Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2的 og Wojciech Zaluska 4©

1 Institut for Eksperimentel Immunologi, Medicinsk Universitet i Lublin, Chodzki Street 4a,

20-093 Lublin, Polen; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2 Institut for Patobiokemi og tværfaglige anvendelser af ionkromatografi,

Medical University of Lublin, Chodzki Street 1, 20-093 Lublin, Polen; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Institut for Farmaceutisk Mikrobiologi, Medicinsk Universitet i Lublin, Chodzki Street 1,

20-093 Lublin, Polen

4Department of Nephrology, Medical University of Lublin, 8 Jaczewskiego Street, 20-954 Lublin, Polen;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Korrespondance: iza.glowniak@umlub.pl

Abstrakt:Kronisk nyresygdom (CKD)er generelt progressiv og irreversibel, strukturel eller funktionel nyreinsufficiens i 3 eller flere måneder, der påvirker flere metaboliske veje. For nylig er sammensætningen, dynamikken og stabiliteten af ​​en patients mikrobiota blevet bemærket at spille en væsentlig rolle under sygdomsdebut eller progression. Stigende urinstofkoncentration under CKD kan føre til en acceleration af processen med nyreskade, der fører til ændringer i tarmmikrobiotaen, der kan øge produktionen af ​​tarmafledte toksiner og ændre tarmepitelbarrieren. En detaljeret analyse af forholdet mellem tarmmikrobiotas rolle og udviklingen af ​​inflammation i den symbiotiske og dysbiotiske tarmmikrobiota viste signifikante ændringer i nyredysfunktion. Adskillige nyere undersøgelser har fastslået, at kostfaktorer kan påvirke aktiveringen af ​​immunceller og deres mediatorer betydeligt. Desuden kan kostændringer dybt påvirke balancen i tarmmikrobiota. Formålet med denne gennemgang er at præsentere vigtigheden og faktorerne, der påvirker differentieringen af ​​den menneskelige mikrobiota i udviklingen af ​​nyresygdomme, såsom CKD, IgA nefropati, idiopatisk nefropati og diabetisk nyresygdom, med særlig vægt på immunforsvarets rolle system. Desuden blev virkningerne af næringsstoffer, bioaktive forbindelser på immunsystemet i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom gennemgået.

Nøgleord: tarmmikrobiota; kronisk nyresygdom; kost; ernæring

cistanche bodybuildingkanlindre nyre

1. Introduktion

Social udvikling, økonomiske og social-geografiske faktorer bidrager til observationen af ​​et øget antal nyresygdomme. I øjeblikket bemærkes, ud over uafhængige nyresygdomsenheder, såsom kronisk nyresygdom (CKD) og akut nyreskade (AKI), disse organers deltagelse i komplikationer af andre sygdomme. Nyrernes betydning for den menneskelige krops funktion behøver ikke at nævnes l. Nyrerne spiller en nøglerolle i processer som fjernelse af affaldsstoffer fra blodet og opretholdelse af den korrekte koncentration af elektrolytter og vand i kroppen. Afhængigt af kropsvægten kan der cirkulere 4 til 6 L blod i menneskekroppen, hvilket betyder, at der hver dag kan strømme omkring 1500 L blod gennem nyrerne, der renses ved hjælp af næsten en million små filtre i form af nefroner [2]. På trods af at de udfører så vigtige funktioner, er nyrerne et af de mest forsømte organer. Det hænger ikke kun sammen med manglen på tilstrækkelig viden og handlinger inden for profylakse, men også på grund af det faktum, at de fleste nyresygdomme i de indledende stadier er asymptomatiske.

Som følge heraf kommer patienterne for sent til lægen, og nyresvigt er så stort, at det i væsentlig grad påvirker funktionen af ​​andre organer i kroppen [3]. Litteraturdata anslår, at CKD forekommer hos 1 ud af 10 indbyggere på kloden, mens dette problem i Polen kan påvirke omkring 4 millioner mennesker [4]. Diagnosen af ​​nyresygdom er også yderst begrænset, da der i de fleste tilfælde ikke er nogen følsomme og specifikke molekylære markører, der indikerer udviklingen af ​​en bestemt sygdomsenhed. Derfor søges der stadig oftere efter nye metoder og diagnostiske værktøjer, der er rettet mod at opdage nye sygdomsmarkører, der ikke kun vil give mulighed for mere præcis og tidlig diagnose, men også forudsige risiko, øge prognosen og vælge den passende personlig behandling [5]. En af faktorerne med stigende diagnostisk potentiale er analysen af ​​sammensætningen af ​​den menneskelige mikrobiota. Forståelse af sammensætningen, dynamikken og stabiliteten af ​​en patients mikrobiota i forskellige områder af kroppen og identifikation af ændringer, der opstår under sygdomsdebut eller progression, kan hjælpe med udviklingen af ​​personlige mikrobiota-baserede terapier. Selvom litteraturen bugner af rapporter om den menneskelige mikrobiotas rolle i udviklingen af ​​sygdomme som fedme, diabetes og kræft, er deres betydning for udviklingen af ​​nyresygdomme et emne, der ikke er blevet undersøgt hidtil [4,6] .

Formålet med denne undersøgelse er at præsentere vigtigheden og faktorerne, der påvirker differentieringen af ​​den menneskelige mikrobiota i udviklingen af ​​nyresygdomme, såsom CKD, IgA nefropati, idiopatisk nefropati og diabetisk nyresygdom, med særlig vægt på rollen af immunsystem. Desuden blev en evaluering af virkningerne af næringsstoffer, bioaktive forbindelser og både konventionelle og funktionelle fødevarer på immunsystemet i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom gennemgået.

2. Vigtigheden af ​​den menneskelige mikrobiota

Definitionen af ​​den menneskelige mikrobiota dækker alle de mikroorganismer, der bebor den menneskelige krop, som består af tre hoveddomæner af livet: bakterier, arkæer og eukaryoter. Udviklingen af ​​molekylære analyseteknikker, herunder genomik og proteomik, har vist, at hver person har sit eget unikke mikrobiotamønster med hensyn til kvantitativ og kvalitativ sammensætning, som spiller en vigtig rolle i at opretholde sundhed og forekomsten af ​​sygdomme [7-9 ]. Med alderen ændres sammensætningen af ​​den grundlæggende menneskelige mikrobiota, inklusive firmicutes (60 procent af den samlede tarmmikrobiota), Bacteroides (15 procent af den samlede tarmmikrobiota), actinobakterier og proteobakterier. Stadierne i menneskets liv og de fysiologiske ændringer, der sker under dem, såvel som miljøfaktorer som etnicitet og geografisk placering, er stærkt korreleret med mangfoldigheden af ​​den menneskelige tarmmikrobiota (figur 1) [10-14].

Under betingelserne for homeostase udfører tarmmikrobiomet en række vigtige funktioner, der tager sigte på at støtte den menneskelige krop, især med hensyn til at supplere metaboliske dysfunktioner i fordøjelsessystemet. Kommensal tarmmikrobiota, der fungerer som symbionter, er ansvarlig for processer som fordøjelse af komplekse kulhydrater, vitaminsyntese, opretholdelse af tarmepitel, beskyttelse mod infektioner fra patogene mikroorganismer og immunregulering (figur 2) [15]. Med organismens korrekte funktion (forstået som fravær af patogene symptomer) danner tarmmikroorganismer samfund kaldet enterotyper, som har en helt anden effekt på tarmen. Det skal bemærkes, at de enterotyper, som en given person besidder, ikke er konstante og er genstand for dynamiske ændringer betinget af en række faktorer såsom kost, livsstil eller miljøstress (tabel 1) [16-18].

Figur 1. Faktorer, der påvirker ændringer i mikrobiomets differentiering afhængigt af menneskets livsstadier (baseret på [11]).

Tabel 1. Diversitet af enterotyper af tarmmikroorganismer afhængig af typen af ​​mikroorganismer, energikilde, vitaminproduktionskapacitet og diætkomponenter (baseret på [16-20]).

Alle kvantitative og kvalitative ændringer, der forekommer i tarmmikrobiotaen, kaldes dysbiose og fører til cellulære og metaboliske lidelser, der påvirker fremkomsten eller progressionen af ​​sygdomstilstande. Den hyppigste årsag til dysbiose er udvikling af allergi, astma, diabetes, overvægt ognyresygdom (figur 2). I tilfælde af den sidste gruppe kan årsagerne til tarmdysbiose være iatrogene faktorer eller uræmi, som forårsagernyredysfunktion. Reduktion eller tab af filtreringskapaciteten afnyrerforårsager sekretion af urinstof i mave-tarmkanalen, som på grund af enzymet urease produceret af nogle mikroorganismer undergår hydrolyse og producerer store mængder ammoniak. Tilstedeværelsen af ​​ammoniak påvirker i væsentlig grad udviklingen af ​​de kommensale bakterier, der lever i menneskets tarme, og dermed den kvantitative og kvalitative forstyrrelse af mikrobiotaen. Litteraturdata indikerer, at andre faktorer også er involveret i processen med intestinal dysbiose, såsom indtagelse af medicin (antibiotika, oralt administreret jern), ændringer i kosten (sænkning af mængden af ​​indtaget kost, mangel på K-vitamin), metaboliske ændringer (metaboliske). acidose, sænker passagen af ​​tarmepitel) [21-23].

Figur 2. Betydningen af ​​symbiose og dysbiose i den menneskelige tarmmikrobiota for at opretholde homeostase og patologiske ændringer (baseret på [16-18]).

2. Processen med immunmodulering af human tarmmikrobiota

Stadig hyppigere videnskabelige og eksperimentelle undersøgelser viser den vigtige rolle, som tarmmikrobiota spiller, ikke kun i at opretholde den korrekte homeostase af den menneskelige krop, men også i at modulere immunsystemet. I litteraturen kan det konstateres, at tarmmikrobiotaen sammenlignes med et separat organ i menneskekroppen, hvis metaboliske kapacitet overstiger rækken af ​​biokemiske reaktioner, der finder sted i leveren [24]. Betydningen af ​​tarmmikrobiotaen demonstreres også af dens mængde. Forskning viser, at folk, der spiser en typisk vestlig kost, har 1010-1011 cfu/g, hvilket vægtmæssigt betyder, at menneskets blindtarm og tyktarm er beboet af 250 til 750 g bakterier. De tager højde for, at bakteriel biomasse kan udgøre fra 40 til 55 procent af den faste masse af afføring, hvilket betyder, at en gennemsnitlig person udskiller cirka 15 g bakteriel masse om dagen. En detaljeret analyse viste, at næsten 50 procent af de bakterier, der udskilles på trods af aerobe forhold (tarmen er anaerob, og tilstedeværelsen af ​​ilt påvirker overlevelsen af ​​nogle bakteriearter negativt) stadig er i live [24-26].

2.1. Rollen og betydningen af ​​bakterielle metabolitter og komponenter i den menneskelige krop

2.1.1. Kortkædede fedtsyrers rolle, som er produkter af tarmbakteriemetabolisme i den menneskelige krop

På grund af de anaerobe forhold i den distale mave-tarmkanal er de fleste biokemiske reaktioner, der forekommer der, baseret på fermenteringsprocessen, som er ansvarlig for hydrolysen af ​​næringsstoffer i kosten. Denne proces påvirker hovedsageligt polysaccharider, oligosaccharider og disaccharider, som nedbrydes til simple sukkerarter, som er letfordøjelige energiforbindelser for mikroorganismer. Selve fermenteringsprocessen af ​​kulhydratforbindelser fører til produktion af kortkædede fedtsyrer (SCFA), H2 og CO2, mens der for aminosyrer og proteiner dannes forgrenede fedtsyrer [27]. Med hensyn til kemikalier inkluderer SCFA organiske syrer sammensat af 1 til 6 carbonatomer i en alifatisk kæde, hvilket betyder, at denne gruppe omfatter forbindelser som eddikesyre, propionsyre, smørsyre, baldriansyre eller capronsyre [28,29]. Yderligere undersøgelser har vist, at molforholdet mellem acetat, propionat og butyrat også er variable. I tyktarmen, dette

forholdet er henholdsvis 60:25:15, og det varierer i individuelle sektioner af tarmen afhængigt af faktorer som kost, alder og sygdom. Betydningen af ​​SCFA i den menneskelige krop kan bevises ved, at 95 procent af disse forbindelser absorberes af tarmepitelceller, og kun 5 procent udskilles fra kroppen med afføring [30].

Den intestinale mikrobiota, ved hjælp af en række metaboliske processer, er ansvarlige for produktionen af ​​SCFA i den menneskelige krop, som forekommer på tre steder:

• I colonepitelceller, hvor butyrat er hovedsubstratet (som er energikilden til colonocytter);

• I leverceller, hvor det acetat, der produceres i gluconeogeneseprocessen, metaboliseres, samt butyrat og propionat; og

• I muskler, hvor processen med at generere energi finder sted på grund af oxidation af acetat [31-33].

SCFA'er spiller også en meget vigtig rolle i beskyttelsen af ​​den menneskelige krop. Dette gælder for to aspekter: det første er hæmningen af ​​histon-deacetylase (HDAC) aktivitet, og det andet er deltagelse i signalering af komplekset af frie fedtsyrereceptorer koblet med G-proteiner (GPR'er) [34,35].

Histondeacetylase er det enzym, der er ansvarligt for at fjerne acetylgruppen fra eN-acetyllysinen, der findes i histon. En sådan proces muliggør bedre indpakning af histoner med DNA, hvilket påvirker genekspression (kun hyperacetyleret kromatin er transskriptions-allieret aktiv). Litteraturdata indikerer, at inhibering af HDAC af SCFA afhænger af mange faktorer, herunder typen af ​​syre og typen af ​​celler og væv, hvori denne proces forekommer [36]. En af de mest potente HDAC-hæmmere er smørsyre, som, selvom den produceres i mindre mængder, spiller den vigtigste rolle i reguleringen af ​​denne proces. De næste to steder er propionsyre og eddikesyre. Der er to mekanismer for HDAC-aktivitetsinhibering: direkte (gennem binding af to butyratmolekyler til enzymlommen) og indirekte (gennem GPR41, GPR43 og GPR109 receptorer) [37,38]. Undersøgelser har vist, at inhibering af HDAC-aktivitet af SCFA finder sted i alle celler i immunsystemet, både medfødte og erhvervede.

Det andet beskyttende aspekt angår signaltransmission af de G-proteinkoblede frie fedtsyrereceptorkomplekser. Vi skelner mellem to typer komplekser: fri fedtsyrereceptor 2 koblet med G-proteiner 一FFAR2/GPR43, som er ansvarlig for bindingen af ​​acetater, butyrat, valerat og caproat; og receptorfrie fedtsyrer 3 koblet til G-proteiner 一FFAR3/GPR41, som har en affinitet til acetat og propionat og lidt til butyrat, valerat og caproat. Den første type receptor kan findes i næsten hele fordøjelseskanalen (sekretoriske celler i ileum, colon, colonocytter og enterocytter i tynd- og tyktarmen) og immunceller (på eosinofiler, basofiler, neutrofiler, monocytter, dendritiske celler) og mastceller) og nervesystemer. Undersøgelser har vist, at ved at inducere sekretionen af ​​YY-peptidet (PYY) og det glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), kan SCFA'er påvirke vægtændringer og reducere mængden af ​​mad, som mennesker indtager [ 39-41]. Den anden type receptor udtrykkes blandt andet i fedtvæv og i det perifere nervesystem. Aktivering af GPR41 af SCFA forbedrer glucosetolerance ved at inducere intestinal glukoneogenese. Derudover er deres tilstedeværelse påvist i bugspytkirtlen på Langerhans-celler, i milten og på perifere blodmononukleære celler (PBMC), men deres rolle i disse organer er ikke blevet beskrevet til dato [42-44].

Ved at analysere effekten af ​​SCFA'er på det menneskelige immunsystem blev det vist, at de er involveret i processen med at opretholde balancen mellem anti-inflammatoriske og pro-inflammatoriske reaktioner. Takket være dette bliver SCFA'er en slags kommunikationskanal mellem den naturligt forekommende kommensale tarmmikrobiota og selve immunsystemet. Talrige undersøgelser har vist, at SCFA'er er direkte involveret i differentieringen af ​​IL-17, IFN-y og IL-10-udskillende T-celler gennem HDAC-hæmning og er indirekte afhængige af GPR41- og GPR43-receptorer. Som et resultat kan disse forbindelser stimulere processen med T-celledifferentiering til effektor- og regulatorceller og kan deltage i reguleringen af ​​pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske responser [45,46].

cistanche amazonkanforbedre nyrefunktionen

3.1.2. Indoles rolle og betydning

At spise tryptofanrige fødevarer har en betydelig effekt på tarmmikroorganismer. Denne aromatiske aminosyre nedbrydes af bakteriel tryptophanase (systematiseret af mange tarmbakterier, herunder E. coli) til indol. Koncentrationen af ​​denne forbindelse i den menneskelige tyktarm er ikke fuldt ud kendt. Undersøgelser viser, at E. coli-stammer (både kommensale og patogene) producerer omkring 500 uM indol [47] under laboratorieforhold. Derudover har undersøgelser udført af Karlin et al. og Zuccato et al. har indikeret, at koncentrationen af ​​indol i den menneskelige afføring kan variere fra 250 til 1000 uM [48,49]. Hvad angår funktionerne af indol i den menneskelige krop, er det en forbindelse, der er ansvarlig for intercellulær signalering, involveret i processer, såsom at øge ekspressionen af ​​gener fra tarmepitelcelleforbindelser eller pro- og antiinflammatoriske faktorer i tarmepitelceller. Dette gør denne forbindelse ansvarlig for at opretholde vært-mikrobiota-homeostase på slimhindeoverfladen [50,51]. Det skal nævnes, at den producerede indol optages i blodet fra tarmen og metaboliseres til indoxylsulfat i leveren; dets rester udskilles i urinen i tilfælde af korrekt funktionnyrer. Det betyder, at produktionen af ​​indol i tarmmikrobiotaen og dens optagelse af værtscellerne tyder på, at der kan være en indolkoncentrationsgradient i tarmen. Overdreven produktion af denne forbindelse af bakterier og dens omdannelse til uremisk toksin (hvilket kan forekomme på grund af den individuelle specificitet af sammensætningen af ​​tarmmikrofloraen eller som følge af dysbiose) kan resultere i nedsat korrekt funktion afnyrer[52]. Over 600 forskellige forbindelser, der tilhører indolgruppen, er blevet påvist i menneskekroppen, hvoraf indoleddikesyre (IAA) synes at være ekstremt vigtig. Undersøgelser har vist, at denne forbindelse kun delvist fjernes ved hæmodialyse hos patienter med CKD, og ​​at dens ophobning i patientens krop fører til glomerulær sklerose og interstitiel fibrose, hvilket kan føre til progression af CKD [53].

3.1.3. Aryl-carbonhydridreceptorens rolle og betydning

Arylcarbonhydridreceptoren (AhR) er blevet opdaget at mediere toksiske reaktioner induceret af halogenerede aromatiske kulbrinter og polycykliske aromatiske kulbrinter (f.eks. 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD)) [54 ]. Den inaktive form af disse receptorer er placeret i cytoplasmaet som et kompleks med chaperoner såsom HSP90, P23 og XAP2. Liganderne for denne type receptor er adskillige forbindelser af både endo- (lipoxin A4, bilirubin og lipopolysaccharider) og eksogen oprindelse, herunder diætkomponenter, værtsmetabolismen, tarmmikrobiomet (hovedsageligt afledt af tryptofanmetabolisme) eller forbindelser af miljømæssig oprindelse der svarer til at inducere AhR konformationelle ændringer. Disse receptorer spiller ekstremt vigtige funktioner i den menneskelige krop, herunder at inducere ekspressionen af ​​gener fra pro-inflammatoriske faktorer, metabolismen af ​​xenobiotika (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 og COX-2) eller inducere selektiv proteinnedbrydning. Litteraturdata viste også, at AhR-receptorer også er korreleret med CKD. Det viser sig, at mange uremiske toksiner, der er produkter af metabolismen af ​​tarmmikrofloraen, er blevet klassificeret som AhR-antagonister. En nylig undersøgelse viste, at AhR-aktivering hos patienter med CKD stadier 3 til 5 korrelerer stærkt med eGFR- og IS-niveauer, og ekspressionen af ​​AHR-målgener i blodet (CYP1A1 og AhRR) viste sig at være øget hos patienter med CKD sammenlignet med raske kontroller [55,56].

3.1.4. Polyaminers rolle og betydning

En anden gruppe af forbindelser er polyaminer, som omfatter spermin (involveret i cellulær metabolisme og en vækstfaktor for nogle tarmbakterier), putrescin (som følge af nedbrydning af proteiner af anaerobe bakterier), såvel som polyaminoxidase og acrolein. Undersøgelser i dyremodeller har vist, at disse forbindelser er involveret i udviklingen af ​​CKD. Ændringer i polyaminmetabolismen skyldes ændringer i metabolismen af ​​tarmmikroorganismer, hvilket resulterede i udviklingen af ​​tarmdysbiose og dermed intensiverede progressionen af ​​CKD. En undersøgelse af patienter diagnosticeret med CKD viste et fald i spermin og en stigning i plasmaputrescin, polyaminoxidase og acrolein, hvilket kan tyde på, at disse forbindelser kan virke på samme måde som uremiske toksiner. Til dato har videnskabelige og kliniske undersøgelser vist, at blodkreatininniveauer effektivt bruges som markør for CKD. Kreatinin er dog ikke en giftig forbindelse, og en række undersøgelser af koncentrationen af ​​acrolein (som er et toksin) korrelerer mednyreskade, og mere specifikt med accelerationen af ​​processen afnyrefibrose. Derfor har forskere postuleret brugen af ​​acrolein sammen med bestemmelsen af ​​kreatininniveauer som en ny diagnostisk markør for CKD-progression [57].

3.2. Regulering af immunresponset af tarmmikrobiota

I tarmmiljøet udfører tarmepitelet de vigtigste ernæringsmæssige og beskyttende funktioner. Det er ansvarligt for optagelsen af ​​næringsstoffer og som en beskyttende barriere, der ofte forhindrer patogener og antigener i at trænge ind. Tarmepitelet, der er sammensat af enkelte lag af cylindriske celler, der er tæt forbundet med hinanden, adskiller tarmens lumen fra lamina propria og udgør en slags tætning. Konsortier af kommensale mikroorganismer fundet i mave-tarmkanalen er ansvarlige for at etablere og/eller opretholde homeostase i tarmmiljøet gennem processen med immunmodulering og udvikling af en række mekanismer, der er ansvarlige for at opretholde tarmens funktionelle integritet [58]. Sådanne mekanismer omfatter deltagelse i opretholdelsen af ​​strukturen af ​​tight junction-proteiner (claudiner, occludiner, junctional adhæsionsmolekyler (JAM'er, tilhørende immunoglobulin-underfamilien) og tricelluliner), induktion af epiteliale varmechokproteiner, øget ekspression af mucin-gener , sekretion af antimikrobielle peptider og konkurrence med patogene bakterier. Det betyder, at tarmmikrobiotaen er involveret i mange funktioner inden for stofskifte (floraens evne til at nedbryde ufordøjet madrester ved fermentering, SCFA), trofisk (konkurrerende hæmning for biotop og næringsstoffer, og forebyggelse af skadelig kolonisering og formering af patogene bakterier) og immunologisk aktivitet [58,59]. Implementeringen af ​​sidstnævnte gruppe af funktioner er relateret til processen med at eliminere skadelige antigener ad molekylære midler ved at kombinere TLR-receptorer og NOD-domæner (nukleotidoligomeriseringsdomæne) med strukturerne af bakterieceller såsom lipopolysaccharid eller teichoinsyre, hvilket vil føre til induktionen af ​​signalkaskaden, der er ansvarlig for sekretionen af ​​inflammatoriske mediatorer. Derudover fremmer mikroorganismer celleoverlevelse via phosphatidylinositol 3-kinasen eller kinase B via MyD88-faktoren, som tillader opbygningen af ​​en beskyttende barriere mod skader forårsaget af stressfaktorer. Det er også blevet vist, at signaleringsprocessen for tarmmikroorganismer ved hjælp af TLR'er fundet i tarmslimhinden er nødvendig for ikke kun at opretholde homeostasen af ​​hele epitelet, men også dets reparation [60,61].

Detaljeret analyse af forholdet mellem tarmmikroorganismernes rolle og udviklingen af ​​inflammation i den symbiotiske og dysbiotiske tarmmikrobiota viste en række væsentlige ændringer. Under forhold med en symbiotisk tarmmikrobiota kan vi se en stigning i kommensale bakterier og opretholdelsen af ​​tarmepitelintegriteten. Den første forsvarslinje er slimlaget, som er sammensat af to integrerede dele: det ydre (rigt på antibakterielle peptider produceret af Paneth-celler og immunglobulin A, syntetiseret af plasmaceller) og det indre (ansvarligt for hydrering, regenereringsprocesser og beskyttelse mod virkningen af ​​fordøjelsesenzymer i epitelceller). Dette holder mikroorganismer væk fra tarmepitelceller, hvilket fører til øget tolerance af immunsystemet over for de kommensale mikroorganismer, der bor der [62,63]. Når det slimhindebeskyttende lag er kompromitteret, bruger tarmepitelcellerne signaleringskaskader ved hjælp af TLR'er til at detektere mikrober. Ved Gram-negative bakterier vil signalmolekylet være LPS, som vil blive optaget af TLR4, mens i Gram-positive bakterier vil teichoinsyrer blive optaget af TLR2. Efter ligering af signalmolekylet til det passende TLR rekrutteres MyD88, hvilket aktiverer NFk.pathway og fører til produktion af antimikrobielle proteiner og pro-inflammatoriske cytokiner. Under normale mikrobiotaforhold desensibiliseres tarmepitelceller ved kontinuerlig eksponering for den samme LPS afledt af kommensale bakterier eller kan svækkes [64,65]. Der er tre mekanismer involveret i denne proces. Den første vedrører nedreguleringen af ​​IL-1-receptor-relateret kinase 1 (IRAKI), som fungerer som en aktivator af NF-Kp-kaskaden. Den anden involverer induktion af G-receptoren, aktiveret af proliferatorerne af PPAR-peroxisomer (som er transkriptionsfaktorer, der regulerer ekspressionen af ​​gener relateret til kulhydrat-, fedt- og proteinmetabolisme samt celleproliferation og inflammation), som kan aflede NF-Kp fra kernen. Den tredje mekanisme er baseret på hæmning af polyubiquitylering og nedbrydning af I Kp (nuklear faktor kappa p-hæmmer), som inaktiverer NF-k|3. Eksponering for LPS eller teichoinsyre inducerer epitelceller til at udskille TGF-p (transformerende vækstfaktor-beta), BAFF (TNF familie B-celle aktiverende faktor) og APRIL (en proliferation-inducerende ligand), som er ansvarlige for udviklingen af ​​immunforsvaret. celler, der tolererer den beboende mikrobiota. Denne proces involverer også dendritiske celler, der understøtter udviklingen af ​​IL-10 og TGF-|3-udskillende Tregs og stimulerer

Figur 3. Ændringer i den symbiotiske (A) og dysbiotiske (B) tarmmikrobiota ifm.inflammation(baseret på [64-69]).

Ved dysbiose af tarmmikrobiotaen reduceres antallet af kommensale mikroorganismer til fordel for patogene mikroorganismer, ophobning af toksiner (hovedsageligt urinstof og ammoniak), og tarmepitelets integritet forstyrres, hvilket igen fører til udvikling af betændelse. Når kontinuiteten af ​​tarmepitelet afbrydes, translokeres bakterier og bakterielle cellekomponenter. Dette fører til en situation, hvor tarmens immunsystem styrer en pro-inflammatorisk reaktion for at fjerne patogene bakterier. Dette er muligt gennem sekretion af IL-1 og IL-6 fra tarmepitelceller, ved at fremme Th1- og Th2-reaktionerne fra dendritiske celler og makrofager og ved produktion af højere niveauer af specifikt IgG af B-celler. Når en bakteriel faktor såsom LPS binder til receptorkomplekset (CD14-MD2-TLR4) i makrofager, resulterer det i aktivering af signalkaskaden med aktivering af p38-mærket (mitogenaktiveret protein kinaser), hvilket fører til produktion af betydelige mængder af inflammatoriske cytokiner, såsom INF -p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a og IL-12. Tilstedeværelsen af ​​giftige forbindelser kaldet uremiske toksiner er en af ​​årsagerne til betændelse, der påvirker udviklingen afnyresygdom [68,69] (figur 3B).

4. Tarmmikrobiotaens indflydelse på udviklingen afNyreSygdomme, med særlig vægt på immunsystemets rolle

Eventuelle abnormiteter i tarmmikrobiotaen, der resulterer i dens dysregulering, kan føre til betændelse og dermed forårsage en række sygdomme, bl.a.nyredysfunktion. I øjeblikket påvirker de observerede ændringer i tarmens mikrobiotanyredysfunktion omfatter:

• Reduceret mangfoldighed og antal af mikroorganismer, med en overvægt af proteolytiske bakterier;

• Et fænomen med translokation af mikroorganismer forbundet med kolonisering af områder i mave-tarmkanalen, der hidtil har været meget mindre befolket, og ændringer i forholdet mellem aerobe og anaerobe bakterier;

• Den intestinale epitelbarriere er forstyrret; og

• Produktion af uremiske toksiner [70,71].

I mange tilfælde af mennesker mednyresygdomme, herunder ekstreme tilfælde af nyresvigt, fremskyndes syntesen af ​​mange giftige forbindelser i menneskekroppen, hvilket fører til en stigning i koncentrationen af ​​uremiske toksiner i plasmaet og udviklingen af ​​nyresygdomme. En normal tarmmikrobiota producerer forbindelser, der normalt udskilles af nyrerne, men som også kan betragtes som potentielt giftige. Det er tilfældet med den bakterielle fermentering af tyrosinaminosyrerne, som fås fra kosten gennem indtagelse af kød og mejeriprodukter, til en forbindelse i form af p-cresol. Dette er også tilfældet med fermenteringen af ​​tryptofan til indol. Efter absorption i tyktarmen metaboliseres disse forbindelser i leveren og omdannes til de toksiske former for p-cresylsulfat og p-indoxylsulfat [70-73]. Begge disse forbindelser har en affinitet til albumin, hvilket betyder, at de kan eksistere i den menneskelige krop i to former: den frie fraktion og den serumbundne fraktion. Den tredje type af dannede skadelige forbindelser er aminer. Mere præcist er de forbindelser af cholin og phosphatidylcholin gæring af tarmbakterier til trimethylamin, som omdannes i leveren til trimethylamin N-oxid (TMAO) (tabel 2). Alle disse toksiner elimineres hovedsageligt fra kroppen af ​​nyrerne, og mere specifikt af nyretubuli, og en for stor mængde af disse toksiner fører til skade på nyrefunktionen. Som et resultat af at bryde kontinuiteten af ​​tarmbarrieren kan disse forbindelser også komme ind i det systemiske kredsløb og påvirke udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme samt symptomer på centralnervesystemet [74-77].

4.1. Kronisk nyresygdom

Betydningen af ​​tarmmikrobiota i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom kræver en forståelse af mange indbyrdes forbundne aspekter, herunder sammensætning, dynamik, stabilitet og interaktioner mellem bakterier og den menneskelige krop. Udviklingen af ​​CKD er i vid udstrækning relateret til akkumulering af uremiske toksiner som indoxylsulfat, p-cresolsulfat og trimethylamin-N-oxid.

Det første toksin er p-indoxylsulfat, som er et indolderivat produceret ved metabolisme i leveren. Denne forbindelse er en ligand for acrylcarbonhydridreceptoren og fungerer som en transkriptionel regulator. Hos patienter med CKD udskilles denne forbindelse ikke i urinen og ophobes i kroppen. Litteraturdata indikerer, at elimineringen af ​​dette toksin fra kroppen er ekstremt vanskelig, og dets reduktionsforhold med regelmæssig hæmodialyse er kun 31,8 procent [78]. Videnskabelige undersøgelser i dyremodeller har også vist, at p-indoxylsulfat kan skadenyretubulære celler og medierer ændringer i ekspressionen af ​​TGF-pl-genet og vævsmetalloproteinaseinhibitoren forbundet med tubulointerstitiel fibrose. Derudover viste undersøgelser udført af Ichii's team på musemodeller effekten af ​​dette uremiske toksin på den ændrede pro-inflammatoriske fænotype af podocytter, som var ledsaget af nedsat ekspression af gener, der er specifikke for disse celler, såvel som deres reducerede levedygtighed [79] . Desuden er det også blevet vist, at en for stor mængde indoxylsulfat også påvirker aktiveringen af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet i nyrerne hos mus [79,80].

Et andet uremisk toksin, som er et produkt af nedbrydningen af ​​aminosyrerne tyrosin og phenylalanin, er p-cresolsulfat produceret i leveren. I tilfælde af fuldt funktionelle nyrer udskilles denne forbindelse i urinen, hvilket afhænger af tubulær sekretion fra specifikke transportører. Hos patienter med CKD er disse transportører svækket, og toksinet ophobes i kroppen [81,82]. Litteraturdata anslår, at dette toksin ikke kan fjernes effektivt ved dialyse, og reduktionsfaktoren er kun 29,1 procent ved almindelig hæmodialyse [78]. I dyremodeller har denne forbindelse vist sig at føre til øget ekspression af adskillige transkriptionsfaktorer, såsom fibronectin og L-actin i glat muskulatur i proksimale tubulære celler. Derudover viste eksperimenter i mus med partiel nefrektomi, at p-cresolsulfat var ansvarlig for aktiveringen af ​​det intrarenale renin-angiotensin-aldosteron-system og også førte til interstitiel fibrose og glomerulosklerose [80]. Forskningsdata udarbejdet af Meijers-teamet, som omfattede næsten 500 patienter, viste, at der er en sammenhæng mellem niveauet af p-cresolsulfat og udviklingen af ​​CKD. Dette vedrører hovedsageligt den glomerulære filtrationshastighed, hvis værdier faldt med stigningen i koncentrationen af ​​det testede uremiske toksin. Et lignende forhold blev fundet hos patienter med slutstadietnyresvigt behandlet med hæmodialyse, hvor det var relateret til den øgede risiko for død hos patienter med forhøjede niveauer af p-cresolsulfat [81]. Forskerholdet ledet af Lin viste, at der er en negativ sammenhæng mellem serumniveauer af p-indoxylsulfat og p-cresol ognyrefunktion hos patienter med CKD. Baseret på de opnåede undersøgelser blev det fundet, at begge disse uremiske toksiner udøver en række negative virkninger på adskillige cellulære processer, såsom stimulering af oxidativt stress, fibrose og inflammatoriske reaktioner. Derudover er det blevet fastslået, at høje plasmaniveauer af begge disse toksiner er korreleret med progression til slutstadietnyresygdom og øget dødelighed hos patienter med CKD [83].

TMAO, et nedbrydningsprodukt af cholin, phosphatidylcholin og diætisk L-carnitin, betragtes også som et ekstremt vigtigt uremisk toksin. Undersøgelser har vist, at der er en positiv sammenhæng mellem koncentrationen af ​​denne forbindelse i blodet og tilstedeværelsen af ​​bakterier fra Clostridiaceae og Peptostreptococcacea familierne [84]. Eksperimenter i dyremodeller viste, at den øgede koncentration af denne forbindelse signifikant korrelerede med en stigning i tubulær interstitiel fibrose, kollagenaflejring og ændringer i graden af ​​phosphorylering af Smad3, som er en vigtig regulator af denne proces. Studierne udført af Tang-teamet viste en sammenhæng mellem koncentrationen af ​​TMAO og udviklingen og progressionen af ​​CKD også hos mennesker [85]. Deres undersøgelser viste, at forhøjede niveauer af dette uremiske toksin var forbundet med en næsten 70 procent højere risiko for død hos CKD-patienter (selv efter justering for traditionelle risikofaktorer og CRP-protein). På grund af alle de ovennævnte ændringer forårsaget af TMAO og den øgede dødelighed af patienter med CKD, som har for høje niveauer af dette uræmiske toksin, er det ekstremt vigtigt og berettiget at fortsætte yderligere forskning, der kan give mulighed for en detaljeret bestemmelse af denne rolle. forbindelse i progression af CKD [86]. Derudover er det blevet vist, at TMAO er involveret i ændringer i cellulær metabolisme, det vil sige, at det påvirker metabolismen af ​​kolesterol og galdesyrer, er ansvarlig for stimulering af ekspressionen af ​​scavenging receptorer på makrofager, og det modificerer steroltransportøren i leveren og tarmene [84-88].

En konsekvens af ophobningen af ​​uremiske toksiner ved CKD er også selve forekomsten af ​​sygdommen, og mere specifikt dens indvirkning på tarmmikrobiotaen. Patienter med diagnosen CKD har dårligere kost, især når det kommer til at indtage kostfibre, bruger ofte antibiotika og oralt jerntilskud og er i risiko for laktatacidose. Derudover er sådanne patienter kendetegnet ved langsommere passage af tyktarmsceller eller ændringer i tarmene forbundet med volumenoverbelastning med overbelastning af tarmvæggene samt tarmødem. Disse ændringer afspejles i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen. Blandt patienter med CKD er et fald i antallet af Lactobacillus spp. og Prevotella ssp. bakterier, som tilhører den normale mikrobiota i tyktarmen, og næsten 100 gange flere bakterier fra Enterobacteriaceae og Enterococcaceae familierne, hvis antal i den normale mikrobiota er væsentligt lavere, findes ofte [5,89]. Den observerede dysbiose i mave-tarmkanalen har også konsekvenser for den menneskelige krop selv. Dette skyldes, at de tætte forbindelser mellem tarmepitelbarrieren og translokationen af ​​bakterier og komponenter af bakteriel oprindelse løsnes, hvilket udløser en immunrespons, der fremkalder inflammation. Processen med intestinal dysbiose kan også være påvirket af andre mekanismer relateret til den øgede sekretion af urinstof fra mave-tarmkanalen. Det betyder, at urea-hydrolyserbare mikroorganismer producerer store mængder ammoniak, som commensalerne af mave-tarmbakterier er følsomme overfor. De mest almindelige årsager til udviklingen af ​​kronisk nyresygdom omfatter tilstedeværelsen og progressionen af ​​primær og sekundær glomerulopati, diabetisk nefropati og hypertensiv nefropati [90,91].

4.2. Idiopatisk nefrotisk syndrom

Idiopatisk nefrotisk syndrom (INS) er en af ​​de glomerulære lidelser karakteriseret ved ødem, proteinuri og hypoalbuminæmi. Denne sygdom forårsager glomerulopati hos børn fra en til 30 procent af tilfældene hos voksne, og selve patogenerne er stadig genstand for forskning af mange videnskabsmænd. Forskning har vist, at immunsystemet er stærkt involveret i patomekanismen af ​​INS-dannelse. Den underliggende mekanisme er afbrydelsen af ​​den glomerulære permeabilitetsbarriere, som er forårsaget af stimulering af antigenpræsenterende celler og B-lymfocytter som reaktion på fremkomsten af ​​allergener eller infektioner. Som et resultat af sådan stimulering aktiveres T-lymfocytter også gennem antigenpræsentation og cytokinproduktion. Litteraturdata viser talrige ændringer i T-cellepopulationen hos INS-patienter. De hyppigst observerede ændringer omfatter et fald i antallet af CD4 plus T-hjælperlymfocytter (Th), som er forbundet med tilstedeværelsen af ​​cytotoksiske CD8 plus T-lymfocytter, ubalancen mellem Th2- og Th1-lymfocytter og reduceret frekvens og funktion af regulatorisk T lymfocytter (Tregs), i modsætning til øget Th17-celleaktivitet [92].

Derudover har denne enhed forskellige histopatologiske typer, herunder minimal forandringssygdom (MCN), membranøs nefropati (MN), fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) og membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) [93]. På grund af så mange forskellige sygdomme har forskere undersøgt, om tarmdysbiose kan føre til udvikling (INS), og hvilke potentielle faktorer der kan disponere for udviklingen eller progressionen af ​​denne sygdom. Detaljeret analyse af tarmmikrobiotaen på niveauet for kvantitativ og kvalitativ differentiering af taxa udført af He-teamet i 2021 [94] viste, at der er forskelle mellem mikrobiotaen hos raske og INS-patienter. Hos patienter med INS er der færre bakterier, der tilhører følgende typer: Acidobacteria, Firmicutes: især Negativicutes-klassen, Selenomonadales-klassen, Veillonellaceae-familien, Clostridiaceae og slægter: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella og Mega comparisons werestridium. til raske personer. Der var også ændringer i typerne af bakterier såsom Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., som var højere hos INS-patienter end hos kontroller. Disse observationer resulterede i etableringen af ​​en klar specifik type bakteriemønster, der reducerede mængden af ​​bakterier, der var i stand til at producere SCFA hos INS-patienter. Derudover blev der påvist signifikante sammenhænge mellem udvalgte kliniske parametre og tilstedeværelsen af ​​individuelle bakterier. Der var en negativ sammenhæng mellem serumkreatininkoncentration og forekomsten af ​​Burkholderiales, Barnesiella spp. eller Alcaligenaceae, samt en positiv sammenhæng mellem proteinuri og forekomsten af ​​Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia og Blautia spp. Imidlertid kræver det tætte indbyrdes forhold mellem kliniske parametre og mængden og mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota meget forskning for fuldt ud at forstå [95,96].

maca ginseng cistanchekanforbedre nyrefunktionen

Membrannefropati og mesangial proliferativ glomerulonefritis

Membrannefropati (MN) er også en type primær glomerulonefritis. Det er en af ​​de mest almindelige årsager til nefrotisk syndrom udvikling hos voksne over hele verden. Sygdommen er forårsaget af immunologiske lidelser relateret til produktionen af ​​autoantistoffer mod PLA2R (phospholipase A2-receptor) og HSD7A (Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A) antigener, som tilhører IgG4-immunoglobulinunderklassen. Den anden sygdom er mesangial proliferativ glomerulonephritis (MPGN), som også kan manifestere sig som nefrotisk syndrom. De mest almindelige symptomer er proteinuri, lavt blodproteinniveau, højt kolesteroltal, høje triglycerider og ødem. Et karakteristisk træk ved MPGN er det øgede antal mesangiale celler i nyrernes glomeruli, hvilket fører til deres skade. På grund af mangfoldigheden af ​​disse sygdomme og deres klassificering som histopatologiske undertyper af INS, har nogle forskere undersøgt, om udviklingen af ​​disse sygdomsenheder kan være påvirket af tarmmikroorganismer [97,98]. Undersøgelser har vist, at der er forskelle mellem de kvantitative og kvalitative skalaer af tarmmikrobiotaen af ​​begge undersøgte sygdomsenheder. Højere mængder af bakterier tilhørende Proteobacteria og Gammaproteobacteria er blevet vist hos patienter diagnosticeret med MN end med MPGN. Dette vedrørte også ændringer inden for rækkefølgen af ​​Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Coriobacteriia-klassen eller Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter-slægterne, som var dominerende hos patienter med MN. I tilfælde af MPGN dominerede bakterier fra Rhodobacterales-ordenen, Phyllobacteriaceae-familierne og Terrimonas og Mesorhizobium-slægterne. De præsenterede forskelle i taxa kan blive brugt i fremtiden som biologiske diagnostiske markører for at hjælpe med at skelne MPGN fra MN [94,97].

4.3. IgA nefropati

IgA nefropati er en af ​​de mest almindelige tilstande forbundet med primær glomerulonefritis. Kendetegnet for denne sygdom er glomerulonephritis ledsaget af aflejring af IgA1-underklassen i disse strukturer. Den vigtigste IgA-receptor er CD89, som udtrykkes på overfladen af ​​monocytter og spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​sygdommen. Som det fremgår af resultaterne af tilgængelige undersøgelser i litteraturen, kan det betragtes som en prognostisk markør for sygdomsudvikling. IgA'er produceres af Peyers pletter i lymfevævet i mave-tarmslimhinden. Dette område er sammensat af lymfeknuder rige på et stort antal B-lymfocytter, og mellem dem (i områderne mellem klumperne) kan vi finde T-lymfocytter. Hele strukturen er dækket af et lag af specialiserede M-celler, som er ansvarlige for optagelsen af ​​antigener (f.eks. bakterielle antigener) fra tarmens lumen, som derefter overføres til makrofager eller dendritiske celler, der er involveret i præsentationen af ​​antigener til T-lymfocytter . På grund af denne kendsgerning, under påvirkning af bakterielle antigener af patogen oprindelse eller kommensale Peyers plastre, der er i stand til at producere IgA1, er en overskydende mængde det første trin i udviklingen af ​​nefropati [13,96,99,100]. Der er ingen tvivl om, at tarmmikrobiotaen kan påvirke udviklingen af ​​denne sygdomsenhed. Derfor har mange forskere dokumenteret disse sammenhænge. Teamet fra De Angelis nærmede sig emnet mest detaljeret, hvor mikrobiotaen af ​​IgAN-patienter blev sammenlignet med ikke kun kontrolgruppen, men også patienter med IgAN-progressorer og ikke-progressorer. Denne undersøgelse involverede en meget omfattende tilgang med udvikling af kulturafhængige og uafhængige metoder samt inddragelse af metabolomisk analyse. Otte typer af bakterier blev identificeret i alle undersøgte grupper af patienter, hvoraf den dominerende var repræsentanter for Firmicutes, Bacteroidetes og Proteobacteria, der udgjorde over 98 procent af alt 16S rDNA og 16S rRNA. Der var også forskelle mellem 16S rDNA og 16S rRNA-analysen, som indikerede typerne af metabolisk aktive bakterier. I tilfælde af Firmicutes-bakterier steg deres metaboliske aktivitet hos patienter diagnosticeret med IgAN (begge undertyper) sammenlignet med kontroller. På den anden side blev der noteret et omvendt forhold for Bacteroidetes-bakterier, som var mere talrige hos patienter fra kontrolgruppen. Derudover blev det observeret, at antallet af både fuldstændigt og metabolisk aktive proteobakterier var lavere hos raske forsøgspersoner end hos IgAN-patienter, mens det modsatte forhold blev fundet for Actinobacteria, som var flere hos raske forsøgspersoner end dem, der var diagnosticeret med IgAN [96] .

Andre undersøgelser har vist, at hos patienter diagnosticeret med IgAN er der en stigning i antallet af bakterier fra familier, såsom Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae og Lachnospiraceae. Der var også et fald i sådanne slægter af bakterier som Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus og Bifidobacterium. Selvom sidstnævnte type bakterier almindeligvis anses for at være en mikroorganisme med et pro-sundhedspotentiale involveret i en række immunmodulerende mekanismer, som hæmmer udviklingen af ​​patogener eller producerer SCFA, skal det huskes, at med intestinal dysbiose kan det øge dets invasive potentiale . Deres mængde er blevet bekræftet at være højere end hos raske mennesker i tilfælde af colitis ulcerosa, hvilket kan indikere, at nogle arter af bakterier er specifikke for sygdommen, og yderligere undersøgelser af deres indflydelse på opretholdelse af normal tarmhomeostase er nødvendige [13,{ {3}}]. Nogle videnskabsmænd, ligesom MN og MGPN, viste signifikante sammenhænge mellem kliniske parametre og tilstedeværelsen af ​​specifikke mikroorganismer i løbet af IgAN. Dette vedrører sammenhængen mellem høje niveauer af albumin og prævalensen af ​​Prevotella spp. bakterier, som også er blevet forbundet med forbedret glukosemetabolisme og insulinfølsomhed. Forskerne observerede en negativ sammenhæng mellem albumin og bakterier af slægterne Klebsiella, Citobacter og Fusobacterium. Derudover er korrelationen mellem forekomsten af ​​Kleb siella spp. og øget disintegration af tarmepitelceller ved IgAN er også blevet påvist [97].

4.4. Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati er en af ​​de vigtigste komplikationer af diabetes på verdensplan, og som vist af adskillige videnskabelige undersøgelser, kan unormal tarmmikrobiota være involveret i dens udvikling. Mange kliniske forsøg har fundet et øget niveau af inflammatoriske markører hos patienter med diabetisk nefropati. Årsagen til inflammation i sig selv er ikke fuldt ud forstået, men det vurderes, at det kan være relateret til vævsskade, traumer og patienters modtagelighed for infektioner. Derefter aktiveres immuncellerne i T-lymfocytter, makrofager og dendritiske celler i både de medfødte og adaptive systemer, samt andre metaboliske signaler, der bidrager til sygdomsprogression. Forstyrrelser i tarmmikrobiotaen er blevet observeret og dokumenteret for både type 1 og type 2 diabetes. Derfor er det kun detaljerede undersøgelser, der kan frembringe beviser for en bedre forståelse af interaktionen mellem tarmmikrobiotaen og diabetes, der kan hjælpe med udviklingen af ​​effektive behandlinger, ikke kun for selve diabetes, men også for dens komplikationer, såsom diabetisk nefropati. For begge undertyper af diabetes er der flere indbyrdes sammenhænge mellem mikroorganismer og sygdomsprogression. Dette gælder primært forstyrrelser af tarmslimhindebarrieren, som er forbundet med en øget translokation af bakterier og bakterielle komponenter, der påvirker udviklingen af ​​inflammation og i sulinresistens. Derudover har undersøgelser af fækal transplantation udført af forskere vist, at ændringer i tarmmikrobiotaen direkte påvirker forløbet af både type 1 og type 2 diabetes [101]. Antallet og sammensætningen af ​​tarmmikroorganismerne ændrer sig også drastisk under udviklingen af ​​diabetes. Der er et fald i antallet af bakterier, herunder Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., og Roseburia spp., som er involveret i immunmoduleringsprocessen, SCFA-produktion og processen med at understøtte integriteten af ​​tarmepitelet ved at producere tight junction proteiner. I stedet for kommensale mikroorganismer kan bakterier med højt patogent potentiale, såsom Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. eller Desulfovibrio spp., formere sig og øge permeabiliteten af ​​tarmslimhindebarrieren ved at producere toksiner. I tilfælde af type I-diabetes er væksten af ​​Leptotrichia googfellowii, som har et antigen på overfladen, der stimulerer CD8 plus T-celler til at angribe bugspytkirtel-øer, også blevet observeret på grund af fænomenet molekylær mimik, som muliggør udvikling af diabetes . Derudover kan nogle af tarmmikrobiotaen (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. eller butyratproducerende bakterier) deltage i processen med Treg-celledifferentiering, hvis antal er reduceret i type 1 og 2 diabetes [98.105].

Derudover kan udviklingen og progressionen af ​​diabetes være påvirket af ændringer i tarmens endokrine funktion og sammensætningen af ​​metabolitter produceret af tarmens mikrobiota. Butyrat-producerende bakterier, som et eksempel på SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), beskytter mod udviklingen af ​​diabetes ved at inducere apoptose i bugspytkirtel-ø-makrofager. Derudover har SCFA den funktion at inducere udskillelsen af ​​GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1), hvilket forbedrer blodsukkerniveauet og reducerer insulinresistens ved type I diabetes, samtidig med at det stimulerer insulinsekretionen i type I 2 diabetes. Der eksisterer et komplekst forhold mellem tarmmikrobiotaen, tarmmetabolismen, patogenesen af ​​diabetes og diabetisk nefropati [98,105,106].

5. Diætens betydning for udviklingen af ​​CKD

Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens er kropssammensætningsforstyrrelser meget almindelige, som følge af overskydende kropsfedt (som fører til fedme) ledsaget af muskelsvind. Begge disse faktorer påvirker ikke kun patienternes problemer i hverdagen, men sænker også deres prognose betydeligt. Dette skyldes i høj grad metaboliske ændringer, der sker i løbet af sygdomsforløbet, dvs. som vist i litteraturen, ubalancen i den metaboliske balance i insulinafhængigt væv. Dette betyder, at der i CKD-patienters muskler er en stigning i kataboliske processer (reguleret af glukagon, glukokortikosteroider, katekolaminer eller pro-inflammatoriske cytokiner), ledsaget af en stigning i anabolske processer i fedtvæv. Sådanne ændringer er forårsaget af nedsat fysisk aktivitet hos patienterne (med nedsat muskelstyrke), udvikling af metabolisk acidose og insulinresistens [107-109]. Sygdomsforløbet påvirkes af ernæringstilstanden i patientens krop, dvs. balancen mellem kroppens forbrug, optagelse og brug af næringsstoffer. Litteraturdata anslår, at underernæring er til stede hos cirka 20 procent af alle patienter diagnosticeret med CKD, hvilket stærkt korrelerer med sygdommens sværhedsgrad [110,111]. Derfor er der i mange regioner i verden dannet hold eller udvalg af forskere, læger og ernæringseksperter for at udarbejde detaljerede anbefalinger vedrørende den diæt, der anvendes under behandlingen af ​​CKD, f.eks. National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association , Academy of Nutrition and Dietetics (ADA) [113], International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM) [114] og European Dialysis and Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) [115]. Anbefalingerne fra disse teams vedrører en række faktorer, lige fra anbefalinger vedrørende kostens energiværdier, gennem anbefalinger om mængden af ​​indtaget makronæringsstoffer (protein, phosphorus, kalium eller natrium), vitaminer (vitamin C, B12, D, folinsyre). syre), til forbrug af mineraler. Meget ofte afhænger valget af de passende proportioner af kosten af ​​værdien af ​​den glomerulære filtrationshastighed (eGFR) såvel som sværhedsgraden af ​​følgesygdomme. Det er dog ikke alle lande rundt om i verden, der fungerer på samme måde og omfatter etablering af teams af specialister til at udvikle sådanne retningslinjer. Derudover bør det tages i betragtning, at rapporter udarbejdet af eksperthold fra de enkelte lande adskiller sig fra hinanden. Dette er relateret til mangfoldigheden af ​​fødevarer, der forbruges i en given region i verden, såvel som deres profil, f.eks. dominansen af ​​planteafledte produkter i kosten, men også tilgængeligheden af ​​specialiseret mad til patienter og omfanget af finansiering af sundhedsydelser, der giver mulighed for at ændre kostsammensætningen for CKD-patienter. Mange litteraturdata understøttet af forskning indikerer, at kostregulering hos patienter med kronisk nyreinsufficiens forbundet med blandt andet en reduktion i forbruget af protein, fedt, kulhydrater eller antioxidanter, påvirker terapeutisk succes. Ændringer i næringsstoffer og de makro- og mikroelementer eller mineraler, de indeholder, kan imidlertid i væsentlig grad påvirke sammensætningen og den korrekte funktion af disse patienters mikrobiomer, og der kan være ledsagende ændringer i immunmodulerende processer. Det er således ekstremt vigtigt at sikre den korrekte homeostase af patienternes ernæring og funktionen af ​​deres mikrobiomer for at øge prognosen og den terapeutiske succes [111,116].

6. Hvordan genopretter man symbiosen i tarmmikrobiotaen?

Mange forskere diskuterer metoder til effektivt at genoprette symbiosen af ​​tarmmikrobiotaen hos patienter med nedsat nyrefunktion som en af ​​modforanstaltningerne i processen med sygdomsprogression. De undersøgelser, der er gennemført til dato, giver dog kun begrænset beviser og modstridende oplysninger om effektiviteten af ​​forskernes handlinger. Den første oplagte strategi er at ændre kostvanerne for sådanne patienter. For kronisk nyresygdom er denne diæt ret lav i fiber, fosfor og kalium. Dette udmønter sig naturligvis i mangler af præbiotiske forbindelser, herunder indtagelse af de rigtige mængder mejeriprodukter, der er rige på mælkesyrebakterier eller fiberrige frugter og grøntsager. Adskillige undersøgelser konkluderede, at inklusion af fødevarer med højt fiberindhold i kosten reducerede niveauet af uremiske toksiner i kroppen hos patienter med nyresygdom [117-120]. En anden tilgang er at inkludere probiotika, præbiotika og endda symbiotika i kosten (tabel 3). Levende mikroorganismer betragtes som probiotika, som i en passende udvalgt mængde har en positiv effekt på menneskers sundhed, dette gælder primært mælkesyrebakterier, men også nogle stammer af gær eller skimmelsvamp. Disse mikroorganismer er kendetegnet ved evnen til at kolonisere forskellige miljøer i den menneskelige krop, især tarmene, hvor de spiller en nøglerolle i at stimulere passage af tarmepitelceller og sikre en korrekt udvikling af kommensale mikroorganismer. Præbiotika er fødevareingredienser, der selektivt påvirker udviklingen af ​​en specifik gruppe eller type mikroorganisme med probiotiske egenskaber i mave-tarmkanalen [121-123].

Præbiotika kan forekomme naturligt i mange planter eller kunstigt som fødevaretilsætningsstoffer eller farmaceutiske præparater. Et træk ved præbiotika er det faktum, at de ikke fordøjes af enzymer i menneskekroppen og kun kan bruges af specifikke mikroorganismer udstyret med et enzymatisk apparat til deres nedbrydning. Den sidste gruppe er symbiotiske, dvs. en kombination af pro- og præbiotika, som tilsammen viser en synergistisk effekt, der påvirker udviklingen af ​​normal tarmmikrobiota. Derudover er det vist, at de kan være med til at reducere koncentrationen af ​​uønskede toksiner eller metabolitter i den menneskelige krop, og de er også involveret i processerne til at forhindre forrådnelsesreaktioner i tarmene og dannelsen af ​​forstoppelse eller diarré [{{0 }}].

Forskning med brug af probiotika, præbiotika eller deres kombination i symbiotika til udvikling af nyresygdomme er relativt nyskabende. Adskillige undersøgelser rapporterer, at brugen af ​​probiotika reducerede koncentrationen af ​​uremiske toksiner, især p-cresolsulfat og p-indoxylsulfat hos patienter med kronisk nyresygdom og patienter, der gennemgår hæmodialyse [124]. Forskning udført af Ranganathan-teamet [125] og Alatriste-teamet [126] viste, at brugen af ​​probiotika hos ikke-dialyserede CKD-patienter reducerede niveauet af urinstof i serumet. Derudover viste analysen af ​​individuelle komponenter i immunsystemet udført af Wang-teamet [127], at brugen af ​​probiotika i en periode på 6 måneder gav mulighed for reduktion af TNFa, IL-5 og IL{{9 }} niveauer. I tilfælde af brug af præbiotika har mange forskerhold vist et fald i serum- og plasma-p-cresylsulfat-niveauer med næsten 20 procent [128-130] og et fald i serum-TMAO hos patienter diagnosticeret med CKD [131] . Brugen af ​​præbiotika påvirker desuden immunsystemet ved at reducere niveauet af TNFa og IL -6, som det var tilfældet med administration af probiotika [132].

Få undersøgelser nævner også brugen af ​​adsorberende forbindelser, herunder AST-120, som er en oralt administreret carbonadsorbent involveret i fjernelse af uremiske toksiner [133,134]. Det har vist sig, at denne forbindelse adsorberer p-indoxylsulfat og gør det muligt at reducere hastigheden af ​​nedsat nyrefunktion eller forsinke starten af ​​dialysebehandling. Men på trods af avanceret arbejde på dyremodeller, brugen af ​​denne forbindelse

hos mennesker er kun blevet godkendt i nogle få asiatiske lande som Japan, Korea og Filippinerne [135]. Moderne medicin søger også i stigende grad efter nye, ekstremt innovative metoder til at genoprette tarmsymbiose. Dette gælder brugen af ​​såkaldte intelligente bakterier, hvis genetiske modifikation tillader levering af terapeutiske midler til kroppen eller optagelse af uremiske toksiner [24,136,137]. Intestinal mikrobiota-transplantationsterapi, som er blevet brugt til at behandle kronisk Clostridial-induceret diarré, bruges også, og dens modifikationer i dyremodeller giver gode resultater med at genoprette balancen i tarmmikrobiotaen i andre sygdomme [138,139].

Ud over diætmæssige overvejelser bør der også lægges stor vægt på niveauet af fysisk aktivitet hos patienter med CKD. Som nævnt ovenfor er muskelmetabolismen hos denne gruppe patienter væsentligt forringet, og der er en overdreven ophobning af fedt i kroppen, normalt forårsaget af bevægelsesbegrænsning eller en stillesiddende livsstil. På grund af dette faktum udvikles mange følgesygdomme, såsom hjerte-kar-sygdomme, hypertension og diabetes. Nylige undersøgelser har vist, at aktiveringen af ​​personer med CKD giver dem mulighed for at opretholde velvære og forbedre funktionsevnen (især i forbindelse med forbedring af aerob kapacitet, nyrefunktion og reduktion af risikoen for andre komorbiditeter) [140].

På grund af det stigende antal tilfælde af udvikling af CKD blandt mennesker, er forskning også begyndt at bestemme, om udviklingen af ​​denne sygdom er væsentligt påvirket af andre aspekter af menneskelivet, herunder ikke kun en livsstil, men også afhængighed. Et sådant eksempel er en undersøgelse af virkningen af ​​rygning på udviklingen af ​​CKD. De opnåede resultater er dog ikke entydige. I undersøgelser foretaget af Yacoub og Habib har rygning vist sig at øge risikoen for CKD signifikant sammenlignet med kontrolgruppen, især hos patienter diagnosticeret med hypertensiv nefropati. Forskning udført af Xia-teamet baseret på metaanalysen af ​​tilgængelige litteraturdata viste imidlertid, at cigaretrygning er en uafhængig risikofaktor for CKD. Yderligere omfattende forskning er nødvendig for at se, om rygestop kan reducere forekomsten af ​​CKD i den generelle voksne befolkning [141,142].

cistanche wirkungtilnyreforbedring

7. Konklusioner

Patogenesen af ​​kroniske nyresygdomme involverer ikke kun immun dysregulering, men også den genetiske modtagelighed hos mennesker, der lider af denne type sygdom. Derudover er en række miljøfaktorer involveret i processen med udviklingen af ​​mange nyresygdomme, som direkte og indirekte kan påvirke tarmmikrobiotaen og dens interaktioner med den menneskelige krop. Derfor bliver forskning, der kombinerer en omfattende tilgang til tarmmikrobiotaens rolle på forskellige stadier af forekomsten af ​​nyresygdom, så vigtig. Dette kræver dog inddragelse af genetiske, immunologiske og diætiske tilgange til at bestemme interaktioner i tarm-nyre-aksen. Kun ved at sammenligne et stort antal passende udvalgte patienter med specifikke nyresygdomme, aktive og inaktive mikroorganismer, der bor i tarmene, og deres deltagelse i immunmoduleringsprocessen vil det være muligt ikke blot at forstå sygdommens udbredelse og udvikling, men også at udvikle effektive metoder til diagnose og behandling. Forskningen bør også overveje kostfaktorer, som, som mange undersøgelser har vist, har en meget væsentlig indflydelse på differentieringen af ​​mikroorganismer og udviklingen af ​​tarmdysbiose. Vedligeholdelse af tarmmikrobiotaen under symbiosetilstande er en udfordring for et sundt menneske, og det er også et nødvendigt aspekt i kampen mod enhver form for sygdom, og forekomsten af ​​specifikke arter, slægter eller antallet af individuelle bakteriefamilier kan i fremtiden blive potentielle diagnostiske biomarkører og utvivlsomt terapeutiske mål, som moderne medicin i øjeblikket står over for.

Forfatterbidrag: Konceptualisering, PM, SM, JW, EG og IK-G.; skrivning - originalt udkast til forberedelse, PM., SM, JW, EG og AB; skrivning一anmeldelse og redigering, IK-G. og WZ Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af forskningsbevilling nr. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 fra det polske nationale videnskabscenter (NCN) og forskningsbevilling nr. DS460 fra det medicinske universitet i Lublin.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.