En 13-uges subkronisk toksicitetsundersøgelse af 2-(l-menthoxy)ethanol i F344-rotter Ⅲ

Diskussion

Til dato er 24 smagsstoffer, herunder 2-(l-menthoxy)ethanol, blevet vurderet af JECFA som stoffer, der er strukturelt relateret til menthol, og alle er opført som "ingen sikkerhedsproblemer" ved de nuværende estimerede niveauer af indtagelse1, 11. 2-(lMenthoxy)ethanol er klassificeret i en undergruppe af alicykliske alkoholer eller ethere og anses for primært at være konjugeret med glucuronsyre, efterfulgt af urinudskillelse1. Selvom orale LD50-værdier af disse stoffer i gnavere er relativt høje, er data fra toksicitetsundersøgelser med gentagne doser fortsat begrænsede. En 13-ugers toksicitetsundersøgelse med gentagne doser har afsløret, at menthylpyrrolidoncarboxylat (CAS-nr. 68127-22-0), en forbindelse, der er strukturelt relateret til menthol, kan være forbundet med øget relativ lever- og nyrevægt hos mænd og kvinder Wistar rotter.

Cistanche Supplement Nyrefunktion Support Supplement PhGs75% Ech 30% Act 12%

Akkumulering af 2u-globulin i de proksimale tubuli hos hanrotter blev også observeret ved en dosis på 1.111 mg/kg lgv/dag, og NOAEL blev bestemt til 109 mg/kg lgv/dag1.I den nuværende 13-ugers subkroniske toksicitetsundersøgelse af 2-(l-menthoxy)ethanol blev der ikke observeret toksikologiske ændringer i generel tilstand, kropsvægt og fødeindtagelse. Efter hæmatologisk vurdering observerede vi et fald i HGB (96,6 % til kontrolmiddelværdierne), HCT (96,3 %), MCV (98,4 %) og MCH (98,2 %) og en stigning i PLT (111 %) hos mænd 250 mg/kg gruppe, som blev anset for at være toksikologiske påvirkninger af 2-(l-menthoxy)ethanolbehandling. Både den absolutte (115 % hos begge køn) og den relative (119 % hos mænd og 111 % hos kvinder) levervægte var signifikant øget hos begge køn i 250 mg/kg-grupperne. Selvom der ikke var nogen histopatologiske ændringer i leveren, øgede niveauer af serum T-Chol (110 % hos mænd og 121 % hos kvinder) og TP (105 % hos mænd) og en reduktion i TG (60,1 % hos kvinder) hos de 250 mg/kg grupper indikerer toksiske ændringer forbundet med lipidmetabolisme og proteinsyntese i leveren. Reduceret HGB og MCH og forhøjet PLT, T-Chol og TP hos mænd og nedsat TG og øget absolut og relativ levervægt hos begge køn blev også påvist, med statistisk signifikans i 28-dagens foreløbige undersøgelse (data ikke vist ), hvilket bekræfter, at disse ændrede hæmatologiske og serumbiokemiske parametre, såvel som levervægte, ikke var tilfældige, men teststofrelaterede effekter. I modsætning hertil var den signifikante stigning i relative levervægte påvist i den mandlige 60 mg/kg-gruppe i denne undersøgelse ikke ledsaget af en stigning i absolutte vægte eller ændringer i relaterede biokemiske parametre, hvilket tyder på, at denne stigning var en adaptiv ændring.

Tabel 2. Serumbiokemidata for F344-rotter behandlet med 2-(l-menthoxy)ethanol i 13 uger

Signifikant øget absolut (120 %) og relativ (118 %) vægt af binyrer i den mandlige 250 mg/kg-gruppe blev anset for at være forbundet med testkemikaliet. Desuden viste øgede absolutte og relative vægte af binyrer hos begge køn en klar dosisafhængighed i 28-dagens foreløbige undersøgelse (data ikke vist), hvilket indikerer sammenhængen med testkemisk behandling. Selvom binyrehypertrofi kunne skyldes stress, var der ingen fund, der tydede på stress, såsom reduceret vægtøgning eller atrofi af thymus og andre lymfoide organer, i både de nuværende og foreløbige undersøgelser. Da der muligvis ikke er nogen histopatologiske ændringer i binyrerne, selv ved nedsat glukokortikoidproduktion i tilfælde af hæmning af steroidogenese-relaterede enzymer12, kan muligheden for, at den øgede binyrevægt er et toksisk fund, ikke udelukkes. I modsætning hertil blev øget relativ vægt af milten og testiklerne i den mandlige 250 mg/kg-gruppe, som ikke blev observeret i det foreløbige studie, betragtet som toksikologisk insignifikant på grund af fraværet af histopatologiske læsioner eller signifikant øgede absolutte vægte. Tilsvarende afslørede serumbiokemi et fald i A/G og en stigning i Ca hos begge køn, som ikke blev anset for at have nogen toksikologisk betydning, da der ikke blev påvist abnormiteter i relaterede parametre. Desuden var faldende Bil- og ALP-niveauer hos begge køn og nedsat ASAT og ALAT hos kvinder i modsætning til forventede toksiske virkninger og blev anset for at være uden betydning.

Tabel 3. Organvægtdata for F344-rotter behandlet med 2-(l-menthoxy)ethanol i 13 uger

Kronisk nefropati karakteriseret ved basofile tubuli, hyalingips og fokal interstitiel inflammation blev observeret med statistisk signifikans hos mænd i alle behandlede grupper. Derudover blev øget serum Cre og absolut og relativ nyrevægt påvist i mandlige 60 og 250 mg/kg grupper; disse ændringer blev ikke observeret i kvindelige behandlingsgrupper. I disse tilfælde blev graden af ​​akkumulering af eosinofile granula i proksimale tubulære epitelceller øget på en tilsyneladende dosisafhængig måde. Disse granula blev bekræftet som 2u-globulin ved immunhistokemi, hvilket indikerer forekomsten af ​​2u-globulin nefropati. 2u-globuliner bundet til visse kemikalier, såsom d-limonen, akkumuleres i lysosomer og observeres i de proksimale tubuli som eosinofile eller hyaliske granulater9. Denne ophobning kan beskadige epitelceller, hvilket fører til kronisk progressiv nefropati og deraf følgende tumordannelse9. Selvom NOAEL for 2-(l-menthoxy)ethanol associeret med 2u-globulin nefropati i hanrottenyrer ikke blev identificeret, er denne type nefropati således angiveligt specifik for hanrotter og derfor ikke relevant for menneskelig risikovurdering13. En øget risiko for nyresvigt medieret via mekanismer relateret til 2u-globulinakkumulering er højst usandsynlig, da dette protein er fraværende hos mennesker14. Derfor blev det anset for rimeligt at udelukke ændringer forbundet med kronisk nefropati observeret hos mænd fra bestemmelsen af ​​NOAEL.

Som konklusion viste den nuværende 13-uges subkroniske toksicitetsundersøgelse, at 250 mg/kg lgv/dag 2-(l-menthoxy) ethanolbehandling forårsagede toksiske ændringer i hæmatologi, serumbiokemi og organvægt hos mænd og hun F344 rotter. Baseret på de observerede resultater blev NOAEL for 2-(l-menthoxy)ethanol vurderet til 60 mg/kg lgv/dag for begge køn.

Offentliggørelse af potentiale

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.

Anerkendelser: Denne undersøgelse blev støttet af ministeriet for sundhed, arbejde og velfærd, Japan. Forfatterne takker Ayako Saikawa og Yoshimi Komatsu for ekspert teknisk assistance til behandling af histologiske materialer.

Referencer

1. JECFA. WHO Food Additives Series: 60. Sikkerhedsvurdering af visse fødevaretilsætningsstoffer. 579-593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T og Ogawa K. Subkronisk toksicitetsevaluering af 5-hexenylisothiocyanat, et naturidentisk smagsstof fra Wasabia japonica, i F344/DuCrj-rotter. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T og Ogawa K. En 13-uges subkronisk toksicitetsundersøgelse af vanillin-propylenglycolacetal i F344-rotter. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K og Ogawa K. En 13-uges subkronisk toksicitetsundersøgelse af 2-ethylbutanal i F344-rotter. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118-126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J og Ogawa K. En 13-uges subkronisk toksicitetsundersøgelse af hexylacetat i SD-rotter. J Toxicol Pathol. 32: 205-212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K og Ogawa K. Subkronisk toksicitetsevaluering af isoeugenylmethylether i F344/DuCrj-rotter ved 13-uges oral administration. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K og Cho YM. En 90-dag toksicitetsundersøgelse med gentagne orale doser af fire stereoisomerer af 2,4-dimethyl- 4-phenyltetrahydrofuran, et syntetisk smagsstof, i F344-rotter. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M og Ozaki K. Databaser for tekniske aspekter af immunhistokemi. J Toxicol Pathol. 30: 79-107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC og Blankenship B. Nyre. I: Boorman's Pathology of the Rat, 2. udg. AW Suttie (red). Academic Press, London. 125-166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M og Fukushima S. [Baggrundsdata for spontane tumorer i F344 /DuCrlCrlj rotter]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85-96. 2015 (på japansk). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. WHO Technical Report Series: 891. Evaluering af visse fødevaretilsætningsstoffer (enoghalvtredsindstyvende rapport fra den fælles FAO/WHO-ekspertkomité for fødevaretilsætningsstoffer). 111-118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrine system. I: Fundamentals of Toxicologic Pathology, 3. udg. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon og BW Mahler (red.). Academic Press, London. 565-624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulin nefropati: en gennemgang af de involverede cellulære og molekylære mekanismer og deres implikationer for menneskelig risikovurdering. Miljøsundhedsperspektiv. 101(Suppl 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinveje. I: Histopathology of Preclinical Toxicity Studies, 4. udg. Academic Press, London. 537-614. 2012.