En beregningsmodel af nyrefunktion hos en patient med diabetes

Rui Hu ¹og Anita Layton^1,2,*

Abstrakt:Ved begyndelsen af ​​diabetes ernyrevokser sig stor, og den glomerulære filtrationshastighed bliver unormalt høj. Disse strukturelle og hæmodynamiske ændringer påvirker nyrefunktionen og kan bidrage til udviklingen af ​​kronisk nyresygdom. Målet med denne undersøgelse er at analysere hvordannyrefunktionen er ændret hos patienter med diabetes og nyrevirkningerne af en antihyperglykæmisk behandling, der hæmmer natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) i de proksimale sammenviklede tubuli.

For at nå det mål har vi udviklet en beregningsmodel afnyrefunktion hos en patient med diabetes og gennemførte simuleringer for at studere virkningerne af diabetes og SGLT2-hæmning på transport af opløste stoffer og vand langs nefronerne. Simuleringsresultater indikerer, at diabetes-induceret hyperfiltration og tubulær hypertrofi forbedrer Na plus-transport, især langs de proksimale tubuli og tykke opadgående lemmer. Disse simuleringer tyder på, at SGLT2-hæmning kan dæmpe glomerulær hyperfiltration ved at begrænse Na plus-glucosetransport, hæve luminal [Cl一] ved macula densa, genoprette det tubuloglomerulære feedback-signal og derved reducere glomerulær filtrationshastighed med enkelt nefron.

Nøgleord:SGLT2-hæmmere; epiteltransport; natrium transport; glukose transport; natriurese; diurese

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

Klik til Cistanche vitamin til nyresygdom

1. Introduktion

Forekomsten af ​​diabetes er stigende på verdensplan, i øjeblikket anslået til at være 9,3 procent (463 millioner mennesker) og forventes at nå 10,2 procent (578 millioner) i 2030 og 10,9 procent (700 millioner) i 2045 [1]. I udviklede lande er type 2-diabetes blandt de mest almindelige årsager til kroniske sygdommenyresygdom [2] og en væsentlig bidragyder til hjertekarsygdomme [3]. Selvom de veje, der forbinder diabetes med kronisk nyresygdom, forbliver ufuldstændigt forstået, er diabetes kendt for at inducere patofysiologiske ændringer i nyrerne. Ved selve begyndelsen af ​​diabetes ernyre vokser sig stor og den glomerulære filtrationshastighed (GFR) bliver supranormal [4]. Disse strukturelle og hæmodynamiske ændringer påvirker nyrefunktionen og kan i sidste ende føre til kronisk nyresygdom.

I hele dyrerigetnyrerer primært kendt for deres funktion som filtre, der fjerner stofskifteaffald og toksiner fra blodet til udskillelse i urinen. Men hos pattedyr er nyrerne specialiserede til at tjene forskellige andre vigtige regulatoriske funktioner, herunder vand, elektrolyt og syre-base balance [5]. Hos mennesker er parret afnyrerer placeret i bughulen, med en på hver side af rygsøjlen. En pattedyrsnyre kan opdeles i en ydre region (cortex) og en indre region (medulla). Hver af de menneskelige nyrer indeholder omkring en million glomeruli, som er klynger af kapillærer, der hver modtager blod fra individuelle afferente arterioler, der forgrener sig fra intrarenale arterier. Drevet af vaskulært hydrostatisk tryk filtreres en brøkdel af vandet og de opløste stoffer i blodet gennem glomerulus og bliver til nefronens rørformede væske. Nefronerne justerer indholdet af det glomerulære filtrat, via absorberende og sekretive processer, medieret af membrantransportører og kanaler på de renale tubulære epitelceller. Dermed,

det, der begynder ved glomerulus som et ultrafiltrat af plasma, omdannes til urin ved enden af ​​nefronerne [5]. Regulering af de epiteliale transportprocesser, der matcher urinproduktion til både indtag af væsker og opløste stoffer samt til produktion af affaldsprodukter er genstand for en stor mængde eksperimentel og teoretisk indsats [6-9]. Beregningsmodeller er blevet udviklet til at optrevle de renale opløste stoffer og vandtransportprocesser hos mennesker [10] og rotter, under diæt [11-13] og terapeutiske [14-16] manipulationer og under patofysiologiske forhold [17-19].

Som tidligere nævnt er diabetes en stor risikofaktor fornyresygdom. Det er en blandt mange grunde til, at patienter med diabetes opnår glykæmisk kontrol. En ny klasse af antihyperglykæmiske lægemidler er natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-hæmmere, som øger urinsukkerudskillelsen og dæmper postprandiale stigninger i blodglukose ved at målrette dets reabsorption langs den tidlige proksimale tubuli [20]. Som en cotransporter medierer SGLT2 glucosetransport i en proces, der er koblet med Na plus transport; således reducerer hæmningen af ​​SGLT2 også proksimal tubulær Na plus og væskereabsorption og inducerer natriurese og diurese. Ud over dets antihyperglykæmiske effekt er SGLT2-hæmmere faktisk blevet rapporteret at reducere blodtrykket og beskytte diabetespatienter mod hjertesvigt [21,22]. De nyre-, metaboliske og kardiovaskulære påvirkninger af SGLT2-hæmning er blevet gennemgået i Refs. [23,24].

Vi har tidligere udført modelsimuleringer for at undersøgenyrefunktion i diabetes og nyrevirkningerne af SGLT2-hæmning [15-17]. Imidlertid var den beregningsmodel, der blev brugt i disse undersøgelser, baseret på en rottenyre. Som sådan, selvom nogle af modelforudsigelserne stemmer overens med observationer hos patienter med diabetes, kan translationsværdien af ​​disse fund stadig være begrænset. Målet med denne undersøgelse er således at analysere nyrefunktionen hos (menneskelige) patienter med diabetes og virkningerne af SGLT2-hæmning ved hjælp af en beregningsmodel af en human nyre, som vi for nylig har offentliggjort [10,25].

2. Resultater

2.1. Nyrefunktion under ikke-diabetiske og diabetiske tilstande

Vi sammenligner transport af opløst stof og vand langs nefronerne hos en ikke-diabetiker og diabetikernyre. Nøgleresultater er opsummeret i figur 1 og 2. I disse simuleringer efterligner vi nyrevirkningerne af diabetes som beskrevet i Materialer og metoder. Især diabetes inducerer glomerulær hyperfiltrering og tubulær hypertrofi. Forhøjet GFR afspejles på filtrerede opløste stoffer, hvorimod tubulær hypertrofi afspejles i den forbedrede transport; se nedenunder.

Under ikke-diabetiske forhold reabsorberes i det væsentlige al filtreret glucose langs de proksimale tubuli, hvor den proksimale viklede tubuli og S3-segmentet reabsorberer henholdsvis 97 procent og 2,6 procent af filtreret glucose. Se figur 1C. Ved moderate diabetessimuleringer antages plasmaglukosekoncentrationen at stige fra 5 til 8,6 mm, hvilket sammen med den forhøjede GFR giver en filtreret belastning på 1,52 mol．dag一1 glukose. På trods af at filtreret glukose er ca. fordoblet, er den proksimale tubulus-glukosetransport endnu ikke overvældet, idet den proksimale viklede tubuli og S3-segmentet reabsorberer henholdsvis 99,6 procent og 0,4 procent af den filtrerede glucose, hvilket efterlader væsentlig ingen glukose i urinen, i overensstemmelse med det observerede fravær af glucosuri hos patienter med moderat diabetes [26]. I svære diabetessimuleringer er plasmaglucose yderligere forhøjet til 20 mM, hvilket resulterer i en glukosefiltreret belastning på 3,75 mol．dag一1 glukose, som overstiger glukosetransportevnen i den proksimale tubuli. Den fraktionelle reabsorption af glucose af den proksimale foldede tubuli og S3-segmentet forventes at være henholdsvis 73,7 procent og 9,1 procent. Nedstrømssegmenter har ikke signifikant glucosetransportkapacitet. Som sådan forudsiger den diabetiske model absolut og fraktioneret glukoseudskillelse som henholdsvis 0,6 mol．dag一1 og 16 procent.

I forhold til den ikke-diabetikernyre, den moderate diabetiske model antager en stigning på 10 procent i GFR og dermed filteret Na plus, hvilket giver en tilsvarende stigning på 10 procent i alt

Na plus transport. Stigningen i Na plus reabsorption er størst i tubulære segmenter, hvor diabetes inducerer signifikante stigninger i ekspressionen af ​​Na plus transportere. Især Na plus-transporten øges med 11,8 procent langs de proksimale snoede tubuli, hvor hyperfiltration-inducerede ændringer i drejningsmomentet øger tætheden af ​​alle transcellulære transportører. Diabetes øger også tætheden af ​​NKCC2 i de medullære tykke opstigende lemmer [17], hvilket resulterer i en 35 procent stigning i Na plus reabsorption. Den forbedrede Na plus transport kompenserer i det væsentlige for den forhøjede filtrerede Na plus belastning ved diabetes for at give Na plus udskillelse svarende til en ikke-diabetikernyre(Figur 2, paneler A1-A3). Forhøjet Na plus reabsorption efterfølges af stigninger i reabsorptionen af ​​Cl- og vand (Figur 2, paneler C3 og D3). Sammenlignet med det ikke-diabetiske tilfælde forventes urinudskillelse af Cl-udskillelse at være 25 procent højere ved diabetes, mens urinproduktionen er 35 procent højere (figur 2, paneler C2 og D2). I lighed med Na plus øger den højere filtrerede K plus-belastning dens tubulære reabsorption langs de proksimale tubuli og tykke opadgående lemmer (Figur 2(B3)). Disse konkurrerende faktorer resulterer i kaliurese, hvor K plus udskillelse forventes at være 48 procent højere ved diabetes (Figur 2(B2)).

I modellen med svær diabetes øges både GFR og filtreret Na plus med 24 procent, hvilket resulterer i forbedret Na plus-transport, især med 22,5 procent langs de proksimale tubuli og 47,4 procent sammen med de tykke opadgående lemmer. Som i tilfældet med moderat diabetes kompenserer den forbedrede Na plus transport i det væsentlige for den forhøjede filtrerede Na plus belastning ved diabetes for at give Na plus udskillelse svarende til en ikke-diabetikernyre(Figur 2, paneler A1-A3). Modelforudsigelser for Cl-transport er analoge med dem for tilfælde af moderat diabetes (Figur 2(C2)). Sammenlignet med det ikke-diabetiske tilfælde forventes urinudskillelse af Cl-udskillelse at være 48,8 procent højere ved diabetes. Modellen forudsiger mere alvorlig diurese, hvor urinproduktionen forudsiges til at være 115 procent højere end det ikke-diabetiske tilfælde (Figur 2(D2)), og mere alvorlig kaliurese, med K plus udskillelse, forudsagt at være 63,4 procent højere (Figur 2( B2)).

2.2. SGLT2-hæmning i en ikke-diabetisk nyre

I ikke-diabetiske omgivelser har SGLT2-blokade vist sig at inducere en mindre GFR-reduktion: med 3 procent hos ikke-diabetikere, der fik canagliflozin eller dapagliflozin i 4 dage [17]. Således antager vi, at i den akutte hæmningssimulering en 3 procent reduktion i SNGFR for alle nefroner. Også i ikke-diabetiske omgivelser er SGLT2-blokade blevet rapporteret at give en urinudskillelse af glukose, der er ~45 procent af dens filtrerede mængde [27]. I denne undersøgelse antager vi 90 procent hæmning af SGLT2 i alle nefroner, hvilket resulterer i udskillelse af 40 procent af den filtrerede glukose [27]. Modellen forudsiger, at en lille brøkdel (14,5 procent) af den filtrerede glukosebelastning reabsorberes sammen med de proksimale viklede tubuli-segmenter, medieret af den resterende SGLT2 og også via den paracellulære rute, og 39,7 procent i S3-segmentet, hvoraf de fleste på tværs af SGLT1. Se figur 3.

I figur 3 og 4 er de ikke-diabetiske og diabetiske tilfælde uden SGLT2-blokade (betegnet "ND" og "D") resultater de samme som dem i figur 1 og 2, men præsenteret anderledes. I stedet for faktiske værdier normaliserer vi filtrerings- og segmenttransporthastighederne med deres respektive ND-værdier. For udskillelseshastigheder normaliserer vi med D-værdierne, fordi under ikke-diabetiske forhold er glukoseudskillelsen i det væsentlige nul. Ved at beregne disse forhold kan vi bedre forstå, hvor meget hver mængde ændrer sig i diabetes efter SGLT2-hæmning. Krydssammenligning (f.eks. mellem filtrering og udskillelse) er dog meningsløs på grund af deres forskellige referenceværdier.

Overvej igen de ikke-diabetiske SGLT2-hæmningsresultater. Som vi tidligere har beskrevet [16,17], fremkalder SGLT2-hæmning osmotisk diurese i den proksimale tubuli, hvorved passiv transport via den paracellulære rute i det segment reduceres. Det høje luminale flow stimulerer omvendt aktiv transport (via drejningsmoment-inducerede stigninger i transcellulær transportørekspression [18]), men reduktionen i passiv transport er større, således at netto

Na plus reabsorption falder i den proksimale tubuli med 10,3 procent. Simuleringsresultater tyder på, at reduktionen i den proksimale tubulus Na plus transport derefter delvist kompenseres for nedstrøms, især ud over de medullære tykke opstigende lemmer (Figur 4(A3)). Den forhøjede Na plus reabsorption langs de forbindende tubuli er ledsaget af øget K plus sekretion (figur 4(B3)). Følgelig SGLT2-hæmning hos en diabetikernyreinducerer diurese, natriurese og kaliurese, hvor urinproduktionen stiger med 207 procent, Na plus udskillelse med 308 procent og K plus udskillelse med 184 procent (Figur 4, paneler A2-D2).

2.3. SGLT2-hæmning i en diabetisk nyre

SGLT2-hæmning dæmper diabetisk-reduceret hyperfiltrering [28]. Når vi simulerer virkningerne af SGLT2-blokade, sænker vi således GFR til dets ikke-diabetiske niveau på 151,2 L．dag一1. Vi overvejer en akut administration, så plasmaglukosekoncentrationen holdes på 8,6 og 20 mM i henholdsvis moderate og svære diabetestilfælde. Overvej først glukosetransport i tilfælde af moderat diabetes. Med ovenstående GFR-antagelse reducerer SGLT2-hæmning den filtrerede belastning af glukose fra 1,52 til 1,3 mol．dag一1. Glucoseudskillelse forventes at være 0.69 mol．dag一1, det vil sige 53,1 procent af filtreret glukose. Den forudsagte glukoseudskillelse er inden for området for rapporterede værdier [29]. De proksimale viklede tubuli og S3-segmenter reabsorberer henholdsvis 0.23 og 0.38 mol glucose．dag一1. Til sammenligning, i fravær af SGLT2-hæmning, reabsorberer den proksimale viklede tubuli og S3 henholdsvis 1,51 og 0,01 mol glucose．dag一1. Se figur 3.

I tilfælde af svær diabetes forudsiges glukoseudskillelsen til at være 2.02 mol．dag一1 (Figur 3B), hvilket svarer til 66,8 procent af filteret glukose inden for intervallet af rapporterede værdier [29]. De proksimale viklede tubuli og S3-segmenter reabsorberer henholdsvis {{10}},5 og 0,5 mol glucose．dag一1 sammenlignet med den respektive hastighed på 2,8 og 0,34 mol glucose．dag一1 uden SGLT2-hæmning ( Figur 3C) Det er bemærkelsesværdigt, at mens der er glucosesekretion på tværs af den tætte forbindelse i fravær af behandling, medierer den paracellulære vej glucosereabsorption, når SGLT2 hæmmes (på grund af højere luminal glucosekoncentration). Alt i alt tyder disse resultater på, at med 90 procent inhibering af SGLT2, kompenserer SGLT1 knap for blokaden af ​​SGLT2 ved diabetes, fordi hyperglykæmi og den øgede tubulære glukosebelastning allerede forbruger den fulde transportkapacitet af SGLT1 i fravær af SGLT2-hæmning.

SGLT2-hæmning forventes at sænke Na plus-transporten væsentligt, primært fordi den normaliserer GFR og filtreret Na plus-belastning. Vores simuleringer tyder på, at blokering af SGLT2, som i et ikke-diabetisk tilfælde, forårsager osmotisk diurese i den proksimale tubuli, og derved reducerer paracellulær transport. Faktisk forudsiger modellen, at retningen af ​​paracellulær Na plus transport er omvendt i S3: på grund af osmotisk diurese favoriserer den luminale-til-interstitielle Na plus koncentrationsgradient Na plus sekretion ind i lumen via de tætte forbindelser. I tilfælde af moderat diabetes øges udskillelsen af ​​Na plus med 2,2 gange og urinproduktionen med 1,7 gange; i tilfælde af svær diabetes øges Na plus udskillelse og urinproduktion med henholdsvis 4,9 og 1,9 gange (Figur 4, panel A2 og C2). Det højere Na plus-flow langs de distale tubulære segmenter øger K plus-sekretionen, hvilket øger K plus-udskillelsen med 1,02 og 1,9 gange i henholdsvis moderate og svære diabetestilfælde (Figur 4, paneler B2). De forudsagte stigninger, især i urinproduktion, er højere end de rapporterede værdier [30]. Overdreven urinproduktion kan resultere i volumenudtømning, hvilket igen aktiverer mekanismer til at reducere urinproduktionen. Disse mekanismer er ikke repræsenteret i modellen, hvilket kan forklare den høje urinproduktion og udskillelsesforudsigelser.

3. Diskussion

Hovedformålet med denne undersøgelse er at udvide en beregningsmodel af mennesketnyreog at anvende denne model til at studere virkningerne af diabetes og SGLT2-hæmning på transport af opløste stoffer og vand langs nefronerne. Diabetes inducerer glomerulær hyperfiltrering og tubulær hypertrofi [31]. Som en konsekvens heraf øger diabetes reabsorptionen af ​​Na plus og glucose via natrium-glucose cotransporteren SGLT2 i den tidlige proksimale tubuli i nyrebarken og i mindre grad via SGLT1 i S3-segmentet af nyremarven.

De forhøjede transportbelastninger af opløste stoffer og vand fører til en stigning i Na plus transport (TNa). En tidligere modelleringsundersøgelse af rottennyre[17] forudsagde en stigning på 50 procent i samlet TNa, med en uforholdsmæssig stigning i aktivt TNa (64 procent). Aktiv TNa medieres af Na plus /K plus -ATPase og kræver iltforbrug. Diabetes øger fedtsyremetabolismen, hvilket resulterer i en reduktion af metabolisk effektivitet [32], herunder en stigning i mængden af ​​ilt, der kræves for at transportere en given mængde Na plus. Som et resultat blev iltforbruget til at understøtte aktivt TNa forudsagt til næsten det dobbelte (88 procent stigning [17]).

Det nuværende menneskenyremodel forudsiger, at de største diabetes-inducerede stigninger i TNa forekommer langs de proksimale tubuli og tykke opstigende lemmer (figur 2(A3)). Mens de proksimale indviklede tubuli befinder sig i den godt perfunderede nyrebark, ligger de S3 og medullære tykke opadstigende lemmer i den ydre marv, hvor iltspændingen er væsentligt lavere end i cortex [33,34]. Faktisk er disse segmenter kendt for at være sårbare over for hypoxisk skade. Som sådan kan den diabetes-inducerede stigning i metabolisk efterspørgsel være særligt stressende for disse segmenter. Tilsammen forudsiger den nuværende model, i tilfælde af moderat og svær diabetes, en stigning på henholdsvis 17 procent og 24 procent i den samlede TNa og en stigning på 29,4 procent og 37,5 procent i aktiv TNa. Omfanget af hyperglykæmi i tilfælde af svær diabetes svarer til rottemodellen [17]. Imidlertid forudsiger den nuværende model en mindre stigning i TNa. Denne forskel kan tilskrives den mindre diabetes-inducerede GFR og dermed filtrerede Na plus belastningsforøgelser hos mennesker. Ikke desto mindre vil det højere aktive TNa, sammen med den diabetes-inducerede reduktion i metabolisk effektivitet, sandsynligvis give en væsentlig stigning i iltbehovet. Uden en tilsvarende stigning i iltforsyningen kan det højere stofskiftebehov resultere i renal hypoxi, som menes at være en vigtig mekanisme i udviklingen af ​​diabetikerenyresygdom [35].

Vallon og medarbejdere foreslog, at i tidlig diabetes har den øgede reabsorption langs de proksimale tubuli, som til dels kan tilskrives stigningen i Na plus -glucose cotransport, en primær rolle i stigningen i SNGFR: den forbedrede proksimale tubulære transport sænker det tubuloglomerulære feedback-signal, dvs. det luminale [Cl一] registreret af macula densa-cellerne, hvilket resulterer i en feedback-induceret stigning i SNGFR. Denne "tubuluscentrerede" hypotese blev understøttet af mikropunktureksperimenter i rotter [36,37]. Forudsigelser af det nuværende menneskenyremodel er i overensstemmelse med denne tubulus-centrerede hypotese: den forbedrede proksimale tubulære transport ved diabetes forventes at sænke luminal [Cl一] ved macula densa med 24-27 procent i tilfælde af moderat diabetes og med 32-52 procent i svære tilfælde. diabetes tilfælde, sammenlignet med den ikke-diabetikernyre, afhængig af nefrontype. Især luminal [Cl-] ved macula densa af det overfladiske nefron forudsiges til at være 28,3, 21,3 og 18,6 mm i henholdsvis ikke-diabetiske, moderat diabetes og svære diabetestilfælde. Hvis GFR blev sat til ikke-diabetiske niveauer i de moderate og svære diabetestilfælde, ville den forudsagte macula densa luminal [Cl一] være lavere ved henholdsvis 17,7 og 15,6 mM. Således, hvis tubuloglomerulær feedback er til stede i et menneskenyre, kunne det resulterende vasodilatative signal forudsagt i diabetes bidrage til glomerulær hyperfiltrering. Selvom SNGFR blev antaget kendt a priori i simuleringerne, kan en negativ feedback-funktion defineres, der giver den antagne SNGFR givet den forudsagte luminale [Cl一] ved macula densa.

Desuden forudsiger modellen, at SGLT2-hæmning ved at begrænse Na plus-glucose-transporten signifikant øger macula densa luminal [Cl一], som derefter kan svække glomerulær hyperfiltrering via tubuloglomerulær feedback. Især efter administration af en SGLT2-hæmmer til den moderate diabetes-model, forudsiges macula densa luminal [Cl一] langs den overfladiske nefron til at være 39,2 mM med den formodede GFR-sænkende effekt og 51,4 mM uden. De tilsvarende forudsigelser for modellen med svær diabetes er henholdsvis 36,4 og 48,1 mM med og uden den GFR-sænkende effekt. Lignende tendenser observeres i de juxtamedullære nefroner. Disse resultater er i overensstemmelse med kliniske data, der viser, at kronisk SGLT2-hæmning inducerede en reduktion i eGFR hos type 2-diabetes mellitus-patienter, selv blandt dem med kronisk nyresygdom [38]. Sænkning af glomerulær hyperfiltrering på enkelt nefronniveau ved SGLT2-hæmning kan give langsigtede gavnlige virkninger hos diabetikerenyre. Et spørgsmål er: I hvor høj grad reducerer SGLT2-hæmning tubulær Na plus transport og iltforbrug langs nefronen? Modellen forudsiger, at administration af SGLT2-hæmmere hos en diabetikernyrefalder samlet TNA med 21,8 procent, men med det meste af denne reduktion, der sker via den paracellulære vej og med aktivt TNa, faldt kun med 3 procent.

Sammenfattende har vi udviklet den første beregningsmodel for detaljeret epiteltransport inyreaf en patient med diabetes. Modellen forudsiger, at i lighed med gnavere kan diabetes-induceret tubulær hypertrofi hos mennesker bidrage til glomerulær hyperfiltrering via et (hypoteseret) tubuloglomerulært feedback-signal [36], hvilket igen resulterer i store stigninger i transportbelastning og metabolisk efterspørgsel. Modellen kan bruges til at vurdere virkningen af ​​anden almindeligt ordineret medicin, såsom blokkere af angiotensin II-systemet, på nyrefunktionen ved diabetes og til at vurdere, i hvilket omfang disse virkninger oversættes til ennyremed nedsat nefrontal og nedsat funktion.

Det er bemærkelsesværdigt, at den nuværende model har overtaget mange af antagelserne i ennyremodel af en hanrotte [14,16,39]. Større seksuel dimorfi er blevet afsløret i overfloden af ​​elektrolyttransportører, kanaler og claudiner hos han- og hungnavere [40,41]. Fund af Veritas et al. indikerede, at sammenlignet med hanrottenefroner udviser hunrottenefroner lavere aktiviteter af større Na plus og vandtransportere langs den proksimale del af nyretubuli (proksimale tubuli), hvilket resulterer i signifikant større fraktioneret levering af Na plus og vand til nedstrøms nefron segmenter i kvindelige nyrer. Sammen med de distale nefronsegmenter er hunnennyreudviser en højere overflod af vigtige Na plus-transportører, i forhold til mænd, hvilket resulterer i lignende urinudskillelse mellem kønnene. Nogle af disse kønsforskelle i gnavernes nyrefunktion oversættes sandsynligvis til mennesker. Mænd er kendt for at have højere blodtryk sammenlignet med aldersmatchede kvinder før overgangsalderen [42,43]. I betragtning af nyrens nøglerolle i blodtrykskontrol kan de observerede kønsforskelle i forekomsten af ​​hypertension til dels tilskrives forskelle i nyrernes struktur og funktion [44-46]. Store forskelle mellem gnaver og menneskenyrertil trods herfor kan en beregningsmodel af en kvindes nyre, inspireret af nyretransportmønsteret hos hungnavere [47-49], være nyttig til at analysere nyrefunktionen hos en kvindelig patient med diabetes og til at identificere de mekanismer, der forklarer det observerede køn forskelle i diabetisk nyresygdom [50].

4. Materialer og metoder

Vi har tidligere udviklet en epitelcelle-baseret model for transport af opløst stof langs nefronerne af et menneskenyre[10,25]. I denne undersøgelse udvider vi denne model til at simulere en diabetisk nyre. Modellen repræsenterer seks klasser af nefroner: en overfladisk nefron, som drejer ved den ydre-indre medullære grænse, og fem juxtamedullære nefroner, som når ind i forskellige niveauer af den indre marv. De overfladiske nefroner udgør 85 procent af nefronpopulationen og strækker sig fra Bowmans kapsel til papillærspidsen. De resterende 15 procent af nefronerne er juxtamedullære nefroner, der besidder løkker af Henle, der når forskellige dybder i den indre medulla; de fleste af de lange løkker drejer inden for den øvre indre medulla. Hver model nefron er repræsenteret som en tubulus beklædt med et lag af epitelceller, med apikale og basolaterale transportører, der varierer alt efter celletype. Modellen antager, at de forbindende tubuli smelter sammen successivt i cortex, hvilket resulterer i et forhold mellem loop-til-cortical opsamlingskanal på 10:1 [51]. Modellens samlekanaler går gennem den ydre medulla, og når de når den indre medulla, smelter samlekanalerne igen successivt sammen. Et skematisk diagram for modellen er vist i figur 5. I en ikke-diabetisk nyre er single-nephron glomerulær filtrationshastighed (SNGFR) sat til 100 og 133 l/min for henholdsvis de overfladiske og juxtamedullære nefroner. Forudsat i alt 1 million nefroner i hvernyre, dette giver en enkelt-nyreGFR på 105 ml/min.

Modellen står for følgende 15 opløste stoffer: Na plus , K plus , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plus , HPO42一, H2PO4 一, H plus , HCO2 一, H2CO2, urinstof og glucose. Modellen er formuleret til steady-state og består af et stort system af koblede ordinære differentialligninger og algebraiske ligninger [10]. Modelløsning beskriver luminal væskestrøm, hydrostatisk tryk, luminale væskekoncentrationer af opløste stoffer og, med undtagelse af det nedadgående lemsegment, cytosoliske opløste stoffer, membranpotentiale og transcellulære og paracellulære fluxer. Modelparametre, der beskriver en ikke-diabetikernyrekan findes i ref. [10].

4.1. Glukosetransport i den proksimale tubuli

Under fysiologiske forhold reabsorberes den filtrerede belastning af glukose fuldt ud i den proksimale tubuli via SGLT'er på den apikale side og glukosetransportfacilitatorer (GLUT) på den basolaterale side. Den proksimale viklede tubuli udtrykker højkapacitets, lavaffinitetstransportøren SGLT2 sammen med basolateral GLUT2, hvorimod S3-segmentet udtrykker den lavere kapacitet, højere affinitetstransportør SGLT1 og basolateral GLUT1. SGLT1-ekspressionsniveauet blev valgt således, at efter SGLT2-hæmning forudsiger den ikke-diabetiske model SGLT1-medieret transport af ~60 procent af den filtrerede glucose [52]. Modellering af glucose og Na plus fluxer på tværs af SGLT2 og SGLT1 cotransportere og glucose fluxer på tværs af GLUT1 og GLUT2 er blevet beskrevet i vores tidligere undersøgelser [14,16,17,39].

4.2. Simulering af en diabetisk nyre

Vi simulerer to diabetiske tilstande, den ene hvor plasmaglukose er forhøjet fra den ikke-diabetiske værdi på 5 mM til 8,6 mM (som vi refererer til som "tilfældet med moderat diabetes") og den anden hvor plasmaglucose er 20 mM (den "svær diabetestilfælde"). Diabetes inducerer nyrehypertrofi, hyperfiltrering og ændringer i transportørekspression. Ud over at øge plasmaglukosekoncentrationen simulerede vi således diabetiske tilstande ved at øge SNGFR med 27 og 10 procent [4] i henholdsvis overfladiske og juxtamedullære nefroner i både moderate og svære tilfælde. For at simulere tubulær hypertrofi øgede vi tubulær diameter og længde af de proksimale tubuli med 10 procent i det moderate tilfælde og med 28 procent i det svære tilfælde; og vi øgede diameteren og længden af ​​de distale segmenter med henholdsvis 18 og 7 procent i det moderate tilfælde og med henholdsvis 42 og 7 procent i det svære tilfælde [17,53]. Desuden er aktiviteten af ​​SGLT2 opreguleret med plus 38 procent, GLUT2 med plus 50 procent og NKCC med plus 10 procent. SGLT1-aktivitet er nedreguleret med 一33 procent. Na/K-ATPase-aktiviteten øges med plus 10 procent sammen med alle nefronsegmenter, undtagen den tykke opstigende lem og den indre medullære opsamlingskanal. Sammen med de tykke opadstigende lemmer øges Na/K-ATPase-aktiviteten med plus 20 procent. For den indre medullære opsamlingskanal øges Na/K-ATPase-aktiviteten med plus 50 procent sammen med de indledende 2/3 og plus 150 procent sammen med resten af ​​segmentet i tilfælde af moderat diabetes og med plus 150 procent langs med hele segmentet ved svær diabetes. Transcellulær vandpermeabilitet øges sammen med de kortikale og indre medullære samlekanalsegmenter med henholdsvis 55 og 40 procent [17].

Forfatterbidrag:Konceptualisering, AL; metode, AL; software, RH; validering, AL og RH; formel analyse, AL og RH; undersøgelse, AL og RH; ressourcer, AL; datakuration, AL; skrivning - originalt udkast til forberedelse, AL; skrivning - gennemgang og redigering, AL og RH; visualisering, RH; tilsyn, AL; projektadministration, AL; finansiering erhvervelse, AL Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:Denne forskning blev støttet af Canada 150 Research Chair-programmet og af Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada via en Discovery Award (RGPIN-2019-03916) til AL

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:Ikke anvendelig.

Erklæring om datatilgængelighed:Computerkode vil blive gjort offentligt tilgængelig ved accept af dette manuskript.

Interessekonflikt:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter. Finansierne havde ingen rolle i udformningen af ​​undersøgelsen; i indsamling, analyser eller fortolkning af data; i skrivningen af ​​manuskriptet, eller i beslutningen om at offentliggøre resultaterne.

Referencer

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. Globale og regionale skøn over diabetesprævalensen for 2019 og fremskrivninger for 2030 og 2045: Resultater fra International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Diabetes Res. Clin. øv. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ End-stage nyresygdom i USA: En opdatering fra United States Renal Data System. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2644-2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Den globale epidemiologi af diabetes og nyresygdom. Adv. Kronisk Nyre Dis. 2018, 25, 121-132.

4. Mogensen, C. Glomerulær filtrationshastighed og renal plasmaflow ved kortsigtet og langsigtet juvenil diabetes mellitus. Scand. J. Clin. Lab. Undersøg. 1971, 28, 91-100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7. udg.; McGraw-Hill Medical: New York, NY, USA, 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostase, miljøet Interieur og nefronens visdom. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1272-1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Urinkoncentreringsmekanisme i den indre medulla af pattedyrs nyre: Rolle af tredimensionel arkitektur. Acta Physiol. 2011, 202, 361-378. [CrossRef]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Integreret kontrol af Na-transport langs nefronen. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 10, 676-687.

9. Layton, AT Feedback-medieret dynamik i en model af et eftergivende tykt stigende lem. Matematik. Biosci. 2010, 228, 185-194.

10. Layton, AT; Layton, HE En beregningsmodel af epitelialt opløst stof og vandtransport langs et menneskeligt nefron. PLoS Comput. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM En matematisk model af rottenyren: K plus-induceret natriurese. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Renal kaliumhåndtering hos rotter med subtotal nefrektomi: modellering og analyse. Am.J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT Effekter af NKCC2-isoformregulering på NaCl-transport i tykt stigende lem og macula densa: En modelleringsundersøgelse. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 307, F137-F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Transport af opløste stoffer og iltforbrug langs nefronerne: Effekter af Na plus transporthæmmere. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. SGLT2-hæmning i en nyre med reduceret nefrontal: modellering og analyse af transport af opløste stoffer og metabolisme. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Modellering af iltforbrug i den proksimale tubuli: Effekter af NHE- og SGLT2-hæmning. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Forudsagte konsekvenser af diabetes og SGLT-hæmning på transport og iltforbrug langs en rottenephron. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Adaptive ændringer i GFR, tubular morfologi og transport i subtotal nefrektomiserede nyrer: modellering og analyse. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Fry, BC; Layton, AT Nyrehæmodynamik, funktion og iltning under hjertekirurgi udført på kardiopulmonal bypass: Et modelleringsstudie. Physiol. Rep. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Sød succes? SGLT2-hæmmere og diabetes. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Law, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hændelser i type 2-diabetes. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 644-657.