Abstrakt

Cistanche deserticolaer en værdifuld medicin-fødevare homolog botanisk, hvis primære bioaktive bestanddele er phenylethanoid glycosider (PhGs), herunder echinacoside (ECH) og acteosid (ACT). PhG'er demonstrerer forskellige bioaktiviteter - såsom antioxidantaktivitet, neurobeskyttelse, anti-cancerpotentiale, leverbeskyttelse og kognitiv funktionsstøtte - men deres kliniske og produktmæssige effektivitet er ofte begrænset af lav oral biotilgængelighed. Aktuelle beviser indikerer, at lav biotilgængelighed hovedsageligt skyldes stærk polaritet, begrænset tarmpermeabilitet og hurtig metabolisk clearance.

 

 

Cistanche-ekstrakt på markedet

Få flere detaljer

Supportive Service Of Wecistanche-For flere detaljer om samarbejde
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

På tværs af flere undersøgelser omfatter almindelige in vivo metaboliske træk ved PhG'er esterase-medieret hydrolyse, tarmmikrobiota-drevet biotransformation og fase-II-konjugering (især glucuronidering), som tilsammen bestemmer deres systemiske stabilitet og varighed af virkning. Leveringsteknologier - såsom liposomer (Lip), faste lipid-nanopartikler (SLN) og polymere nanopartikler (NP'er) - kan væsentligt forbedre stabiliteten og tilsyneladende opløselighed af PhG'er. For produktudviklere tilbyder nanoaktiveret indkapsling med beskyttende og kontrollerede frigivelsesfunktioner en praktisk strategi til at reducere hydrolyse, forbedre membrantransport og forlænge opholdstiden og derved forbedre både absorption og farmakodynamisk ydeevne. Opnåelse af rumlig og tidsmæssig kontrol af frigivelse betragtes som en nøgleretning for at låse op for det funktionelle potentiale og anvendelsesværdien af ​​PhG'er. Denne gennemgang integrerer kemisk, biologisk og farmaceutisk evidens for at klarlægge nøglemekanismer, der styrer phG-præstationer in vivo, og for at foreslå optimeringsmønstre, der kan guide udviklingen af ​​phG-baserede funktionelle fødevarer og kliniske kandidater.

 

Nøgleord

Cistanche; phenylethanoidglycosider (PhG'er); echinacosid (ECH); akteosid (ACT); bioaktivitet; biotilgængelighed; leveringssystemer

 

Indledning

Baggrund: botanisk kilde og traditionel brug

Cistanche deserticolaMa (familien Orobanchaceae) er en rodparasitær plante, der primært snylter rødder og jordstængler på værtsplanter som f.eks.Tamarixspp. ogHaloxylonspp. Det er vidt udbredt i tørre og saltholdige-alkali-regioner i Indre Mongoliet, Xinjiang og Qinghai, og er også blevet dyrket i saltholdige-alkaliske områder som Dongying og Weifang (Shandong-provinsen) i de senere år [1]. Med en lang historie med medicinsk brug og høj medicinsk værdi, omtales det ofte som "ørkenginseng" [2]. Det blev først klassificeret som en "top-grade" urt iShennong Bencao Jing, og senere inkluderet i klassisk materia medica som f.eksBencao ShiyiogBencao Beiyao[3]. I traditionel kinesisk medicin (TCM),Cistanchebeskrives som sød og salt i smagen og varm i naturen, der kommer ind i nyre- og tyktarmens meridianer; det bruges til at "tonificere nyre-yang", berige essens og blod og fugte tarmene for at lindre forstoppelse, med traditionelle indikationer, herunder nyre-yang-mangel, impotens/infertilitet, ømhed/svaghed i talje og knæ og forstoppelse på grund af tørhed i tarmen [4].

I Kina har forskningen fokuseret på fire almindeligt studerede botaniske kilder:Cistanche deserticola, Cistanche tubulosa(Schenk) Wight,Cistanche salsaG. Beck, ogCistanche sinensisG. Beck [5]. Den medicinske del er den kødfulde stilk med skælblade, der typisk bruges efter tørring og udskæring. Især i 2023,C. deserticolablev officielt inkluderet på listen over stoffer, der anvendes som både medicin og fødevarer ("medicin-fødevare homolog" katalog), hvilket væsentligt udvider mulighederne for ressourceudvikling og downstream-applikationer [tekstkilde].

Bioaktive bestanddele og kvalitetsmarkører, der er relevante for produktudvikling

Moderne fytokemiske undersøgelser har identificeret flere klasser af bestanddele fraCistanchearter, herunder primære metabolitter (f.eks. sukkerarter, organiske syrer) og sekundære metabolitter såsom phenylethanoidglycosider, iridoider og lignaner [6]. Blandt disse er phenylethanoidglykosider (PhG'er) de mest repræsentative og rigelige bioaktive stoffer iCistanche. Echinacoside (ECH) og acteosid (ACT) bruges som kvalitetskontrolmarkører i 2025-udgaven afFarmakopé for Folkerepublikken Kina[1], og ECH-indhold kan nå op på ca. 3 % i nogleCistanchematerialer [7]. PhG'er er vandopløselige naturlige glycosider med brede biologiske aktiviteter, herunder antioxidantaktivitet, forbedring af kognitiv svækkelse, anti-cancer-effekter og hepatobeskyttelse [7-9]. Derfor har en stor mængde eksperimentel forskning fokuseret på deres farmakologiske egenskaber. For eksempel er ACT blevet rapporteret at udøve immunmodulerende virkninger i en MPTP-induceret musemodel af Parkinsons sygdom [10]; i Alzheimers sygdom (AD)-relaterede modeller,CistanchePhG-ekstrakter viser også neurobeskyttende virkninger i PC12-celler [11], hvilket understøtter potentielle anvendelser i neurodegenerative tilstande såsom Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og iskæmisk hjerneskade.

Kerneflaskehalsen: oral levering og systemisk eksponering

Som en medicin-fødevare homolog ingrediens,Cistanchebioaktive stoffer indgives primært oralt. For at udøve virkninger på målsteder skal oralt forbrugte aktive stoffer imidlertid overvinde flere fysiologiske barrierer, herunder det barske og variable gastrointestinale miljø, begrænset intestinal epiteloptagelse, hepatisk first-pass metabolisme og yderligere distribution/retention/frigivelsesbegrænsninger ved målorganet [12]. På trods af robust bioaktivitet in vitro og in vivo modeller udviser PhG'er ofte dårlig intestinal absorption og lav overordnet biotilgængelighed efter oral dosering. Som et resultat kan systemiske plasmakoncentrationer være meget lave, og en væsentlig del kan udskilles i prototypeform, hvilket begrænser eksponering i kroppen og terapeutisk potentiale [13-15].

Mulighed for formulerings- og leveringssystemer (indramning på det amerikanske marked)

Med fremskridt inden for oral absorptionsvidenskab og fødevare-/farmaceutiske formuleringsteknologier er strategier til at forbedre oral biotilgængelighed udvidet hurtigt. Leveringssystemer kan øge stabiliteten i forarbejdning/opbevaring/transport (f.eks. beskyttelse mod lys, varme og oxidation) og kan også beskytte PhG'er mod nedbrydning af lys, ilt og fordøjelsesenzymer, mens de muliggør målrettet frigivelse og absorptionsforøgelse. Følgelig er indkapslingsbaseret levering blevet en nøgletilgang i funktionel mad og kosttilskuds-F&U for at forbedre biotilgængeligheden af ​​phG'er. Denne gennemgang fokuserer på (i) fysiologiske funktioner, gastrointestinale absorptionskarakteristika og fødevaregodkendte indkapslingsstrategier for ECH og ACT, (ii) fremskridt i PhG-leveringssystemer og (iii) fremtidige F&U-retninger, der sigter mod at forbedre biotilgængelighed og translationspotentiale, og derved tilvejebringe et praktisk bevisgrundlag for ingrediensudvikling og industriel anvendelse.

 

1. Strukturkarakteristika og bioaktiviteter af phenylethanoidglycosider iCistanche

1.1 Strukturkarakteristika for phG'er iCistanche

Phenylethanoid glycosider (PhG'er) er en klasse af naturligt forekommende polyphenoliske forbindelser. Deres karakteristiske strukturelle motiv er en hydroxyphenethylgruppe knyttet til en caffeoyl- eller cinnamoyl-del via glycosid- og/eller esterbindinger 161616. Som de vigtigste aktive stoffer iCistanche, PhG'er er også vidt udbredt i mange plantearter og er typisk vandopløselige glycosider 171717. Strukturelt beskrives phG'er almindeligvis som omfattende fire dele: aglyconen, en central glucose, rhamnose og en phthalid-relateret del (som angivet i kildeteksten). ICistanche, de fleste PhG'er deler et generelt stillads; substitutioner inkluderer ofte acetylgrupper, -D-glucose-, -L-rhamnose-, caffeoyl-, feruloyl-, coumaroyl- og 2,3,4-acetyl--L-rhamnosegrupper. I mange tilfælde er sukkerenhederne glucose og rhamnose: det centrale sukker, der er direkte forbundet, er normalt glucose; i 3-positionen af ​​den centrale glucose er rhamnose bundet i de fleste strukturer undtagen monosaccharider; i trisaccharidstrukturer er en anden glucose ofte forbundet ved C6 i den centrale glucose. Derudover danner caffeoyl/feruloyl/coumaroyl-dele ofte en esterbinding i 4- eller 6-stillingen af ​​den centrale glucose.

Ved at bruge ACT som eksempel inkluderer dets struktur en koffeinsyredel og en dihydroxyphenethylrest, som er forbundet via glykosidbinding til et trisaccharid (to glucosenheder og en rhamnoseenhed). ECH er derimod beskrevet som et disaccharidderivat sammensat af hydreret tyrosol med en ‑L‑rhamnosyl‑(1→3)‑‑D‑glucosidkerne (som angivet i kildeteksten).

Historisk set kan PhG-forskning spores tilbage til det 20. århundrede: Scarpati og kolleger isolerede og identificerede først ACT fraVerbascum(mullein) i 1936 181818. Senere, i 1950, isolerede Viswanathan og kolleger den første PhG-forbindelse fra en plantekilde (som angivet i kildeteksten) 191919. Til dato er næsten 500 PhG-forbindelser blevet isoleret fra naturlige kilder i 202020.

Siden 1970'erne har systematiske undersøgelser fokuseret påC. deserticolaogC. tubulosa. Kobayashi og hans kolleger rapporterede om flere phG'er, inklusive acteosid (Acteosid) (forbindelse 1), echinacosid (forbindelse 11), salidroside (forbindelse 10) og cistanosider A-F, blandt andre 212121. Med fortsatte fremskridt er mange yderligere phG'er blevet isoleret og identificeret. En anmeldelse opsummerede 22 PhG'er isoleret fraCistancheplanter, herunder 1 monosaccharidglycosid, 14 disaccharidglycosider og 7 trisaccharidglycosider 222222. Chen et al. undersøgt de kemiske bestanddele af et 70% ethanolekstrakt afC. deserticolaved hjælp af LC-MS kombineret med xanthinoxidase (XO)-hæmningsprofilering, og identificerede ni forbindelser, hvoraf syv var PhG'er og to var phenylpropanoidglycosider 232323. Ved hjælp af UPLC-QQQ-MS kombineret med PLS-DA, Lv et al. sammenlignet friskCistancheprøver, der parasiterede forskellige værtsplanter og kvantitativt analyserede otte phG'er 242424. Kildeteksten angiver, at der til dato er opsummeret 55 phG'er med belyst struktur forCistanchearter (detaljer refereret til i "Figur 1"). Samlet set er phG'er blandt de mest repræsentative og strukturelt forskellige kemiske bestanddele afCistanche, der giver et stærkt grundlag for mekanistisk farmakologi og produktudvikling.

 

1.2 Bioaktiviteter

1.2.1 Antioxidantaktivitet

PhG-udtræk fraCistancheudviser stærk antioxidantkapacitet, herunder fjernelse af superoxidanionradikaler (O2−_2^-2−··) og hydroxylradikaler (·OH). Ved anvendelse af DPPH- og ABTS-assays har An et al. evaluerede phG'er udvundet fraCistancheindsamlet fra forskellige værter og produktionsområder; resultater viste konsekvent god antioxidantaktivitet 252525.

Baseret på kildeteksten opnås antioxidantvirkningerne af PhG'er hovedsageligt via tre veje:

(1) Direkte radikal quenching og forstærkning af endogene antioxidantforsvar.PhG'er kan direkte slukke frie radikaler og kan også øge aktiviteten og ekspressionen af ​​antioxidantenzymer såsom superoxiddismutase (SOD) og glutathionperoxidase (GSH-Px). Disse enzymer reguleres af transkriptionsfaktoren Nrf2 og udgør en central antioxidantforsvarsmekanisme 262626.

(2) Reduktion af radikalgenerering ved at afbryde kædereaktioner.PhG'er kan reducere dannelsen af ​​frie radikaler ved at interferere med radikale kædereaktioner og derved afbøde oxidativ skade 272727. I en rotte-model cerebral artery occlusion (MCAO) model, Han et al. rapporterede, at salidrosid (SAL) lindrede iskæmi-reperfusionsskade via aktivering af Nrf2/ARE-vejen 282828.

(3) Sænkning af lipidperoxidationsmarkører og oxidativ stressindeks.PhG-monomeren ECH kan reducere koncentrationen af ​​malondialdehyd (MDA), et lipidperoxidationsprodukt. I en carbontetrachlorid (CCl4_44​)-induceret oxidativ stress-model reducerede ECH-behandling lever-MDA og genoprettede SOD-aktivitet og glutathion (GSH)-niveauer 292929. I en rotte colon iskæmi-reperfusion (I/R) skadesmodel, intraperitoneal administration af MDA, signifikant reduceret oxidantstatus (10 mg/kg) (TOS) og oxidativt stressindeks (OSI) 303030. ACT er også blevet rapporteret at dæmpe neuroinflammationsrelateret signalering (som afspejlet af phosphoryleringsændringer i IκB, NF-κB p65 og IKK+) i en APP/PS1 Alzheimers sygdom musemodel 1313.313.

Fordi oxidativt stress er en fælles patologisk drivkraft for mange kræftformer og neurodegenerative sygdomme, kan phG'ers multi-target, multi-pathway antioxidantvirkninger repræsentere et fælles indgangspunkt for disse tilstande.

Produktudviklingsnotat (amerikanske marked):Hvis den påtænkte anprisningskategori er "understøtter antioxidantforsvar", kan formuleringsstrategier, der bevarer phenolisk integritet under forarbejdning/opbevaring (lys-/iltkontrol, fugtbarriereemballage), og som forbedrer in-vivo-eksponering, være afgørende for sammenhængen mellem etiketdosis og fysiologisk effekt.

 

1.2.2 Neuroprotektiv aktivitet

Neuroinflammation er en vigtig patologisk mekanisme i neurodegenerative lidelser såsom Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom. PhG'er kan udøve neurobeskyttende virkninger via antiinflammatoriske virkninger og hæmning af apoptoseveje 323232.

Kognitiv tilbagegang er et almindeligt klinisk træk ved neurodegeneration, der påvirker hukommelse, opmærksomhed, indlæring og beslutningstagning. Skader på det kolinerge system er tæt forbundet med kognitiv svækkelse. PhG'er kan hæmme acetylcholinesterase (AChE), øge acetylcholin (ACh) niveauer, forbedre den kolinerge funktion og derved lindre kognitive underskud. For eksempel, i en amyloid-(A)-induceret Alzheimers sygdomsmodel, forbedrede ECH den kognitive funktion ved at hæmme A-aflejring og modulere kolinerg neurotransmission 333333. I C6-gliomceller forbehandlet med lipopolysaccharider (LPS) og IFNACT-hæmmede ekspressionen af IFN-oxid induceret, syntase (iNOS) og cyclooxygenase-2 (COX-2), hvilket tyder på potentiel anvendelse i oxidativ stress-relaterede neurodegenerative sammenhænge 343434.

ECH kan også modulere Nrf2/ARE-signalering i Parkinsons sygdomsmodeller, aktivere antioxidantgenekspression og mildne oxidativt stress for at beskytte neuroner (som angivet i kildeteksten). ACT er blevet rapporteret at påvirke mikroglial aktivering og undertrykke NLRP3-relaterede veje og derved reducere akut inflammation, neuronal skade og apoptose 35-3635-3635-36. I en undersøgelse, der evaluerede ECH ved akut dopaminerg neuronskade, fandt Chen et al. fandt, at ECH forhindrede reduktioner i dopamin og dets metabolitter i striatal ekstracellulær væske fra rotter, i overensstemmelse med undertrykkelse af oxidativ stress-associerede skadesprocesser 373737. I APP transgene AD mus, Li et al. rapporterede, at 3-måneders oral administration af SAL reducerede IL-6 og TNF-ekspression, hæmmede neuroinflammation og forbedrede AD-lignende indlærings- og hukommelsessvækkelse 383838.

Samlet set kan PhG'er give neurobeskyttelse via koordineret regulering af neuroinflammation, oxidativ stress og kolinerg neurotransmission og derved lindre neuronal skade og kognitiv dysfunktion.

Produktudviklingsnotat (amerikanske marked):For hjerne-sundhedspositionering bør udviklere være forsigtige: (i) menneskelig evidens er typisk påkrævet for stærke struktur-/funktionsanprisninger, (ii) biotilgængelighedsbegrænsninger og blod-hjerne-barrierelevering er vigtige translationelle huller, og (iii) valg af leveringssystem (f.eks. intranasale miceller vs orale liposomer) vil i høj grad forme gennemførligheden og påstandssproget.

 

 

 

1.2.3 Anti-cancer aktivitet

PhG'er har vist anti-cancer potentiale. Mekanistisk kan de inducere cellecyklusstop og apoptose og hæmme tumorcelleproliferation, invasion og migration 39-4039-4039-40. ACT blev beskrevet som selektivt at inducere apoptose i brystkræftceller via aktivering af TLR4/MyD88-vejen, nedregulering af NF‑κB, et øget Bax/Bcl‑2-forhold og øget caspase‑3-aktivitet (som angivet i kildeteksten). Dong et al. rapporterede, at ECH hæmmede vækst på tværs af flere humane cancercellelinjer (SK-HEP-1 hepatom, MCF-7 brystcancer og SW480 kolorektal cancer) 414141. Yderligere arbejde indikerede, at ECH standsede SW480-celler i G1-fase og inducerede caspase-associeret apochondtrinose via en associeret mitokondtrinose vej 414141. Liu et al. rapporterede, at ECH inhiberede proliferation, migration, invasion og angiogenese af serøse ovariecancerceller og inducerede apoptose via nedregulering af PI3K/AKT-signalvejen 424242. I hepatocellulært karcinom (HCC) blev ECH rapporteret at hæmme proliferation og fremme induktion af apopoptose af apoptose og reduktion af TREM2-ekspression. PI3K/AKT-signalering (som angivet i kildeteksten) 434343. SAL er også blevet rapporteret at hæmme proliferation, migration og invasion af humane coloncancer SW1116-celler ved at nedregulere JAK2/STAT3-signalvejen 444444.

På grund af deres multi-target mekanismer og en generelt gunstig sikkerhedsprofil i prækliniske sammenhænge, ​​viser phG'er potentiale som kandidater til onkologi-tilstødende forskning; oversættelse til funktionelle fødevarer/kosttilskud kræver dog omhyggelig udformning af krav og overholdelse.

 

1.2.4 Andre aktiviteter

Leveren er det største faste organ i kroppen og spiller nøgleroller i afgiftning, immunregulering, stofskifte og energibalance 454545. Flere undersøgelser indikerer, at ECH kan beskytte mod forskellige former for leverskader. ECH kan øge SOD-, katalase- (CAT)- og GSH-niveauer, reducere MDA og hæmme inflammatoriske cytokiner inklusive IL-1, IL-6 og TNF- i lægemiddel- eller kemisk-inducerede leverskademodeller 464646. PhG'er kan derfor have potentiale som hepatobeskyttende.

I forbindelse med aldrende samfund pålægger osteoporose en voksende socioøkonomisk byrde, hvor postmenopausale kvinder repræsenterer en stor patientpopulation. Beviser tyder på, at østrogenmangel er en vigtig drivkraft for accelereret knogletab i løbet af det første årti efter overgangsalderen 474747. Hos ovariektomerede rotter, Li et al. rapporterede, at ECH markant forbedrede knoglemineraltæthed, biomekaniske egenskaber og knoglemikroarkitektur, delvist medieret af østrogenlignende aktivitet, og at dets anti-osteoporotiske effekt var overlegen i forhold til icariin (ICA) i den refererede sammenligning 484848. Mekanistisk diskussion i kildeteksten tyder på, at et phen-ortoisk nøglemønster kan være et ben-orto-hydroxyl-mønster. strukturel funktion for potens (som angivet i kildeteksten). Disse resultater tyder på ECH som en potentiel forebyggende kandidat eller ledende forbindelse til osteoporoseforskning.

Derudover viste PhG'er hæmmende aktivitet mod enzymer, der er relevante for sårheling, herunder hyaluronidase, elastase og collagenase. ACT kan fremme sårheling ved at øge hyaluronsyreniveauer og øge sårkontraktion 494949. PhG'er er også blevet beskrevet som havende potentiel værdi i myokardieiskæmi/reperfusionsbeskyttelse, ikke-hormonel mandlig reproduktiv dysfunktion og astmatillægsterapi 50-5250-5250.

 

2. In vivo metabolisme og biotilgængelighed

Biotilgængelighed refererer til hastigheden og omfanget, hvormed et aktivt stof absorberes og når systemisk cirkulation, hvilket afspejler den andel, der kommer ind i blodbanen. Til oral administration refererer biotilgængelighed specifikt til fraktionen af ​​en oralt administreret forbindelse, der absorberes fra mave-tarmkanalen og overlever hepatisk first-pass metabolisme for at nå systemisk cirkulation. For phG'er fører lav oral absorption, hurtig metabolisme og hurtig eliminering kollektivt til dårlig overordnet biotilgængelighed. Lav oral biotilgængelighed gør det vanskeligt at opnå effektiv systemisk eksponering på målsteder og begrænser derved oversættelsen af ​​observerede bioaktiviteter til konsistente in-vivo-effekter [53]. Derfor har forskere i de senere år udforsket flere strategier til at forbedre PhG-biotilgængeligheden.

2.1 Forskningsfremskridt i farmakokinetik af phG'er

2.1.1 Analytiske metoder anvendt i farmakokinetiske undersøgelser

Kvantificering af phG'er i biologiske prøver har primært været baseret på HPLC-UV- og LC-MS/MS-metoder. Jia et al. udviklet en HPLC-UV-metode til bestemmelse af ECH i rotteplasma. Rotteplasma blev behandlet med trichloreddikesyrepræcipitation, og supernatanten blev direkte injiceret til analyse. Den nedre detektionsgrænse (LLOD) og nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) var henholdsvis 9 og 29,2 ng/ml, og metoden blev med succes anvendt til farmakokinetiske undersøgelser af ECH [54].

Wei et al. etableret en HPLC-metode til at bestemme ECH-koncentrationer i plasma og hjernevæv fra rotter med cerebral iskæmi. Methanol blev brugt som udfældningsmiddel, chlorogensyre tjente som intern standard, og adskillelse blev udført på en C18-søjle med isokratisk eluering under anvendelse af methanol-0,3% phosphorsyre (28,5:71,5) med detektion ved 330 nm. Metoden viste god specificitet; LLOQ for ECH i både plasma og hjernevæv var 8,33 ug/L. De lineære områder var 8,33-416 ug/L (plasma) og 8,33-166 ng/g (hjernevæv). Gennemsnitlige ekstraktionsgenopretninger var 80-89%, og prøver var stabile ved -4 grader i 12 timer. Metoden var velegnet til kvantificering af ECH i rotteplasma og hjernevæv og til farmakokinetiske undersøgelser [55].

Wang etablerede en HPLC-QTOF-MS-metode til at kvantificere ACT og dets metabolit koffeinsyre i rotteplasma [56]. Overordnet set er kromatografi-massespektrometri en central analytisk tilgang til PhG'er. LC-MS/MS er på grund af høj følsomhed (ofte på ng-niveauer) blevet den foretrukne metode til måling af PhG'er (f.eks. ECH og ACT) i biologiske matricer, mens HPLC-UV forbliver et omkostningseffektivt alternativ til rutinemæssige farmakokinetiske undersøgelser.

Produktudviklingsnotat (amerikanske marked):Ved planlægning af menneskelige undersøgelser eller kvalitetsbegrundelse er LC-MS/MS-metoder, der kan skelne moderforbindelser fra hovedkonjugater/metabolitter, særligt vigtige, fordi den "aktive eksponering" kan være drevet af metabolitter snarere end de intakte glykosider.

2.1.2 Aktuel status for farmakokinetiske fund

Til dato er forskning i ECH-metabolisme og dens bioaktivitet relativt begrænset. Kildeteksten opsummerer farmakokinetiske resultater af forskellige PhG'er på tværs af modeller ("Tabel 1"). Navnlig kan biotilgængeligheden variere væsentligt på tværs af dyrearter; for eksempel rapporteres ACT-biotilgængeligheden hos beaglehunde at være signifikant lavere end hos rotter. Ved oral administration er AUC og Cmax⁡C_{\\max}Cmax​ generelt lave, og absorptionen er langsom, stærkt påvirket af intestinal absorption og levermetabolisme. Artsforskelle og sygdomsmodeller kan yderligere ændre absorptionseffektiviteten.

Efter oral administration af ECH ved 100 mg/kg hos rotter blev den absolutte biotilgængelighed rapporteret som kun 0,83 % [54]. Den orale biotilgængelighed af ACT hos rotter blev rapporteret som kun 0,12% [57], hvilket indikerer ekstremt begrænset absorption. Ved at analysere plasma-, urin- og fæcesprøver efter dosering til rotter og beaglehunde blev 21 metabolitter identificeret; blandt dem viste 3,4-dihydroxyphenethylalkohol og dets sulfatkonjugat de højeste responser [58] og var til stede på tværs af mave-tarmkanalen, plasma og ekskretprøver. Noget litteratur tyder på, at 3,4-dihydroxyphenethylalkohol kan have aktivitet svarende til ECH [59]. Det kan således foreløbigt udledes, at 3,4-dihydroxyphenethylalkohol og dets sulfatkonjugat kan repræsentere nøglematerialebaser, der bidrager til in-vivo-virkningerne efter oral ECH-administration.

PhG'er er tilbøjelige til at hydrolyse inde i tarmens lumen, hvilket genererer phenylethanoid-derivater og forårsager hurtigt fald i koncentrationen af ​​moderforbindelsen. Selv når de absorberes i portalsystemet, gennemgår de omfattende first-pass metabolisme i leveren, såsom sulfatering og glukuronidering. Det relativt høje plasmaniveau af sulfatkonjugatet af 3,4-dihydroxyphenethylalkohol tyder på, at first-pass metabolisme er dominerende i PhG farmakokinetik. Derfor kan lav biotilgængelighed af PhG'er hovedsageligt tilskrives lav tarmabsorptionseffektivitet og omfattende first-pass metabolisme. Denne tilsyneladende "absorption-aktivitet mismatch" er en tilbagevendende udfordring i at oversætte botanisk afledte aktive stoffer til effektive orale produkter.

 

2.2 Absorption og metabolisme af PhG'er in vivo

Oral administration er den mest almindelige vej for fødevarer og kosttilskud. Efter indtagelse skal aktive stoffer passere flere trin, før de når målsteder: eksponering for mavesyre, fordøjelsesenzymer og tarmmikrobiota; transport over det intestinale epitel ind i systemisk cirkulation; og distribution til målvæv, hvor retention og frigivelse kan blive yderligere flaskehalse [12]. Hastigheden og omfanget af PhG-absorption i mave-tarmkanalen er direkte påvirket af den kemiske struktur. Selvom phG'er viser lovende biologiske effekter, fører dårlig intestinal absorption, lav biotilgængelighed og modtagelighed for intestinale og hepatiske first-pass-effekter til ustabil effekt [68]. Yderligere undersøgelser indikerer, at ECH kan gennemgå forskellige hydrolysereaktioner i mave-tarmkanalen og generere sekundære metabolitter før absorption i blod [69]. Dette tyder på, at den orale bioaktivitet af PhG'er muligvis ikke udelukkende er afledt af moderforbindelser; metabolitter kan også spille en væsentlig rolle i overordnede virkninger (refereret til som "Figur 2" i kildeteksten).

2.2.1 Absorptionsmønstre for PhG'er

Systemiske virkninger af naturlige PhG'er afhænger af biotilgængelighed og evnen til at krydse gastrointestinale barrierer. Imidlertid er deres praktiske potentiale begrænset af flere begrænsninger, blandt hvilke begrænset intestinal absorption er en nøglefaktor, der driver lav ECH-biotilgængelighed [70]. Derudover udtrykker den menneskelige tarm flere efflux-transportører, herunder P-glycoprotein (P-gp) og multilægemiddelresistens-associerede proteiner (MRP'er) inden for ATP-bindende kassette (ABC) transporter-superfamilien [71]. Caco-2-cellemodellen bruges i vid udstrækning som en in vitro tyndtarmsabsorptionsmodel til at studere absorptionsegenskaber af PhG-berigede ekstrakter. Ifølge kildeteksten indikerer resultaterne, at ECH- og ACT-absorption ikke er begrænset af P-gp effluxpumpen eller MRP2-proteinet [72]. Ved at bruge et Caco-2 monolag, Gao et al. yderligere demonstreret, at et PhG-rigt ekstrakt fraC. deserticolaog dens vigtigste monomer ECH gennemgår transepitelial transport hovedsageligt ved passiv diffusion, med tilsyneladende permeabilitetskoefficienter i størrelsesordenen 10-710^{-7}10-7 cm/s [73]. ECH udviser derfor begrænset membranpermeabilitet og betydelig præsystemisk metabolisme, hvilket kan være væsentlige årsager til reduceret oral biotilgængelighed hos rotter [74].

Både in vitro og in vivo beviser understøtter klar biologisk aktivitet af PhG'er, men effektiv absorption forbliver vanskelig; store mængder kan metaboliseres til mindre molekyler i mave-tarmkanalen eller udskilles, før de kommer i systemisk cirkulation. Derfor foreslås avancerede leveringssystemer ofte til (i) fysisk at indkapsle eller kemisk beskytte PhG'er mod gastrointestinal nedbrydning og (ii) forlænge opholdstiden og fremme transmembrantransport via målretning og kontrolleret frigivelse, og derved levere tilstrækkelige mængder af aktive ingredienser og/eller nøglemetabolitter til målsteder.

Produktudviklingsnotat (amerikanske marked):For orale kosttilskud indebærer dette afsnit, at forbedring af "eksponering" kan kræve (a) beskyttelse af ester/glykosidbindinger mod tidlig hydrolyse, (b) øget tilsyneladende permeabilitet og (c) beslutning om, hvorvidt man skal målrette levering af moderglykosider eller at udnytte/standardisere nøglemetabolitter (en mere kompleks, men potentielt mere konsekvent strategi).

2.2.2 Metaboliske veje for PhG'er in vivo

Nøglefaktorer, der påvirker PhG-absorption, omfatter typen, substitutionspositionen og antallet af glycosylgrupper. Huo et al. undersøgte absorption, distribution og udskillelse af ACT hos rotter og konkluderede, at dets absorption fulgte førsteordens kinetik. ACT-koncentrationer var højest i tarm og lunge, efterfulgt af mave og muskler, med små mængder fordelt til andre væv; det blev hovedsageligt elimineret gennem metabolisme [75]. Li et al. brugte en udadvendt intestinal sac-model og en in-vivo single-pass intestinal perfusionsmodel til at studere ECH intestinal absorption. De fandt ud af, at absorption primært fandt sted i tyndtarmen, men den maksimale tarmpermeabilitet var kun 3,23×10−63,23 x 10^{-6}3,23×10−6 cm/s, hvilket kategoriserede ECH som en dårligt absorberet forbindelse [76]. Lei et al. brugte omvendt-fase HPLC med ECH og relaterede forbindelser som markører til at studere gastrointestinal metabolisme af PhG'er hos hunde og fandt ud af, at større metabolisme fandt sted i kolorektum [77].

Gastrointestinal metabolisme refererer til kemisk nedbrydning under fordøjelsesenzymer og/eller bionedbrydning medieret af mikroorganismer. Enzymer relateret til sådan metabolisme inkluderer dem, der udskilles af mave, bugspytkirtel og tyndtarmsceller, såvel som enzymer fra tarmmikrobiotaen [78]. PhG'ers brede bioaktiviteter har stimuleret omfattende undersøgelser af in vivo og in vitro metabolisme. Guo et al. co-inkuberede ECH og ACT med human tarmmikrobiota i 36 timer og identificerede metabolitter, herunder hydroxytyrosol, koffeinsyre og 3-hydroxyphenylpropionsyre [79]. ECH består af fire kemiske komponenter i sin struktur: koffeinsyre, hydroxytyrosol, rhamnose og glucose. Esterbindingen i dets molekyle spaltes let under barske forhold såsom stærk syre eller stærk base, hvilket fører til nedbrydning (som angivet i kildeteksten).

Ma et al. analyserede fæces efter oral ECH-administration i rotter ved hjælp af HPLC-MS og påviste hovedsageligt fire glykosidhydrolyseprodukter: acteosid, decaffeoyl-acteosid, "huangdahua yangdi huang glycoside" (som nævnt i kildeteksten) og 3,4-dihydroxyphenethylalkohol; moderlægemidlet blev også påvist, hvilket indikerer ufuldstændig absorption af ECH i tarmen [80]. I mave-tarmkanalen hos rotter blev ECH beskrevet som sekventielt at miste glycosylgrupper og caffeoylgrupper, hvilket producerede ovennævnte metabolitter. Efter oral administration af ACT ved 100 mg/kg hos rotter blev ACT hurtigt metaboliseret via sulfatering, glucuronidering, oxidation og methylkonjugering, hvilket gav 35 metabolitter, inklusive seks nedbrydningsbiprodukter og 19 forældrerelaterede metabolitter [81]. ECH beskrives som først at gennemgå omfattende hydrolyse for at danne ACT og derefter yderligere nedbrydes til mellemprodukter såsom koffeinsyre og hydroxytyrosol. For SAL omfatter de vigtigste metaboliske veje glukuronidering, acetylering, sulfatering og methylering, hvilket indikerer omfattende fase-I- og fase-II-metabolisme hos rotter; udskillelse sker hovedsageligt via urin, afføring og galde [82].

Sammenfattende opstår lav oral biotilgængelighed af PhG'er fra flere faktorer. For det første er labile ester- og glykosidbindinger modtagelige for spaltning under mavesyre, fordøjelsesenzymer og mikrobiotaenzymer, hvilket resulterer i betydelig luminal metabolisme. ACT gennemgår hurtig sulfatering, glucuronidering, oxidation og methylkonjugering for at give flere metabolitter; ECH hydrolyseres ofte til ACT og derefter videre til mindre molekyler såsom hydroxytyrosol, koffeinsyre og 3-hydroxyphenylpropionsyre. Påvisning af både moderforbindelser og multiple hydrolyseprodukter i fæces indikerer fremtrædende luminal nedbrydning og ufuldstændig absorption. I Caco-2-modeller sker transepiteltransport hovedsageligt ved passiv diffusion, men med begrænset effektivitet. I leveren omfatter større transformationer glucuronidering, sulfatering og hydrolyse; de resulterende konjugater elimineres let via galde eller urin.

 

3. Strategier til at forbedre biotilgængeligheden ved hjælp af leveringssystemer

Et leveringssystem er en teknologi, der styrer fordelingen af ​​aktive stoffer i kroppen på tværs af tre dimensioner - rum, tid og dosis. Målet er at frigive en passende mængde aktiv ingrediens på det rigtige tidspunkt og på det rigtige sted for at forbedre udnyttelseseffektiviteten, øge effektiviteten og reducere toksicitet og bivirkninger. For phG'er er praktisk værdi stærkt afhængig af strukturel stabilitet og biotilgængelighed; disse faktorer begrænser også fremstilling og anvendelse i den virkelige verden [83]. Derfor kan indkapsling af PhG'er i leveringssystemer øge isolationen fra eksterne stressfaktorer (f.eks. lys, oxygen), reducere nedbrydning under forarbejdning, opbevaring og transport og muliggøre stedspecifik frigivelse in vivo og derved forbedre biotilgængeligheden [84].

3.1 Bæretyper og mekanismer

Almindelige leveringssystemer inkluderer emulsioner (f.eks. nanoemulsioner, flerlagsemulsioner og Pickering-emulsioner), liposomer (Lip), nanopartikler og mikrokapsler. Liposomer og faste lipid-nanopartikler (SLN) er tolagsbærere sammensat af fosfolipider og kolesterol. Liposomer kan have både lipofile og hydrofile rum, hvilket tillader belastning og frigivelse af vandopløselige, lipofile og amfifile aktive stoffer. Med god biokompatibilitet kan liposomer effektivt modulere frigivelseshastigheder af indkapslede aktive stoffer [85]. Aktive stoffer kan også adsorberes på eller konjugeres til nanopartikeloverflader. Som en nyere leveringsplatform kan nanopartikler give målretning og ændret in-vivo distribution og kan modulere frigivelseshastigheder for at forbedre biotilgængeligheden. Deres fordele omfatter høj permeabilitet, god stabilitet og let overflademodifikation.

Nanopartikler kan effektivt forbedre biotilgængeligheden. Overflademodifikation kan reducere makrofagernes optagelse og ændre partikelfordelingen. Praktiske anvendelser af SLN'er står dog stadig over for udfordringer såsom begrænset lægemiddelbelastning, tidlig burstfrigivelse og potentiel gelering [86]. Derudover kræver nanosystemer ofte højaktive emulgatorer; overdreven brug kan give anledning til bekymring for fødevaresikkerheden. Nanopartikler kan ændre normale absorptionsveje og interferere med absorption, distribution, metabolisme og udskillelse (ADME), hvilket skaber usikre biologiske effekter [87]. Under forberedelse og forbehandling kan nogle følsomme forbindelser undergå strukturelle ændringer, hvilket resulterer i reduceret bioaktivitet [88]. Kildeteksten bemærker, at "Tabel 2" opsummerer leveringssystemer konstrueret til forskellige phG'er.

Produktudviklingsnotat (amerikanske marked):For kosttilskud er "fødevaregodkendte" hjælpestoffer, skalerbare processer, oxidativ stabilitet og batch-til-batch-konsistens ofte lige så vigtige som at forbedre AUC hos dyr. En praktisk udviklingsplan integrerer typisk (i) excipiens begrundelse/sikkerhed, (ii) stabilitetsindikerende assays og (iii) et klart humanrelevant rationale (f.eks. eksponering-respons-logik eller biomarkør-endepunkter).

3.1.1 Liposomal levering af PhG'er

Liposomer kan indkapsle aktive stoffer, der er dårligt opløselige i vand eller har uønsket smag/lugt, og de kan fusionere med cellemembraner for at forbedre biotilgængeligheden. Som et lovende transportsystem for plantebioaktive stoffer anvendes liposomer i vid udstrækning i funktionelle fødevarer, lægemidler, kemikalier og forbrugerprodukter. På trods af bred forskning er der stadig begrænsninger, herunder vanskeligheder med at kontrollere frigivelseshastigheder, lav indkapslingseffektivitet [89] og ustabilitet med udfældning under opbevaring, som begrænser industriel anvendelse.

Li et al. fremstillet et ECH-phospholipidkompleks (PHY) via opløsningsmiddelfordampning og karakteriseret det ved differentiel scanningkalorimetri (DSC) og infrarød spektroskopi (IR). Resultater tydede på svage interaktioner mellem ECH og fosfolipider. Dette kompleks fremmede signifikant ECH-absorption hos rotter og forbedrede biotilgængelighed [68].

Isacchi et al. fremstillede ACT-liposomer ved hjælp af tyndfilmsfordampning med phosphatidyl 90G (P90G), kolesterol og ACT. De resulterende liposomer havde en gennemsnitlig partikelstørrelse på ~120 nm og en indkapslingseffektivitet på 30 %; ACT-frigivelse var 82,28 ± 1,79%, hvilket tyder på, at systemet effektivt kunne undertrykke ACT-hydrolyse og forbedre stabiliteten. I en rottemodel med kronisk konstriktionsskade viste den liposomale gruppe mere vedvarende smertestillende virkninger end fri ACT [90].

Zhou et al. fremstillede liposomer via ethanolinjektion og coatede ACT-liposomer med chitosan. ACT-liposomer (ACT-Lip) var sfæriske, og den relative biotilgængelighed steg angiveligt til 217,62 %. Efter indkapsling i chitosan-modificerede liposomer (Cs-Lip) blev nøgleparametrene forbedret. Sammenlignet med ACT-Lip viste ACT-CS-Lip lavere in-vivo-frigivelseshastighed og forbedret opbevaringsstabilitet [91].

Ou et al. konstruerede ANG-modificerede ECH-liposomer. Ved at udnytte høj affinitet af ANG til LRP1-receptoren kunne liposomerne krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​via receptor-medieret transcytose, hvilket øger ECH-fordelingen i hjernen [92].

Samlet set kan liposomer, der er relativt modne bærere, forbedre PhG-biotilgængeligheden ved at reducere nedbrydende eksponering og muliggøre kontrolleret frigivelse. Overflademodifikation kan reducere plasmaproteinbinding, forsinke makrofagoptagelse og forbedre målretning. Imidlertid fokuserer mange undersøgelser på forberedelse og fysisk-kemisk karakterisering, mens systematisk undersøgelse af in-vivo-mekanismer og centrale målretningsveje forbliver begrænset.

 

3.1.2 Faste lipid-nanopartikler og relaterede lipid/polymer-systemer

Faste lipidnanopartikler er et vigtigt lipidbærersystem udviklet efter liposomer. Ud over liposomer og SLN'er viser polymere og selvemulgerende nanopartikelsystemer også et stærkt potentiale for rettet levering af bioaktive stoffer. Ved at kombinere fordelene ved emulsioner og polymere nanopartikler bruges de i vid udstrækning til at forbedre stabilitet og målretning.

Chen et al. undersøgt, hvordan hjælpematerialer påvirker ECH-belastede SLN'er. Ved at bruge glycerylmonostearat som lipidmatrix og lecithin plus Myrj52 som overfladeaktive stoffer fremstillede de SLN'er ved en emulsionsstørkningsmetode. Zeta-potentiale og ultrafiltrering blev brugt til at vurdere stabilitet og indkapslingseffektivitet. Efterhånden som Myrj52-koncentrationen steg, faldt partikelstørrelsen, og indkapslingseffektiviteten steg. Mens ECH var indkapslet, var yderligere diskussion om cellulær optagelse og biotilgængelighed begrænset [93].

Xue et al. karakteriserede optimerede SLN'er og udførte in vitro-evaluering ved hjælp af okulære celler. Resultater indikerede, at ECH eksisterede i SLN'er som en molekylært spredt tilstand, og SLN'er kunne levere ECH til okulære celler, hvilket understøtter muligheden for okulær levering [94].

I en anden undersøgelse, Xue et al. syntetiserede chitosan-polyethylenglycol-polymælkesyre (mPEG-PLA) nanopartikler og co-loaded ACT, plasmid DNA (pDNA) og nervevækstfaktor (NGF) for at danne et nanomicellekompleks (APPDN) med lav toksicitet og biologisk nedbrydelighed. I en MPTP-induceret Parkinsons sygdom musemodel viste APPDN'er klare neurobeskyttende virkninger [95].

Qi et al. konstruerede ECH-ladede miceller (PP-E miceller) baseret på en amfifil blokcopolymer indeholdende poly(carboxybetainmethacrylat) (PCBMA) og phenylboronsyremodificeret poly(dimethylaminoethylmethacrylat) (PBA-PDAMA). Disse miceller kunne genkende betain-GABA-transporter 1 (BGT-1) i næseslimhinden og derved krydse epitelet gennem submucosale olfaktoriske og trigeminusveje for at akkumulere i hippocampus, hvilket i høj grad forbedrer ECH-leveringseffektiviteten [96-97].

Sammenlignet med liposomer udviser faste lipid- og micellære bærere ofte bedre fysisk stabilitet, men overflademodifikation kan være mere udfordrende, og aktiv målretning kan være svagere. Ikke desto mindre kan SLN'er markant forbedre den fysisk-kemiske stabilitet og barriere-krydsningseffektivitet, hvilket muliggør målretning mod flere organer (f.eks. øje og hjerne) og giver en potentielt skalerbar platform til klinisk oversættelse af phG'er.

 

3.1.3 Nanopartikelbaserede leveringsstrategier (polymere NP'er og SNEDDS)

Ud over liposomer og SLN'er viser polymere nanopartikler og selv-nanoemulgerende lægemiddelleveringssystemer (SNEDDS) et betydeligt potentiale for rettet levering.

Su et al. brugt poly(mælke-co-glykolsyre) (PLGA) som bærer og fremstillede ECH-nanopartikler via en multipel emulsion-opløsningsmiddel-fordampningsmetode. Enkeltfaktoreksperimenter i det tidlige stadie evaluerede koncentrationen af ​​PLGA og poloxamer 188 (F68) og volumenforholdet mellem vandfase og oliefase. Når PLGA-koncentrationen var 5%, var tilsvarende F68 og indre vandig/oliefaseforhold 2,57% og 0,86%, og ECH nanopartikelstørrelsen nærmede sig det teoretiske mål. Transmissionselektronmikroskopi viste sfæriske partikler med glatte overflader og ensartet størrelsesfordeling. In vitro-frigivelsestest indikerede vedvarende frigivelsesadfærd [98].

Kalantari et al. forberedt forskellige selvemulgerende kombinationer ved hjælp af vand/olie-fortynding og evalueret SNEDDS for at beskytte enPlantago lanceolataekstrakt indeholdende ACT. Sammenlignet med ikke-indkapslet ekstrakt forbedrede SNEDDS fri-radikal-fjernende aktivitet. Cytotoksicitet, opløsning og relaterede tests antydede, at SNEDDS-formuleringen kunne give stabil, effektiv og sikker levering af naturlige aktive stoffer (som beskrevet i det citerede arbejde) [99].

Han et al. syntetiserede ECH-ladede PLGA-nanopartikler via dobbeltemulsion og modificerede nanopartikeloverfladen med folinsyre for at muliggøre specifik genkendelse af folatreceptorer på hepatocellulære carcinomceller. Systemet viste pH-respons under sure forhold, reduceret ECH-metabolisme og inaktivering i ikke-målvæv, forbedret stabilitet ved at nå tumorstedet og derved forbedret biotilgængelighed [100]. Nanopartikler modificeret med målrettede ligander (f.eks. folat, antistoffragmenter) kan opnå organ-/tumorberigelse gennem receptor-medieret endocytose - især relevant for BBB eller blod-okulær barriere-målretning. Mens multiple leveringssystemer har forbedret PhG-biotilgængelighed, er systematisk evaluering af in-vivo-sikkerhed, tarmtransportmekanismer og effektivitet stadig utilstrækkelig og kræver yderligere undersøgelse.

 

3.1.4 Nye leveringssystemer og designprincipper

Som polyphenoliske stoffer har PhG'er amfifile egenskaber og kan tilpasses godt med bærermaterialeegenskaber, der anvendes i polyphenolleveringssystemer. Selvom den nuværende forskning i polyphenollevering ofte fokuserer på phenolsyrer, er principperne og metoderne generelt anvendelige til PhG'er, hvilket giver stærk teoretisk og teknisk støtte til systematisk at forbedre oral biotilgængelighed.

Tidligere arbejde indikerer, at biopolymerer signifikant kan forbedre de fysisk-kemiske egenskaber af indkapslede bioaktive stoffer [101]. Mange undersøgelser indkapsler phenolsyrer i nanofibre for at udvide funktionelle applikationer. For eksempel er ‑cyclodextrin (CD) og dets derivater blevet brugt til at indkapsle phenolsyrer og derefter indlejre dem i polymælkesyre (PLA) nanofibre. Naturlige og syntetiske materialer - såsom gelatine, chitosan, PLA og poly(N-vinylpyrrolidon) - giver muligheder for effektiv indkapsling af phenolsyrer i nanofibre, forbedrer smag og forbedrer biotilgængelighed og halveringstid under in-vitro/in-vivo forhold.

Ud over organiske materialer anvendes uorganiske materialer også i vid udstrækning i leveringssystemer. En undersøgelse rapporterede et-trins koordinering af selvsamling for at konstruere Zn2+^{2+}2+-polyphenol-polypeptid nanokomplekser, opnåelse af effektiv, lav-toksicitet, ikke-antibiotisk bakteriel udryddelse i proteinmiljøer [102]. En anden undersøgelse rapporterede, at podning af phenolsyrer på silica nanopartikeloverflader ikke kun forbedrede antioxidanteffekter, men også muliggjorde genbrug af nanopartikler efter simpel vask [103]. Yderligere arbejde har podet phenolsyrer på polymerer såsom chitosan, hyaluronsyre og gelatine for at modificere polymeregenskaber, forbedre stabiliteten og lette levering [104].

Med udviklingen af ​​intelligente leveringssystemer bruges naturlige polyfenoler i stigende grad ikke kun som terapeutiske midler, men også som funktionelle byggesten til at konstruere nye leveringsplatforme. Hydroxylgrupper kan fungere som hydrogenbindingsdonorer eller -acceptorer, hvilket fremmer interaktioner mellem polyphenoler og andre bioaktive stoffer eller bærematerialer. I mellemtiden tjener aromatiske ringe som hydrofobe enheder, der øger hydrofobiciteten af ​​kompositsystemer, synergistisk understøtter leveringssystemkonstruktion og funktionel optimering. Ud over biologiske effekter integreres polyphenoler i stigende grad i multifunktionelle kompositsystemer ved at kombinere med proteiner [105], metalioner [106], polymerer [107] og nukleinsyrer [108]. Rapporter indikerer, at polyphenoler kan tjene som bærerkomponenter og beskytte nanopartiklernes strukturelle integritet og bioaktiviteten af ​​belastede indgreb [103,109]. Disse nye principper og metoder kan informere fremtidig PhG-leveringsforskning, hvilket muliggør systematisk forbedring af biotilgængelighed og funktionel ydeevne.

Sammenfatning af afsnit 3:Leveringssystemer kan markant forbedre PhG-biotilgængeligheden. Liposomer, SLN'er og nanopartikler forbedrer beskyttelse, kontrolleret frigivelse og målretning, og overvinder vigtige flaskehalse såsom dårlig mave-tarm-absorption og lav stabilitet. Nye systemer (polymer nanofibre, uorganiske kompositter og polyphenol-biomolekyle kompositter) udvider yderligere anvendelsesmuligheder ved at forbedre opløseligheden, forbedre målretning og reducere nedbrydning. Fremtidigt arbejde bør optimere transportørstabilitet, sikkerhed og skalerbar fremstilling for at understøtte bredere brug i fødevarer og medicinske sammenhænge.
 

4. Outlook

Med fortsatte forskningsfremskridt udvides anvendelsen af ​​phG'er og deres leveringssystemer i fødevare- og ernæringsområdet, og sikkerhed er blevet et centralt fokus. Ifølge kildeteksten rapporterede en akut toksicitetsundersøgelse, at ingen mus døde inden for 14 dage efter kontinuerlig intragastrisk administration, og den gennemsnitlige kropsvægt steg med mere end 50 %. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) påCistanchePhG-ekstrakt i mus blev rapporteret som 119,46 g/kg, svarende til 882 gange voksendosis, hvilket indikerer meget lav toksicitet og gunstig præklinisk sikkerhed [110]. En anden undersøgelse af akut toksicitet rapporterede, at inden for dosisområdet på 100 mg/ml viste en PhG nanoemulsion ingen toksicitet; intranasal administration gav ingen åbenlyse negative virkninger på næseslimhinden eller større organer, hvilket yderligere understøttede sikkerheden af ​​leveringssystemet [111].

De eksisterende leveringssystemer står dog stadig over for vigtige udfordringer. For eksempel bruges forskellige standarder og modeller til at evaluere fysisk-kemiske egenskaber og biotilgængelighed, hvilket resulterer i begrænset sammenlignelighed og nogle gange ringe relevans for specifikke anvendelsesmål. Derudover kan nogle PhG'er selv hæmme eller inducere transportører eller metaboliske enzymer; ændret biotilgængelighed kan derfor også ændre disse funktioner. Aktuel rettet transport af PhG'er i leveringssystemer opnår muligvis ikke præcis lokalisering, hvilket kan bidrage til reduceret absorption og biotilgængelighed.

 

 

Som en klasse af polyphenoliske forbindelser har PhG'er brede kemiske, biologiske og fysiologiske aktiviteter. Ikke desto mindre forbliver dårlig stabilitet og lav biotilgængelighed nøglebarrierer for dybere anvendelse inden for ernæring og sundhed. Denne gennemgang opsummerer vigtige bioaktiviteter, fordøjelse/absorption/metabolismekarakteristika og forskningsfremskridt i leveringssystemer for repræsentative phG'er. Eksisterende beviser indikerer, at leveringssystemer kan beskytte PhG'er under forskellige in vitro- og in-vivo-forhold og effektivt kan forbedre stabilitet og biotilgængelighed. Leveringssystemer kan også muliggøre rettet transport og frigivelse, hvilket letter specifikke terapeutiske effekter. I lighed med mange polyphenoler indeholder PhG'er rigelige ortho- og meta-hydroxylgrupper og hydrofobe aromatiske ringe, hvilket muliggør interaktioner med proteiner, metaller og polymerer via hydrofobe interaktioner, hydrofile interaktioner, ladningsoverførsel, hydrogenbinding og metalkoordinering, hvilket understøtter dannelse af innovative leveringssystemer og ekspanderende leveringsplatforme. [112-114]. Alligevel er der stadig nøgleproblemer, herunder inkonsekvente evalueringsstandarder og uklare in-vivo sikkerhedsprofiler. Fremtidigt arbejde bør yderligere undersøge faktorer og mekanismer, der påvirker PhG biotilgængelighed, absorption, metabolisme og transport, forbedre sikkerhedsevaluering og bygge højtydende leveringssystemer.

 

Licens / Open-access-erklæring (som angivet i kildeteksten)

© The Author(s) 2026. Dette er en Open Access-artikel distribueret under betingelserne i Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0): https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0.

 

Referencer

 

Den kinesiske farmakopékommission.Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2025-udgave): bind I. Beijing: China Medical Science Press; 2025. s. 144.

Lei H, Wang X, Zhang Y, et al. Herba cistanche (Rou Cong Rong): En gennemgang af dens fytokemi og farmakologi.Chem Pharm Bull (Tokyo). 2020;68(8):694‑712.

Chen CM, Gazang ZX, Wang J, et al. Forskningsfremskridt om aktive komponenter og farmakologiske mekanismer afCistancherherba.Traditionelle kinesiske og urtemedicin(Zhongcao Yao). 2025;56(12):4464-4477. [kinesisk]

Zhang XY, Yu TY, Zhao LH. Udforskning af den kliniske anvendelse og dosering af ørkenlevende cistanche.Jilin J Tradit Chin Med(Jilin Zhongyiyao). 2022;42(8):966-969. [kinesisk]

Tu PF, Jiang Y. Opdater klassisk litteraturforskning vedrCistancherHerba.Kina J Chin Mater Med(Zhongguo Zhongyao Zazhi). 2022;47(20):5670-5679. [kinesisk]

Zhao HT, Xin GX, Guo Y. Forskningsfremskridt vedrCistancherHerba som medicin og mad homolog traditionel kinesisk medicin.Traditionelle kinesiske og urtemedicin(Zhongcao Yao). 2025;56(9):3316-3329. [kinesisk]

Zhang X, Hao Y. Gunstige virkninger af echinacoside på diabetisk kardiomyopati hos diabetiske db/db mus.Drug Des Devel Ther. 2020;14:5575‑5587.

Chuang HW, Wang TY, Huang CC, et al. Echinacoside udviser antidepressiv-lignende virkninger gennem AMPAR-Akt/ERK-mTOR-stimulering og BDNF-ekspression i mus.Chin Med. 2022;17(1):9.

Chen C, Xia B, Tang L, et al. Echinacoside beskytter mod MPTP/MPP+-induceret neurotoksicitet via regulerende autofagi-vej medieret af Sirt1.Metab Brain Dis. 2019;34(1):203‑212.

Adilai A, Eibubuli (ABBL). Undersøgelse af immunreguleringen af ​​TLR4/NF-κB signalvej medieret af verbascoside i Parkinsons sygdom model mus [afhandling]. Urumqi: Xinjiang Medical University; 2024. [kinesisk]

Kuang R, Sun YG, Deng TL, et al. Den beskyttende virkning og mekanismer af echinacoside på H2O2-skadede PC12-celler.Chin Pharmacol Bull(Zhongguo Yaolixue Tongbao). 2009;25(4):515-518. [kinesisk]

Niu C, Li Q, Yang LP, et al. Phenylethanoid glycosider fraCallicarpa macrophyllaVahl.Phytochem Lett. 2020;38:65‑69.

Zhang M, Ren X, Yue S, et al. Samtidig kvantificering af fire phenylethanoidglycosider i rotteplasma ved hjælp af UPLC-MS/MS og dets anvendelse på en farmakokinetisk undersøgelse afAcanthus ilicifoliusurt.Molekyler. 2019;24(17):3117.

Tian J, Lin L, Li X, et al. Forsythiasidstabilitet i forbehandlet rotteplasma og dets farmakokinetik efter iv administration.Anale metoder. 2015;7(5):1809‑1815.

Baidya R, Sarkar B. En systematisk gennemgang af de traditionelle anvendelser, kemi og helbredende evner af echinacoside-et phenylethanoid glycosid.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2025;398(3):2071‑2106.

Dembitsky VM. Forbløffende mangfoldighed af naturlige overfladeaktive stoffer: 5. Biologisk aktive glycosider af aromatiske metabolitter.Lipider. 2005;40(9):869‑900.

Chen T, Gao F, Luo D, et al. Cistanoside A fremmer osteogenese af primære osteoblaster ved at lindre apoptose og aktivere autofagi gennem involvering af Wnt/-catenin-signalvejen.Ann Transl Med. 2022;10(2):64.

Val'dman AV, Kozlovskaia MM. En eksperimentel undersøgelse af spektret af individuel psykotrop aktivitet af clozapin (Leponex).Zh Nevropatol Psikhiatr Im SS Korsakova. 1975;75(11):1710‑1717.

Viswanathan N, Sundararaj BI. Reaktion af det hypothalamus neurosekretoriske system af hunkatten,Heteropneustes fossilis(Bloch), til hypofysektomi.Acta Anat (Basel). 1975;93(3):376‑386.

Tian XY, Li MX, Lin T, et al. En gennemgang af strukturen og farmakologisk aktivitet af phenylethanoid glycosider.Eur J Med Chem. 2021;209:112563.

Kobayashi H, Yang XW. Undersøgelse af den kemiske sammensætning af anti-aging kinesisk urtemedicinCistanche. Information om traditionel kinesisk medicin(Zhongyiyao Xinxi). 1985;(2):31. [kinesisk]

Lei L, Song ZH, Tu PF. Fremskridt inden for forskning af kemiske bestanddele i planter afCistancheHoffing. et Link.Traditionelle kinesiske og urtemedicin(Zhongcao Yao). 2003;34(5):92-95. [kinesisk]

Chen X, Deng Z, Huang X, et al. Væskekromatografi – massespektrometri kombineret med xanthinoxidase-hæmningsprofilering til identifikation af de bioaktive bestanddele fraCistanche deserticola. Int J Massespektrum. 2018;430:1‑7.

Lv X, Guo YH, Gao PW, et al. Forskel på phenylethanolglycosider i friskeCistancherHerba fra 2 værter baseret på UPLC‑QQQ‑MS og PLS‑DA analyse.Chin J Mod Appl Pharm(Zhongguo Xiandai Yingyong Yaoxue). 2025;42(9):1463-1470. [kinesisk]

An Q, Guo YH, An FF, et al. Effekt af forskellige værter og producerende områder på de aktive ingredienser og antioxidantkapacitet afCistanche deserticola. Lishizhen Med Mater Med Res. 2023;34(9):2236-2239. [kinesisk]

Zhu H, Jia Z, Misra BR, et al. Nuklear faktor E2-relateret faktor 2-afhængig myokardial cytobeskyttelse mod oxidativt og elektrofilt stress.Kardiovaskulær toksikol. 2008;8(2):71‑85.

Ding Y, Zhang Y, Wang Z, et al. Echinacoside fraCistanche tubulosalindre alkohol-induceret leverskade og oxidativ stress ved at målrette Nrf2.FASEB J. 2023;37(3):e22792.

Han J, Xiao Q, Lin Y, et al. Neurobeskyttende virkninger af salidroside på fokal cerebral iskæmi/reperfusionsskade involverer den nukleare erythroid 2-relaterede faktor 2-vej.Neural Regen Res. 2015;10(12):1989.

Wu Y, Li L, Wen T, et al. Beskyttende virkninger af echinacosid på kultetrachlorid-induceret hepatotoksicitet hos rotter.Toksikologi. 2007;232(1):50‑56.

Değer A, Özyiğit F, Koçak F, et al. Korrigerende effekt af verbascoside på histomorfologiske forskelle og oxidativt stress i tyktarmsslimhinden hos rotter, hvori colon iskæmi-reperfusionsskade blev induceret.Turk J Gastroenterol. 2021;32(7):548‑559.

Chen S, Liu H, Wang S, et al. Neurobeskyttelsen af ​​verbascoside i Alzheimers sygdom medieret gennem afbødning af neuroinflammation via blokering af NF-κB-p65-signalering.Næringsstoffer. 2022;14(7):1417.

Liu XL, Zhou LL, Yang ZJ, et al. Virkninger af glykosider afCistancheom kognitiv funktion og synaptisk plasticitet i SAMP8-mus.Kinesiske arkiver for traditionel kinesisk medicin(Zhonghua Zhongyiyao Xuekan). 2022;40(1):110-115, 276-277. [kinesisk]

Shiao YJ, Su MH, Lin HC, et al. Echinacoside forbedrer hukommelsessvækkelsen og det kolinerge underskud induceret af amyloid beta-peptider via hæmning af amyloidaflejring og toksikologi.Mad funktion. 2017;8(6):2283‑2294.

Esposito E, Dal Toso R, Pressi G, et al. Beskyttende effekt af verbascoside i aktiverede C6 gliomceller: mulige molekylære mekanismer.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010;381(1):93‑105.

Zhou H, Zhang C, Huang C. Verbascoside dæmper akut inflammatorisk skade forårsaget af en intracerebral blødning gennem suppression af NLRP3.Neurochem Res. 2021;46(4):770‑777.

Wang JK, Wang LC, Jiang Y, et al. Neuroprotektive virkninger og mekanisme af ethanolekstrakt afCistanche tubulosamod oxygen-glucosemangel/reperfusion.Kina J Chin Mater Med. 2019;44(13):2686-2690. [kinesisk]

Chen H, Jing FC, Li CL, et al. Echinacoside forhindrer de striatale ekstracellulære niveauer af monoamin-neurotransmittere i at falde hos rotter med 6-hydroxydopaminlæsioner.J Ethnopharmacol. 2007;114(3):285‑289.

Li Q, Wang J, Li Y, et al. Neurobeskyttende virkninger af salidrosidadministration i en musemodel af Alzheimers sygdom.Mol Med Rep. 2018;17(5):7287‑7292.

Wei J, Zheng Z, Hou X, et al. Echinacosid hæmmer kolorektal cancermetastase ved at modulere tarmmikrobiotaen og undertrykke PI3K/AKT-signalvejen.J Ethnopharmacol. 2024;318:116866.

Bian P, Liu C, Hu W, et al. Echinacoside undertrykker udviklingen af ​​brystkræft ved at nedregulere udtrykket af miR-4306 og miR-4508.Integr Cancer Ther. 2021;20:15347354211062639.

Dong L, Yu D, Wu N, et al. Echinacosid inducerer apoptose i humane SW480 kolorektale cancerceller ved induktion af oxidative DNA-skader.Int J Mol Sci. 2015;16(7):14655‑14668.

Liu J, Tang N, Liu N, et al. Echinacosid hæmmer spredning, migration, invasion og angiogenese af ovariecancerceller gennem PI3K/AKT-vejen.J Mol Histol. 2022;53(2):493‑502.

Ye Y, Song Y, Zhuang J, et al. Anticancervirkninger af echinacosid i hepatocellulært carcinommusemodel og HepG2-celler.J Cell Physiol. 2019;234(2):1880‑1888.

Sun KX, Xia HW, Xia RL. Anticancer-effekt af salidroside på tyktarmskræft gennem hæmning af JAK2/STAT3-signalvejen.Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(1):615‑621.

Amin A, Hamza AA. Oxidativt stress medierer lægemiddelinduceret hepatotoksicitet hos rotter: en mulig rolle af DNA-fragmentering.Toksikologi. 2005;208(3):367‑375.

Thida M, Li B, Zhang X, et al. Echinacoside lindrer acetaminophen-induceret leverskade ved at dæmpe oxidativt stress og inflammatoriske cytokiner hos mus.J Appl Biomed. 2021;19(2):105‑112.

Wang X, Zhen L, Zhang G, et al. Osteogene virkninger af flavonoidaglyconer fra en osteoprotektiv fraktion afDrynaria fortunei: et in vitro-effektivitetsstudie.Fytomedicin. 2011;18(10):868‑872.

Li F, Yang X, Yang Y, et al. Antiosteoporotisk aktivitet af echinacosid hos ovariektomerede rotter.Fytomedicin. 2013;20(6):549‑557.

Guragac Dereli FT, Genc Y, Saracoglu I, et al. Enzymhæmmende vurdering af de isolerede bestanddele fraPlantago holosteumScop.Z Naturforsch C. 2020;75(3‑4):121‑128.

Siu AHL, Ko KM. Herba cistanche-ekstrakt forbedrer mitokondriel glutathionstatus og respiration i rottehjerter med mulig induktion af afkoblingsproteiner.Pharm Biol. 2010;48(5):512‑517.

Guo L, Xu P, Li Z, et al. Cistanche total glycosid kapsel fremmer sædmodning og fertilitet ved at aktivere NELL2 lumicrine pathway i en mandlig reproduktionssvækkelsesmodel.J Ethnopharmacol. 2025;353:120289.

Liu J, Gao J, Xiong A, et al. Udforskning af Cistanches terapeutiske potentiale og molekylære mekanismer i astmabehandling.Fytomedicin. 2025;136:156265.

Zhou W, Tan X, Shan J, et al. Effekt af chito-oligosaccharid på tarmabsorptionen af ​​phenylethanoid glycosider iFructus forsythiaeekstrakt.Fytomedicin. 2014;21(12):1549‑1558.

Jia C, Shi H, Wu X, et al. Bestemmelse af echinacosid i rotteserum ved omvendt-fase højtydende væskekromatografi med ultraviolet detektion og dets anvendelse på farmakokinetik og biotilgængelighed.J Chromatogr B. 2006;844(2):308‑313.

Wei LL, Chen H, Jiang Y, et al. Bestemmelse af echinacosid i plasma og hjernevæv fra cerebral iskæmiskade ved HPLC-metode.Chin Pharmacol Bull. 2011;27(5):737-738. [kinesisk]

Wang WG. Farmakokinetiske undersøgelser af verbascoside i normoxiske og hypoxiske rotter [afhandling]. Lanzhou: Gansu University of Chinese Medicine; 2023. [kinesisk]

Wu Y, Lin L, Sung J, et al. Bestemmelse af akteosid iCistanche deserticolaogBoschniakia rossicaog dets farmakokinetik i frit bevægende rotter ved hjælp af LC–MS/MS.J Chromatogr B. 2006;844(1):89‑95.

Li J, Ge RC, Zheng RL, et al. Antioxidative og chelaterende aktiviteter af phenylpropanoid glycosider fraPedicularis striata. Acta Pharmacol Sin. 2016;18(1):770‑780.

Dai L, Hao HP, Wang YX, et al. Forskningsfremskridt og tænkning om farmakokinetik/farmakodynamik af echinacoside.Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics(Zhongguo Linchuang Yaolixue yu Zhiliao Xue). 2010;15(3):342-349. [kinesisk]
 

Zhou J, Zeng P, Sun JB, et al. Anvendelse af tofaset hulfiber-væskefasemikroekstraktion kombineret med højtydende væskekromatografi til undersøgelse af echinacoside-farmakokinetikken i Parkinsons sygdom rotteplasma.J Pharm Biomed Anal. 2013;81‑82:27‑33.

Wen Y, Huo S, Zhang W, et al. Farmakokinetik, biodistribution, udskillelse og plasmaproteinbindingsundersøgelser af acteosid hos rotter.Drug Res (Stuttg). 2015;66(3):148‑153.

Zhang W, Huo SX, Wen YL, et al. Farmakokinetik af acteosid efter enkeltdosis intragastrisk og intravenøs administration til hunde.Chin J Nat Med. 2015;13(8):634‑640.

Huo SX, Gao L, Peng XM, et al. Sammenligning af farmakokinetik efter administration af acteosid til rotter og beaglehunde.Moderne kinesisk medicin(Zhongguo Xiandai Zhongyao). 2016;18(10):1273-1278, 1304. [kinesisk]

Zheng YL. Foreløbig undersøgelse af farmakokinetikken af ​​acteosid og icariin [afhandling]. Tianjin: Tianjin Universitet for Traditionel Kinesisk Medicin; 2021. [kinesisk]

Mao Y, Zhang X, Zhang X, et al. Udvikling af en HPLC-metode til bestemmelse af salidrosid i beagle-hundeplasma efter administration af salidrosid-injektion: anvendelse til en farmakokinetisk undersøgelse.J Sep Sci. 2007;30(18):3218‑3222.

Gu HL, Sun RB, Fei F, et al. Salidroside viser en særlig farmakokinetisk egenskab i modelrotter af myokardieiskæmi.Chin Herb Med. 2018;10(2):169‑176.

Huang B, Dan XJ, Zhao X, et al. Absolut biotilgængelighed af salidroside hos beaglehunde.Journal of Pharmacy Practice(Yaoxue Shijian Zazhi). 2021;39(1):62-67, 96. [kinesisk]

Li F, Yang X, Yang Y, et al. Phospholipidkompleks som en tilgang til biotilgængelighedsforøgelse af echinacosid.Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(11):1777‑1784.

Hurst S, Loi CM, Brodfuehrer J, et al. Indvirkning af fysiologiske, fysisk-kemiske og biofarmaceutiske faktorer i absorptions- og metabolismemekanismer på lægemidlets orale biotilgængelighed hos rotter og mennesker.Ekspertudtalelse Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):469‑489.

Wu L, Georgiev MI, Cao H, et al. Terapeutisk potentiale af phenylethanoidglycosider: en systematisk gennemgang.Med Res Rev. 2020;40(6):2605‑2649.

Surampalli G, Nanjwade K, Patil PA. Bekræftelse af naringin-effekter på den intestinale absorption og farmakokinetiske adfærd af candesartan cilexetil faste dispersioner ved hjælp af in-situ rottemodeller.Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(7):1057‑1065.

Tanino T, Nagai N, Funakami Y. Phloridzin-følsom transport af echinacosid og acteosid og ændret tarmabsorptionsvej efter påføring afCistanche tubulosaekstrakt.J Pharm Pharmacol. 2015;67(10):1457‑1465.

Gao Y, Zong C, Liu F, et al. Evaluering af tarmtransporten af ​​et phenylethanoid glycosid-rigt ekstrakt fraCistanche deserticolapå tværs af Caco-2 celle monolagsmodellen.PLoS One. 2015;10(2):e0116490.

Li Y, Zhou G, Peng Y, et al. Screening og identifikation af tre typiske phenylethanoid glycosider metabolitter fraCistancherHerba af humane tarmbakterier ved hjælp af UPLC/Q-TOF-MS.J Pharm Biomed Anal. 2016;118:167‑176.

Huo SX, Li JM, Gao L, et al. Absorption, distribution og udskillelse af acteosid hos rotter.Chinese Journal of Hospital Pharmacy(Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi). 2016;36(6):450-454. [kinesisk]

Li F, Shen J, Yang X, et al. Forbedring af absorption og biotilgængelighed af echinacosid med verapamil eller nellikeolie.Drug Des Devel Ther. 2015;9:4685‑4696.

Lei L, Song ZH, Li YZ, et al. Metabolisk regulering af phenylethanoid glycosider fra HerbaCistancheri hundes mave-tarmkanal.Acta Pharm Sin. 2001;36(6):432-435. [kinesisk]

Zhang WX, Yang B, Hu YM, et al. Virkning af rotte-tarmflora in vitro på metabolitter af acteosid.Kina J Chin Mater Med. 2016;41(8):1541-1545. [kinesisk]

Guo Y, Cui Q, Ren S, et al. Den leverbeskyttende effekt og biologiske mekanismer af tre phenylethanoidglykosider fraCistancherHerba og deres metabolitter baseret på tarmbakterier og netværksfarmakologi.J Nat Med. 2021;75(4):784‑797.

Ma ZG, Yang ZL, Feng YP, et al. Metabolitter af echinacosid i rottefæces ved HPLC-MSn.Chinese Journal of Natural Medicines(Zhongguo Tianran Yaowu). 2008;(5):387-390. [kinesisk]

Qi M, Xiong A, Li P, et al. Identifikation af acteosid og dets vigtigste metabolitter i rotteurin ved ultra-performance væskekromatografi kombineret med elektrospray ionisering quadrupol time-of-flight tandem massespektrometri.J Chromatogr B. 2013;940:77‑85.

Zhou Y, Liu YP, Wu LN, et al. Undersøgelse af metaboliske veje for salidroside hos rotter.Traditionelle kinesiske og urtemedicin(Zhongcao Yao). 2018;49(7):1603-1611. [kinesisk]

Chen YL, Sun WQ, Gao YX, et al. Nylige fremskridt inden for fødevareleveringssystemer til forbedring af biotilgængeligheden af ​​phenolforbindelser.Fødevarevidenskab(Shipin Kexue). 2020;41(5):323-330. [kinesisk]

Lu W, Kelly AL, Miao S. Emulsionsbaserede indkapslings- og leveringssystemer til polyfenoler.Trends Food Sci Technol. 2016;47:1‑9.

Refuerzo JS, Alexander JF, Leonard F, et al. Liposomer: et lægemiddelbærende system i nanoskala til at forhindre indomethacinpassage til fosteret i en gravid musemodel.Am J Obstet Gynecol. 2015;212(4):508.e1‑508.e7.

Song J, Fan X, Shen Q. Daidzein-ladede nanostrukturerede lipidbærere – PLGA nanofibre til transdermal levering.Int J Pharm. 2016;501(1‑2):245‑252.

Dasgupta N, Ranjan S, Mundra S, et al. Fremstilling af fødevarekvalitet vitamin E nanoemulsion ved lavenergitilgang, karakterisering og dens anvendelse.Int J Food Prop. 2016;19(3):700‑708.

Sessa M, Balestrieri ML, Ferrari G, et al. Biotilgængelighed af indkapslet resveratrol i nanoemulsionsbaserede leveringssystemer.Food Chem. 2014;147:42‑50.

Munin A, Edwards-Lévy F. Indkapsling af naturlige polyphenoliske forbindelser: En gennemgang.Farmaceutik. 2011;3(4):793‑829.

Isacchi B, Bergonzi M, Iacopi R, et al. Liposomal formulering for at øge stabiliteten og forlænge den antineuropatiske aktivitet af verbascoside.Planta Med. 2016;83(5):412‑419.

Zhou F, Xu T, Zhao Y, et al. Chitosan-coatede liposomer som leveringssystemer til forbedring af stabiliteten og oral biotilgængelighed af acteosid.Fødevarehydrokolloider. 2018;83:17‑24.

Ou Z, You Y, Yi H, et al. Nøgle lipoprotein receptor målrettede echinacosid-liposomer effektive mod Parkinsons sygdom i musemodel.Int J Nanomedicin. 2024;19:8463‑8483.

Chen J, Tong L, Liu ZD, et al. Forskning i receptpligtig screening af echinacoside faste lipid nanopartikler.Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine(Tianjin Zhongyiyao Daxue Xuebao). 2015;34(6):353-356. [kinesisk]

Xue ZF, Zhang B, Chen J, et al. Karakterisering og in vitro cellulær optagelsesevaluering af faste lipidnanopartikler fyldt med echinacosid.Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine(Tianjin Zhongyiyao Daxue Xuebao). 2019;38(3):290-295. [kinesisk]

Xue Y, Wang N, Zeng Z, et al. Neuroprotektiv effekt af chitosan nanopartikel genleveringssystem podet med acteosid (ACT) i Parkinsons sygdomsmodeller.J Mater Sci Technol. 2020;43:197‑207.

Qi F, Liao Y, Ge C, et al. Intranasalt leverede echinacosid-miceller modulerer mitokondriel fusion mod postoperativ kognitiv dysfunktion.Adv Funktion Mater. 2025;35(41). doi:10.1002/adfm.202505499.

Hu D, Cheng C, Bian Z, et al. Rollen af ​​echinacosid-baserede cross-linker nanopartikler i behandlingen af ​​osteoporose.PeerJ. 2024;12:e17229.

Su SS, Chen W, Fang H, et al. Formeloptimering af echinacoside-belastede PLGA nanopartikler ved Box-Behnken design og responsoverflademetode.Chinese Journal of New Drugs(Zhongguo Xinyao Zazhi). 2016;25(9):1069-1074. [kinesisk]

Kalantari A, Kósa D, Nemes D, et al. Selv-nanoemulgerende lægemiddelleveringssystemer indeholdendePlantago lanceolata-en vurdering af deres antioxidante og anti-inflammatoriske virkninger.Molekyler. 2017;22(10):1773.

Han Y, Fan J, Xia W, et al. Folinsyre-funktionaliserede PLGA nanomedicin, der indkapsler echinacosid til behandling af leverkræft.Biochem Biophys Res Commun. 2025;774:152049.

Lee Y, Sugihara K, Gillilland MG, et al. Hyaluronsyre-bilirubin nanomedicin til målrettet modulering af dysreguleret tarmbarriere, mikrobiom og immunresponser i colitis.Nat Mater. 2020;19(1):118‑126.

Ji C, Liu F, Huang Y, et al. Selvsamlede zink-polyphenol-polypeptid nanokomplekser til forbedret bakteriel udryddelse.J Polym Sci. 2025:n. pag.

Stein R, Martínez-Navarrete M, Leão AP, et al. Curcumin og resveratrol fyldt i nanostruktureret mesoporøs silica som et lovende leveringssystem ved inflammatorisk tarmsygdom.J Drug Deliv Sci Technol. 2025;112:107262.

Khachatryan G, Khachatryan K, Krystyjan M, et al. Funktionelle egenskaber af kompositter, der indeholder sølvnanopartikler indlejret i hyaluronan og hyaluronan-lecithin matrix.Int J Biol Macromol. 2020;149:417‑423.

Valdés A, Artemenko KA, Bergquist J, et al. Omfattende proteomisk undersøgelse af den antiproliferative aktivitet af et polyphenol-beriget rosmarinekstrakt på tyktarmskræftceller ved hjælp af nanoliquid chromatography-orbitrap MS/MS.J Proteome Res. 2016;15(6):1971‑1985.

Chen J, Cortez-Jugo C, Kim C, et al. Metal-phenol-medieret samling af funktionelle små molekyler til nanopartikler: samling og bioapplikationer.Angew Chem Int Ed Engl. 2024;63(12):e202319583.

Lu Y, Guo Y, Jin J, et al. Fremstilling af pH-responsive hydrogelmikrosfærer baseret på fibrilleret sojaproteinisolat og natriumalginat og undersøgelse af polyphenolfrigivelsesadfærd fraAscophyllum nodosum. Fødevarehydrokolloider. 2026;171:111861.

Qu Y, Zhu H, Lin Z, et al. Supramolekylær samling af polyphenoler og nukleinsyrer ved termisk cykling til immuncelleaktivering.Chem Mater. 2023;35(17):7103‑7112.

Chen Z, Farag MA, Zhong Z, et al. Mangefacetteret rolle af phyto-afledte polyphenoler i nanodrug-leveringssystemer.Adv Drug Deliv Rev. 2021;176:113870.

Wang JF. Kvalitative og kvantitative undersøgelser af phenylethanoidglykosider fra forskellige dele afCistanche deserticola[afhandling]. Beijing: Peking Union Medical College; 2014. [kinesisk]

Chen WJ, Wen YX, Chen YY, et al. Phenylethanoid glycosider og deres cytotoksicitet afChirita eburneaHance.Kinesisk traditionel patentmedicin(Zhongchengyao). 2010;32(6):1000-1003. [kinesisk]

Yan ZL, Li B, Dai YL. Forskningsfremskridt i supramolekylære lægemiddelleveringsnanosystemer baseret på polyfenoler.Kemisk tidsskrift for kinesiske universiteter(Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao). 2025;46(1):24-42. [kinesisk]

Zhang M, Wang L, Jin H, et al. Anvendelse af single valency polyphenol til at fremstille metal-phenoliske netværk antitumorreagenser gennem FeOOH assistance.J Kontrolfrigivelse. 2023;358:612‑625.

Ernest U, Chen HY, Xu MJ, et al. Anti-cancer potentiale af polyphenol-ladede polymere nanoterapeutika.Molekyler. 2018;23(11):2787.

Zhang SL, You SP, Zhao J, et al. Beskyttende effekt afCistanchephenylethanoid glycosid liposomer på BSA-induceret leverfibrose hos rotter.Karcinogenese, teratogenese og mutagenese(Aibian Jibian Tubian). 2019;31(6):428-433. [kinesisk]

Ma XT, Zhang SL, Wang ZQ, et al. Undersøgelse af effekten af ​​liposomer fraCistanchephenylethanoidglycosider på proliferation af rrPDGF-BB-inducerede hepatiske stellatceller og dets virkningsmekanisme.Chongqing medicin(Chongqing Yixue). 2019;48(10):1630-1634. [kinesisk]

Ma XT. Effekt af CPhGs liposom på proliferation og apoptose af HSC-T6 og dets molekylære mekanismer [afhandling]. Urumqi: Xinjiang Medical University; 2019. [kinesisk]

Munire K, Wang M, You SP, et al. Fremstilling af pPB-modificeret HerbaCistancherphenylethanoid glycosid liposomer.Chinese Journal of Drug Application and Monitoring(Zhongguo Yaowu Yingyong yu Jance). 2018;15(6):330-333. [kinesisk]

Ou ZM. Undersøgelse af LRP1-målrettede echinacosid-belastede liposomer til behandling af Parkinsons sygdom [afhandling]. Beijing: China Academy of Chinese Medical Sciences; 2023. [kinesisk]

Jue LL, Liang J, Li XT, et al. Forberedelse, in situ intestinale absorptionskarakteristika og in vivo farmakokinetik af echinacosid-ladede faste lipid nanopartikler.Kinesisk traditionel patentmedicin(Zhongchengyao). 2022;44(8):2429-2434. [kinesisk]

Han J, Sun Y, Wu T, et al. Echinacosid-zink nanomateriale hæmmer hudens glycation ved at undertrykke den transkriptionelle aktivering af receptoren for avancerede glycation slutprodukter.ACS Nano. 2023;17(14):14123‑14135.

Wang M, Ma X, Wang G, et al. Målretning mod UBR5 i hepatocellulære carcinomceller og præcis behandling via echinacoside nanolevering.Cell Mol Biol Lett. 2022;27(1):92.

Wu LP. Konstruktion af acteosid lipid nanokapsler til hjerne-målrettet levering af acteosid og dets virkninger til at lindre AD [afhandling]. Hangzhou: Zhejiang Universitet; 2023. [kinesisk]

Fang DL, Chen Y, Xu B, et al. Udvikling af nanopartikler af lipid-skal og polymerkerne med vandopløseligt salidrosid til anti-cancerterapi.Int J Mol Sci. 2014;15(3):3373‑3388.

Zhang Y, Zhang K, Wu Z, et al. Evaluering af transdermal salidrosidlevering ved anvendelse af niosomer via in vitro cellulær optagelse.Int J Pharm. 2015;478(1):138‑146.

Luo M, Peng H, Deng Z, et al. Forberedelse og karakterisering af genipin-tværbundne chitosan-mikrosfærer til vedvarende frigivelse af salidrosid.Int J Food Eng. 2015;11(3):323‑333.

Yu X, Sun L, Tan L, et al. Forberedelse og karakterisering af PLGA-PEG-PLGA nanopartikler indeholdende salidrosid og tamoxifen til brystkræftbehandling.AAPS PharmSciTech. 2020;21(3):85.