat j. Overgangsintensitetsmatrixen er givet ved:
Kontinuerlige variabler præsenteres som middelværdi (SD); kategoriske variabler som frekvens (%).
Q er n × n overgangsintensitetsmatrix, hvor n er det maksimale antal tilstande, der er involveret i processen. Overgangsintensiteten giver den øjeblikkelige overgangshastighed fra en tilstand til en anden. Posten (i, j) er 0, når der ikke er nogen overgang mulig fra i til j. Diagonale poster er: λii(t) = λi. = − ∑i =∕jλij(t) for alle I ∈ S. Stat 4 er en absorberende tilstand, sandsynligheden for at bevæge sig ud af denne tilstand er nul. Summen af elementerne i hver række i overgangsmatrixen er nul. Tilpasning af en multistatsmodel er processen med at finde de ukendte overgangsintensiteter, der maksimerer sandsynligheden.13
Multistatsmodellen estimerer den gennemsnitlige opholdstid i hver stat, hvilket er den gennemsnitlige periode, en patient tilbringer i forbigående tilstand i et enkelt ophold, før han flytter til andre stater. Den forventede opholdstid beregnes som − 1/λjj, hvor λjj er den jth diagonale indgang af Q(t).
Overgangssandsynligheder beregnes ud fra overgangsintensiteter som P(t) = exp[Q(t)]. Overgangssandsynlighedsmatrixen er givet ved:
Rækkesummen af P er lig med en. For den absorberende tilstand j, Pjj(s,t) = 1.
Sandsynlighedsfunktionen dannes med overgangssandsynlighederne. Denne sandsynlighedsfunktion, L(Q) er givet ved,
Hvor elementet Li,j er indtastningen af kolonnen s(tij) og s(ti,j+1) i overgangssandsynlighedsmatrixen.
Den proportionale fareregressionsmodel blev brugt til at inkorporere de kovariateffekter på overgangsintensiteter. Givet en kovariatvektor Z,
βij er vektoren af regressionskoefficienter. Vi brugte pakken MSM i R version 4.0.2 til at udføre multitilstandsanalysen.14 Modelvalget blev udført med sandsynlighedsforholdstesten.
cistanche stamme
3. Resultater
3.1. Analyse af sonderende data
Denne retrospektive undersøgelse havde til formål at modellere nyresygdomsprogressionen hos patienter, der fik colistin under deres hospitalsophold. Ud af de 225 patienter døde 83 (37 %) patienter på hospitalet, og 142 (63 %) patienter blev udskrevet i live. Beskrivende statistik findes i tabel 3 og tabel 4. Medianlængden (IQR) var 21 (16) dage. Der var 166 mandlige patienter og 59 kvindelige patienter indlagt på hospitalet. Medianalderen (IQR) for patienterne var 57 (26), og gennemsnittet (± SD) er 54 (±17). Der var 87 (39 %) patienter med hypertension, 78 (35 %) patienter med diabetes, 115 (51 %) patienter med sepsis, 30 (13,3 %) patienter med kronisk nyresygdom (CKD), 123 (55 %) patienter med lungebetændelse og 59 (26 %) patienter havde akut nyreskade (AKI). Blandt de indlagte patienter var 194 (86 %) indlagt på intensivafdelingen, og 119 (53 %) patienter var blevet opereret.
Blandt de 225 patienter døde 83 (37 %) patienter på hospitalet, og de resterende 142 (63 %) patienter overlevede at være i live. Den mediane overlevelsestid var 38 dage (tabel 5). Fig. 2 repræsenterer Kaplan Meier estimater af overlevelsesfunktionen.
3.2. Analyse af flere stater
Der var 126 patienter i stat 1, 48 patienter i stat 2 og 51 patienter i tilstand 3 på indlæggelsestidspunktet. Processens overgangsmatrix er angivet i tabel 6. Da overgangene var reversible, var der mere end én overgang af samme type hos den samme patient.
Der var 32 overgange fra stat 1 til stat 4, hvilket indikerer, at 32 patienter, der tilhørte stat 1, døde på hospitalet. Tilsvarende var der 27 og 24 dødsfald i henholdsvis stat 2 og stat 3. De diagonale poster angiver antallet af tilfælde, hvor patienterne forblev i samme tilstand i efterfølgende tidspunkter. Den skønnede gennemsnitlige opholdstid er angivet i tabel 7.
MSM-pakken blev brugt til at udføre multitilstandsanalysen for at opnå virkningerne af kovariater på overgangsintensiteterne. Univariate multi-state modeller blev bygget med klinisk signifikante kovariater. Kovariater, der viste statistisk signifikans (p-værdi<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">
Mandlige patienter i tilstand 1 har høj risiko [HR: 2,55; 95% CI (1,31-4,92)] for sygdomsprogression sammenlignet med kvinder. Chancen for regression er dog også mere for mandlige patienter i tilstand 2. Sammenlignet med hunnerne i stat 3 har mænd en 86% mindre chance for et negativt resultat. Tilstedeværelsen af diabetes viste en blandet effekt i forskellige overgange. Hypertensive patienter i tilstand 2 har større risiko for sygdomsprogression sammenlignet med de andre, og deres chance for regression fra tilstand 3 er også mindre. Sepsis var en risikofaktor og viste en signifikant effekt i overgangen fra tilstand 1 og tilstand 2 til absorberende tilstand. Dette indikerer, at patienter med sepsis har stor risiko for død. Tilsvarende er patienter, der har gennemgået operation, i større risiko for død i tilstand 3. På grund af ubalancen i nogle grupper kan der være nogle falske foreninger, der ikke indikerer klinisk betydning.
cistanche anmeldelser: behandle nyresygdom
4. Drøftelse og konklusion
Nyresygdom er et vigtigt folkesundhedsproblem. Tidlige indgreb kan dog undgå nyreproblemer permanent. Modellering af sygdomsprogressionen hjælper med at forstå den forventede byrde af sygdommen, hvilket kan være yderligere nyttigt for de nationale folkesundhedspolitiske beslutningstagere.
Nogle af de ikke-dødelige mellemliggende hændelser giver mere indsigt i sygdomsprogression. I de fleste af undersøgelserne ignoreres disse begivenheder ofte. Disse mellemliggende hændelser er imidlertid af stor betydning for klinikere til at forbedre behandlingsplanerne. Multi-state Markov-modellen er blevet brugt til at forstå progressionen af flere kroniske sygdomme, der involverer overgange på tværs af forskellige mellemliggende tilstande, der angiver sygdommens sværhedsgrad over kontinuerlig tid. Modellen giver mere indsigt i det komplekse hændelsesmønster og kan dermed bruges som et effektivt redskab til at undersøge effektiviteten af behandlinger. Multistatsmodellen anvendes i kræftundersøgelser, da der er forskellige stadier af kræft, der udgør forskellige overgange.4,5 På samme måde udføres der undersøgelser for at identificere de risikofaktorer, der påvirker aids-progression hos hiv-patienter.6-8 Sygdomme som diabetes, kronisk nyresygdom osv. kan også håndteres effektivt med en multistatsmodel snarere end en simpel overlevelsesmodel.9, 10 Der findes imidlertid et mindre antal anvendelser inden for progression af kronisk nyresygdom. Den seneste undersøgelse, der brugte en multi-state model til at forstå den kroniske nyresygdom progression var af Grover et al.10
Vi foreslog en 4-stats multi-state model for nyresygdomsprogression hos patienter, der fik colistin. Der blev gjort et forsøg på at give en simpel demonstration af multi-state modellen rettet mod sundhedspersonale. Med tilgængeligheden af avancerede softwareværktøjer er analysen enkel og effektiv. Selvom vi lagde vægt på den generelle Markov-model, er der forskellige typer multistatsmodeller alt efter processens art.1,2,15-18
Følgende grundlæggende trin anbefales at bruge multitilstandsmodellen: (i) definer processen ved at identificere forskellige tilstande og mulige overgange som vist i fig. 1 og tabel 2. Hold antallet af tilstande minimalt for at sikre, at modellen fungerer gnidningsløst, (ii) dokumentér dataene korrekt som vist i tabel 1. iii) anvende passende software og pakker, der passer til modellen, iv) fortolke resultaterne uden at miste fordelene ved multistatsmodellen i forhold til de andre standard overlevelsesanalyseteknikker.
Medianlængden af opholdet var 21 dage, og medianoverlevelsestiden var 38 dage. Resultaterne tyder på, at køn, diabetes, hypertension, sepsis og kirurgi er væsentlige faktorer, der påvirker progressionen eller regressionen af nyresygdom. Resultaterne fra denne undersøgelse er begrænset i kraft på grund af det mindre antal forsøgspersoner. Derfor skal disse fund generaliseres med forsigtighed. Derefter blev forskellige stadier af nyresygdom fusioneret på grund af den mindre prøvestørrelse. Dette ville påvirke generaliserbarheden af resultaterne, da det nøjagtige billede af overgangsmønstrene for nyresygdomsprogression ikke er inkluderet.8
MSM-pakken i R version 4.0.2 blev brugt til at passe til multi-state-modellen. Da de begrænsninger, der er anført i dokumentationen til MSM-pakken,14 var det en udfordring at medtage flere kovariater på grund af konvergensproblemerne. Derfor kan en ejendomspakke bruges til mere komplekse problemer.
Resultaterne fra en multi-state model vil være nyttige for folkesundhedspolitikere til at gennemføre politikker og behandlingsplaner for at forbedre patienternes overlevelse. Desuden hjælper modellering af sygdomsprogressionen med at forstå den forventede byrde af sygdommen.
cistanche ekstrakt fordel: forbedre nyrefunktionen
Etisk godkendelse og samtykke til at deltage
Undersøgelsen præsenterer en sekundær analyse. Der blev opnået etisk godkendelse af det kliniske ledsagende papir.
Finansiering
Denne forskning modtog ingen finansiering.
Erklæring om konkurrerende interesse
Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.
Referencer
1 Andersen PK. Multistate modeller i overlevelsesanalyse: en undersøgelse af nefropati og dødelighed i diabetes. Stat Med. 1988;7(6):661-670.
2 Andersen PK, Esbjerg Sørensen, Sørensen TI. Multi-state modeller for blødning episoder og dødelighed i levercirrhose. Stat Med. 2000;19(4):587-599.
3 Amorim LD, Cai J. Modellering af tilbagevendende begivenheder: en tutorial til analyse i epidemiologi. Int Jørgensen Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM, et al. Anvendelse af multi-state modeller i kliniske kræftforsøg. Clin forsøg. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage Jørgensen, de Bock GH, et al. Estimering og forudsigelse i en multistate model for brystkræft. Biom J. 2006;48(3):366-380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal Jørgensen, et al. Identifikation af risikofaktorer for progression til aids og dødelighed efter hiv-infektion ved hjælp af sygdom-død multistate modellen. Clin Epidemiology Glob Sundhed. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M, et al. Multistate rekursivt imputerede overlevelsestræer til time-to-event dataanalyse: en ansøgning om AIDS og dødelighed efter HIV-infektionsdata. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J, et al. HIV-sygdomsprogression blandt patienter med antiretroviral terapi i Zimbabwe: en multistate Markov-model. Front folkesundhed. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A, et al. Multistate modeller til at forudsige udviklingen af sene komplikationer af type 2-diabetes i et åbent kohortestudie. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S, et al. En multi-state Markov model til progression af kronisk nyresygdom. Turkiye Klinikleri Jørgensen Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Multi-state modeller og resultatforudsigelse i knoglemarvstransplantation. Stat Med. 2001;20(12):1871–1885.
12 Klein JP, Qian C. Modellering af multistate overlevelse illustreret i knoglemarvstransplantation. Biometri. 1996:93–102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M, et al. Fordele ved en multi-state tilgang i kirurgisk forskning: hvordan mellemliggende hændelser og risikofaktorprofil påvirker prognosen for en patient med lokalt avanceret endetarmskræft. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Multi-state modeller for paneldata: MSM-pakken til R. J Stat Software. 2011;38(8):1–29.
15 Marshall G, Jones RH. Multi-state modeller og diabetisk retinopati. Stat Med. 1995 Sep 30;14(18):1975–1983.
16 Meira-Machado L, de Una- ̃ Alvarez ' J, Cadarso-Suarez ' C, et al. Multi-state modeller til analyse af time-to-event data. 2009;18(2):195–222.
17 Påbegyndt A, Icks A, Waldeyer R, et al. Identifikation af en multistate kontinuerlig tid ikke-homogen Markov-kædemodel til patienter med nedsat nyrefunktion. Med Decis Making. 2013 Feb;33(2):298-306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Farvel VT. Korrelerede multistate modeller for flere processer: en anvendelse på nyresygdomsprogression i systemisk lupus erythematosus. Royal Statistical Society. 2018;67(4):841–860.